CN111440154B - 一种替格列汀二聚体杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格列汀二聚体杂质的合成方法，本发明以依达拉奉、1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑5‑吡唑基)哌嗪为原料，通过八步反应，合成替格列汀二聚体杂质。本发明方法整个工艺设计合理，可操作性强，反应条件温和，产率高，可实现工业化生产；本发明制备得到的替格列汀二聚体杂质纯度高，对替格列汀进行质量控制、安全性和效能评价提供依据，可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术，尤其涉及一种替格列汀二聚体杂质的合成方法。
背景技术
替格列汀是由日本田边三菱制药公司研究开发的一种二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂类口服降血糖药物，临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。替格列汀通过抑制DPP-Ⅳ的活性而减少胰高血糖素样肽在体内的失活，促进胰岛细胞产生胰岛素的同时，可以降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。该药具有良好的耐受性，不良反应发生率低，没有低血糖和体重增加等不良反应，同时联合用药也有明显的降糖作用。
随着体力活动的减少和不健康的饮食，糖尿病己成为一种严重危害人类健康的疾病。防治糖尿病已成为重要的、紧迫的医疗保健问题之一，因此糖尿病药物的研发也成为时下医药行业的焦点。治疗糖尿病药物主要分为五种：胰岛素和胰岛素类似物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α葡萄糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPP-Ⅳ抑制剂)。DPP-Ⅳ抑制剂作为一种新型降糖药，比当前其他降糖药具有一定优势，替格列汀则属于DPP-Ⅳ抑制剂。
替格列汀二聚体杂质是替格列汀合成过程中产生的一种杂质，对替格列汀二聚体杂质进行相关的药理学、药动学等研究，可以为原料替格列汀的质量控制提供对照样品，从而推进替格列汀的研究。关于替格列汀二聚体杂质的研究目前罕有报道。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种替格列汀二聚体杂质的合成方法。
技术方案：本发明所述的一种替格列汀二聚体杂质的合成方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)取依达拉奉溶于有机溶剂中，加入氯化试剂，搅拌反应得到化合物Ⅱ，
(2)取步骤(1)得到的化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入N-甲酸叔丁酯哌嗪和无机碱，加热搅拌反应，得到化合物Ⅲ，
(3)取化合物IV1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(CAS号为：401566-79-8)溶于有机溶剂中，加入二叔丁基二碳酸酯、无机碱和水，反应得到化合物Ⅴ，
(4)取步骤(3)得到的化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入溴化试剂反应，得到化合物Ⅵ，
(5)取步骤(4)得到的化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，低温加入丁基锂或LDA试剂拔溴，然后加入步骤(2)得到的化合物Ⅲ，在-78℃-30℃下搅拌反应，得到化合物Ⅶ，
(6)取步骤(5)化合物Ⅶ溶于三氟乙酸中，加入三乙基硅烷，搅拌反应得到化合物Ⅷ，
(7)取步骤(6)得到的化合物Ⅷ溶于有机溶剂中，加入(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯、酸和三乙酰氧基硼氢化钠(或氰基硼氢化钠等)，反应得到化合物Ⅹ，
(8)取步骤(7)得到的化合物Ⅹ溶于有机溶剂中，加入有机酸或者无机酸(三氟乙酸、盐酸等)反应，得到化合物Ⅺ，即替格列汀二聚体杂质，
步骤(1)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等；所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、NCS等。
步骤(1)中，所述反应温度为0℃-120℃，优选80℃。
进一步的，步骤(1)中，所述依达拉奉与氯化试剂的物质的量比为1:0.5～3.5。进一步优选的，所述依达拉奉与氯化试剂的物质的量比为1:1.25。
步骤(1)通过点板监控反应完全，然后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，有固体产物从水中析出，过滤除去水相，滤饼经真空干燥得到棕色固体化合物Ⅱ。
步骤(2)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等。
步骤(2)中，所述N-甲酸叔丁酯哌嗪与化合物Ⅱ的物质的量之比为1:1～3，优选1:2；所述无机碱与化合物Ⅱ的物质的量之比为1:1～5，优选1:3。
步骤(2)中，所述反应温度为60℃-150℃，反应时间为3～20h；优选反应温度为90℃。
步骤(2)反应结束后，将反应液恢复室温后在冰浴下用稀盐酸调节pH小于5，再用乙酸乙酯萃取后经柱色谱纯化得到黄色固体化合物Ⅲ。
步骤(3)中，所述有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等，优选碳酸钾和碳酸钠。
步骤(3)中，所述化合物Ⅳ与水的体积之比为1:5～20。
步骤(3)在室温条件下反应2-24h。步骤(3)反应结束后，反应液用水稀释后再用乙酸乙酯萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到白色固体化合物Ⅴ。
步骤(4)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述溴化试剂为液溴、NBS、二溴海因等，优选二溴海因。
步骤(4)在室温条件下反应3-20h。步骤(4)反应结束后，加入水和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到白色固体化合物Ⅵ。
步骤(5)中，所述有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述低温加入丁基锂或LDA试剂拔溴是指降温至-100℃～-50℃缓慢滴加丁基锂或LDA，维持低温反应5～50min；然后将化合物Ⅲ先溶于干燥的四氢呋喃中，维持-100℃～-50℃温度缓慢加入到前面的反应液中，缓慢恢复室温搅拌反应。
步骤(5)中，所述化合物Ⅵ和化合物Ⅲ的物质的量之比为1:1.0～2.0。
步骤(5)反应结束后，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭后经乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、柱色谱纯化得到白色固体化合物Ⅶ。
