CN101962379B - 一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磺酰基异喹啉衍生物，即通用名为盐酸法舒地尔药物的精制方法，该药物能够治疗蛛网膜下腔出血引起的脑痉挛。本发明提供的方法包括纯化和精制成盐阶段，其中，纯化阶段包括的步骤为：水洗、浓缩、酸化、萃取和析晶；成盐精制阶段步骤，将现有技术中法舒地尔的成盐及其后的精制合为一步。本发明的纯化和精制成盐方法，简化了操作流程，缩短了生产周期，降低了生产成本，提高了产品质量，为工业化生产带来了极大的便利。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗蛛网膜下腔出血引起的脑痉挛药物的精制方法，具体指一种磺酰基异喹啉衍生物，即通用名为盐酸法舒地尔的药物精制方法，属于医药领域。
背景技术
盐酸法舒地尔是一种磺酰基异喹啉衍生物，其英文名为FasudilHydrochloride，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为C14H17N3O2S·HCl，化学结构式如下：
盐酸法舒地尔是日本旭化成株式会社开发的一种新型细胞内钙离子拮抗剂，具有脑血管扩张等作用，临床上用于治疗蛛网膜下腔出血引起的脑痉挛，1995年6月在日本上市，目前已经广泛应用于临床。
专利文献US4678783和EP0187371中，采用如下合成制备路线：
通过磺化、氯化、取代、成盐和精制，合成了盐酸法舒地尔。
专利CN1183782A中，描述了取代反应的方法，在冰冷却下，3小时内将含有5.0千克5-异喹啉磺酰氯的40升氯仿溶液滴加到含有8.8千克1，4-二氮杂环庚烷的40升氯仿溶液内，得到一混合物，接着在冰冷却下搅拌所得混合物1小时以完成反应，再经过柱色谱纯化反应液，然后成盐、精制，得到盐酸法舒地尔。
专利CN101723934A，提供了一种盐酸法舒地尔的精制方法，其步骤为：1.脱色：取经树脂吸附后的法舒地尔溶液，加入活性炭，混合，过滤，滤液待用；2.洗涤：取滤液，加入纯化水，洗涤，分层，弃去水层；3.酸化成盐：取油相，加入纯化水，用盐酸调pH，使之酸化成盐，收集水相；4.结晶：取水相，加入正丁醇，充分混合后开始减压共沸结晶，适时补加正丁醇，以维持料液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止结晶，过滤，干燥，得到盐酸法舒地尔精品。
综上所述，在现有的专利文献中，取代反应后，均需采用柱色谱的方法纯化，这些方法操作复杂，生产周期长，生产成本高，不适合大批量生产。因此，需要开发一种既易于工业化生产又能保证产品质量的盐酸法舒地尔精制方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种磺酰基异喹啉衍生物，即盐酸法舒地尔的精制方法，该种方法能够简化操作流程，降低生产成本，提高产品质量，将为工业化生产带来极大的便利。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法，在磺化、氯化和取代反应后，对含磺酰基异喹啉衍生物粗品的反应液进行纯化，得到磺酰基异喹啉衍生物粗品的晶体，再经成盐得到磺酰基异喹啉衍生物精品，其中，所述的纯化的步骤包括：水洗、浓缩、酸化、萃取和析晶；所述的成盐为一步精制成盐，即将现有技术中磺酰基异喹啉衍生物粗品的成盐及其后的精制合为一步。
其中，所述的纯化包括如下步骤：
1)水洗：取代反应结束后，向得到的含有磺酰基异喹啉衍生物粗品(即法舒地尔)的二氯甲烷溶液中，加入纯化水，充分搅拌，静置分层，分离水层，用二氯甲烷反提水层，然后合并有机层；其中，纯化水的加入量为溶液体积的1/10～1/2，优选1/8～1/6，有机溶剂的加入量为水层体积的1/2～1倍。在这一步中，反提水层的有机溶剂可以选二氯甲烷或三氯甲烷，但要与前一阶段取代反应的溶液一致，考虑到毒性，取代反应和反提水层的溶剂一般都选二氯甲烷。
2)浓缩：在30℃以下，将二氯甲烷层浓缩并过滤，向滤液中加入纯化水，调节温度至30～40℃；将二氯甲烷层浓缩至原体积的1/4～1/2，优选为1/3；纯化水加入量为滤液体积的1/10～1/4，优选为1/7～1/5。
3)酸化：加入盐酸调节pH值至弱酸性，使pH值为4.0～5.0。
4)萃取：充分搅拌酸化后的溶液，静置分层，弃有机层，取水层。
5)析晶：在水层中，加入碱性物质调节pH值至弱碱性，使pH值为8.0～9.0，降温至0～5℃，析晶5～20小时，趁冷过滤，用0～5℃的纯化水洗涤滤饼，干燥，得到磺酰基异喹啉衍生物粗品(即法舒地尔)的晶体；加入的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾和碳酸钠的一种或多种，可以为固体或水溶液形式。
所述的精制成盐的步骤如下：
将所得磺酰基异喹啉衍生物粗品(即法舒地尔)的晶体加入3～6倍(w/v)甲醇中，升温至40～50℃，用1.0～2.0N的HCl/甲醇溶液，调节pH值到4.0～5.0，搅拌至物料溶清，过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌下，滴加无水乙醚，加入量为原溶液体积的1/3～1倍。析晶1～5小时，过滤，干燥得磺酰基异喹啉衍生物精品(即盐酸法舒地尔)。
本发明采用的纯化方法将取代反应液多步处理后结晶代替现有技术中柱色谱纯化；并采用一步成盐精制，将现有技术中成盐和其后的精制合并，得到高纯度的盐酸法舒地尔晶体。采用本发明提供的方法可以简化操作过程，缩短生产周期，能够降低生产成本。精制得到的盐酸法舒地尔晶体为类白色粉末，含量达99％以上，因而从药品质量方面为安全用药提供了保障。此外，本发明操作简单，污染少，生产成本低，得到的盐酸法舒地尔产品质量好，方便了工业化生产，具有可观的经济效益。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1.取代反应：
磺化、氯化后，反应瓶中得到5-磺酰氯异喹啉，在反应瓶中加入356.0毫升的二氯甲烷和31.4克的1，4-二氮杂环庚烷，搅拌降温至-5～0℃，滴加含有29.3克5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液650毫升，滴加过程始终控制温度在-5～0℃之间。然后在0～5℃条件下，反应3小时。
2.纯化：
1)取代反应结束后，向得到的反应溶液中，加入150.0毫升纯化水，搅拌使纯化水与上述溶液充分混合，静置分层，分离水层，并用二氯甲烷100.0毫升反提水层，合并有机层。
2)30℃以下，浓缩所得有机层至体积为350.0毫升，过滤。向滤液中加入55.0毫升纯化水，调节温度至35℃。
3)加入盐酸调节pH值为5.0以达到酸化。
4)充分搅拌酸化后的溶液，静置分层，弃有机层，取水层。
5)水层中加入碳酸氢钠调节pH值至8.0，降温至0～5℃，保温析晶10小时，趁冷过滤得法舒地尔。用少量冷纯化水洗涤滤饼，抽干后60℃真空干燥5小时，得到33.2克法舒地尔晶体。
3.精制成盐：
在反应瓶中加入138.0毫升甲醇，搅拌下，加入上述法舒地尔晶体，用1.6N的HCl/甲醇溶液调节pH值至4.0～5.0，搅拌至物料溶清，过滤。降温至5～10℃。搅拌下，滴加无水乙醚83.0毫升，析晶2小时，过滤，干燥得盐酸法舒地尔晶体32.6克，HPLC纯度为99.3％。
实施例2
1.取代反应：
磺化、氯化后，反应瓶中得到5-磺酰氯异喹啉，在反应瓶中加入2.9升的二氯甲烷和259.2克的1，4-二氮杂环庚烷，搅拌降温至-5～0℃，滴加含有243.1克5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷液5.1升，滴加过程始终控制温度在-5～0℃之间，1～2小时滴加完。然后在0～5℃条件下，反应3小时。
2.纯化：
1)取代反应结束后，向得到的反应溶液中，加入1.2升纯化水，搅拌使纯化水与上述溶液充分混合，静置分层，分离水层，并用0.9升二氯甲烷反提水层，然后合并有机层。