步骤(6)中，在冰浴条件下加入三乙基硅烷，然后在0℃-100℃下搅拌反应。。
优选的，步骤(6)中，所述反应温度为50℃，所述反应时间为2小时。
步骤(6)反应结束后，先浓缩除去多余的三氟乙酸，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，最后用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为2:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得白色固体化合物Ⅷ。
步骤(7)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述酸为醋酸或盐酸等；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
步骤(7)中，所述化合物Ⅷ和酸的物质的量之比为1:1.5～2.5。步骤(7)中，反应温度25℃，反应时间18小时。
步骤(7)反应结束后，用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为20:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得白色固体化合物Ⅹ。
步骤(8)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述有机酸为三氟乙酸，所述无机酸为盐酸。
步骤(8)中，所述的化合物Ⅹ与有机酸的物质的量之比为1:5～1:15。
步骤(8)反应结束后，直接蒸干后用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为9:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得白色固体化合物Ⅺ。
有益效果：本发明制备方法工艺设计合理，产率高，成本低；操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好，可实现工业化生产。本发明制备得到的替格列汀二聚体杂质，可为替格列汀的质量、安全性和效能科学评价提供重要依据。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作出详细阐述。
实施例1
一种替格列汀二聚体杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)取10.00g依达拉奉溶于四氢呋喃中，室温下滴加12.32g的氯化亚砜，在80℃下搅拌5小时得到一个棕色溶液，点板监控反应完全；将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，有固体产物从水中析出，过滤除去水相，滤饼经真空干燥得到9.00g棕色固体化合物Ⅱ，反应收率71.04％。
(2)取5.00g化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入6.81g N-甲酸叔丁酯哌嗪和6.36g碳酸铯，升温90℃搅拌3小时，反应完全得到一个棕色浑浊液，将反应液恢复室温后在冰浴下用稀盐酸调节pH小于5，再用乙酸乙酯萃取后经柱色谱纯化得到9.25g黄色固体化合物Ⅲ，收率86.99％。
(3)取5.00g 1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪溶于二氧六环中，加入3.26g碳酸钠、5.12g二叔丁基二碳酸酯和一定量的水，室温搅拌24小时后反应完全，得到一个白色浑浊液，反应液用水稀释后再用乙酸乙酯萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到5.80g白色固体化合物Ⅴ，收率为82.08％。
(4)取5.80g化合物Ⅴ溶于二氯甲烷中，加入1.82g NBS后室温搅拌8小时，反应完全得到一个白色浑浊液，加入水和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到6.26g白色固体化合物Ⅵ，收率为99.99％。
(5)取6.26g化合物Ⅵ溶于干燥的四氢呋喃中，降温-78℃缓慢滴加5.4mL的丁基锂(2.4M的正己烷溶液)，反应液维持-78℃半小时得到一个黄色溶液，再取8.03g化合物Ⅲ先溶于干燥的四氢呋喃中，维持-78℃温度缓慢加入到前面的反应液中，缓慢恢复室温搅拌24小时，反应完全得到一个棕黄色溶液，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭后经乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、柱色谱纯化得到9.12g白色固体化合物Ⅶ，收率为80.81％。
(6)取9.12g化合物Ⅶ溶于三氟乙酸中得到一个红色溶液，冰浴下加入6.03g三乙基硅烷，升温50℃搅拌2小时，反应完全得到一个无色透明溶液，先浓缩除去多余的三氟乙酸，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，最后用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为2:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得5.38g白色固体化合物Ⅷ；收率84.63％。
(7)取3.12g化合物Ⅷ溶于二氯甲烷中，加入2.60g(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯、0.39g醋酸和4.05g三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌18h，反应完全得到一个浅黄色溶液，用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为20:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得5.98g白色固体化合物Ⅹ，收率89.35％。
(8)取5.98g化合物Ⅹ溶于二氯甲烷中，加入45mL的三氟乙酸室温搅拌5h，反应完全得到一个浅黄色溶液，直接蒸干后用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为9:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得4.21g白色固体化合物Ⅺ，收率86.20％，HPLC纯度：99.1306％。
化合物Ⅺ的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(d,4H),δ7.41(t,4H),δ7.30(m,2H),δ4.62(d,1H),δ4.52(d,2H),δ4.40(d,1H),δ3.89-3.75(m,5H),δ3.75(s,2H),δ3.65(m,1H),δ3.13-2.85(m,18H),δ2.42(m,8H),δ2.33(m,3H),δ2.00(s,6H),δ1.58(m,2H).MS:887.3[M+Na]+。