2)30℃以下，减压浓缩所得溶液至体积为3.0升，过滤。在滤液中加入0.48升纯化水，调节温度至35℃。
3)加入盐酸调节pH值为5.0，以达到酸化。
4)充分搅拌酸化后的溶液，静置分层，弃有机层，取水层。
5)水层中加入10％(wt％)氢氧化钠溶液调节pH值至8.5，降温至0～5℃，析晶10小时，趁冷过滤，少量冷的纯化水洗涤滤饼，60℃真空干燥10小时，得法舒地尔晶体，总计279.5克。
2.精制成盐：
在反应瓶中加入1.1升甲醇，搅拌下，加入上述法舒地尔晶体，升温至40～50℃，用1.6N的HCl/甲醇溶液调节pH值至4.0～5.0，搅拌至物料溶清，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌下，滴加无水乙醚650.0毫升，析晶2小时，过滤，干燥得盐酸法舒地尔晶体275.5克，HPLC纯度为99.2％。
上文中用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，因此，在不偏离本发明精神的基础上，所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法，在磺化、氯化和取代反应后，对含磺酰基异喹啉衍生物粗品的反应液进行纯化，得到磺酰基异喹啉衍生物粗品的晶体，再经成盐得到磺酰基异喹啉衍生物精品，其特征在于，所述的纯化步骤包括：水洗、浓缩、酸化、萃取和析晶；所述的成盐为一步精制成盐；
所述的纯化包括如下步骤：
1）水洗：取代反应结束后，向得到的含有磺酰基异喹啉衍生物粗品的二氯甲烷溶液中，加入纯化水，充分搅拌，静置分层，分离水层，用二氯甲烷反提水层，然后合并有机层；
2）浓缩：在30℃以下，将二氯甲烷层浓缩并过滤，向滤液中加入纯化水，调节温度至30～40℃；
3）酸化：加入盐酸调节pH值到4.0～5.0；
4）萃取：充分搅拌酸化后的溶液，静置分层，弃有机层，取水层；
5）析晶：在水层中，加入碱性物质调节pH值到8.0～9.0，降温至0～5℃，析晶5～20小时，过滤，洗涤滤饼，干燥，得到磺酰基异喹啉衍生物粗品的晶体；
所述的精制成盐包括如下步骤：
将所得磺酰基异喹啉衍生物粗品的晶体加入甲醇中，升温至40～50℃，用1.0～2.0N的HCl/甲醇溶液，调节pH值到4.0～5.0，搅拌至物料溶清，过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌下，滴加无水乙醚，搅拌析晶1～5小时，过滤，干燥得磺酰基异喹啉衍生物精品；
所述的磺酰基异喹啉衍生物粗品为法舒地尔；
所述的磺酰基异喹啉衍生物精品为盐酸法舒地尔。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的步骤1中，纯化水的加入量为溶液体积的1/10～1/2；有机溶剂的加入量为水层体积的1/2～1倍。
3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于：所述的步骤1中，纯化水的加入量为溶液体积的1/8～1/6。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的步骤2中，将二氯甲烷层浓缩至原体积的1/4～1/2；纯化水加入量为滤液体积的1/10～1/4。
5.根据权利要求1或4所述的精制方法，其特征在于：所述的步骤2中，将二氯甲烷层浓缩至原体积的1/3；纯化水加入量为滤液体积的1/7～1/5。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的步骤5中，加入的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的精制成盐步骤中，所得磺酰基异喹啉衍生物粗品的晶体加入3～6倍w/v的甲醇；无水乙醚的加入量为原溶液体积的1/3～1倍。
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