实施例2
一种替格列汀二聚体杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)取10.00g依达拉奉溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下滴加18.22g的三氯氧磷，在60℃下搅拌12小时得到一个浅绿色溶液，点板监控反应完全；将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，有固体产物从水中析出，过滤除去水相，滤饼经真空干燥得到9.08g棕色固体化合物Ⅱ，反应收率71.06％。
(2)取6.00g化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.81g N-甲酸叔丁酯哌嗪和8.36g氢氧化钠，升温100℃搅拌15小时，反应完全得到一个棕灰色浑浊液，将反应液恢复室温后在冰浴下用稀盐酸调节pH小于5，再用乙酸乙酯萃取后经柱色谱纯化得到10.91g黄色固体化合物Ⅲ，收率85.51％。
(3)取5.00g 1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪溶于二氧六环中，加入3.37g氢氧化钠、5.76g二叔丁基二碳酸酯和一定量的水，室温搅拌2小时后反应完全，得到一个白色浑浊液，反应液用水稀释后再用乙酸乙酯萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到4.80g白色固体化合物Ⅴ，收率为67.93％。
(4)取4.00g化合物Ⅴ溶于二氯甲烷中，加入1.25g液溴后室温搅拌3.5小时，反应完全得到一个红色浑浊液，加入水和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到4.16g白色固体化合物Ⅵ，收率为96.28％。
(5)取2.16g化合物Ⅵ溶于干燥的四氢呋喃中，降温-78℃缓慢滴加4.4mL的LDA(2.0M的四氢呋喃溶液)，反应液维持-78℃十分钟得到一个黄色溶液，再取3.03g化合物Ⅲ先溶于干燥的四氢呋喃中，维持-78℃温度缓慢加入到前面的反应液中，缓慢恢复室温搅拌21小时，反应完全得到一个棕黄色溶液，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭后经乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、柱色谱纯化得到3.12g白色固体化合物Ⅶ，收率为80.17％。
(6)取2.50g化合物Ⅶ溶于三氟乙酸中得到一个红色溶液，冰浴下加入1.78g三乙基硅烷，升温60℃搅拌3小时，反应完全得到一个无色透明溶液，先浓缩除去多余的三氟乙酸，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，最后用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为2:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得1.32g白色固体化合物Ⅷ；收率75.79％。
(7)取1.20g化合物Ⅷ溶于二氯甲烷中，加入1.43g(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯、0.20mL浓盐酸和1.55g氰基硼氢化钠，室温搅拌25h，反应完全得到一个浅黄色溶液，用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为20:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得2.31g白色固体化合物Ⅹ，收率89.36％。
(8)取2.00g化合物Ⅹ溶于二氯甲烷中，加入10mL的浓盐酸室温搅拌19h，反应完全得到一个浅黄色溶液，直接蒸干后用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为9:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得1.55g白色固体化合物Ⅺ，收率95.43％，HPLC纯度：99.3233％。
实施例3
一种替格列汀二聚体杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)取10.00g依达拉奉溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下滴加16.24g的NCS，在70℃下搅拌12小时得到一个棕色溶液，点板监控反应完全；将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，有固体产物从水中析出，过滤除去水相，滤饼经真空干燥得到8.57g棕色固体化合物Ⅱ，反应收率67.64％。
(2)取8.00g化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入15.81g N-甲酸叔丁酯哌嗪和20.36g碳酸钠，升温80℃搅拌18小时，反应完全得到一个棕色浑浊液，将反应液恢复室温后在冰浴下用稀盐酸调节pH小于5，再用乙酸乙酯萃取后经柱色谱纯化得到14.80g黄色固体化合物Ⅲ，收率86.99％。
(3)取5.00g 1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪溶于二氧六环中，加入5.37g碳酸钾、5.76g二叔丁基二碳酸酯和一定量的水，室温搅拌24小时后反应完全，得到一个白色浑浊液，反应液用水稀释后再用乙酸乙酯萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到5.15g白色固体化合物Ⅴ，收率为72.88％。
(4)取5.00g化合物Ⅴ溶于二氯甲烷中，加入2.84g二溴海因后室温搅拌15小时，反应完全得到一个白色浑浊液，加入水和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，经水洗、干燥、柱色谱纯化得到5.36g白色固体化合物Ⅵ，收率为99.99％。
(5)取3.36g化合物Ⅵ溶于干燥的四氢呋喃中，降温-78℃缓慢滴加5.4mL的LDA(2.0M的四氢呋喃溶液)，反应液维持-78℃十分钟得到一个黄色溶液，再取3.03g化合物Ⅲ先溶于干燥的四氢呋喃中，维持-78℃温度缓慢加入到前面的反应液中，缓慢恢复室温搅拌24小时，反应完全得到一个棕黄色溶液，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭后经乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、柱色谱纯化得到4.12白色固体化合物Ⅶ，收率为72.51％。
(6)取2.50g化合物Ⅶ溶于三氟乙酸中得到一个红色溶液，冰浴下加入3.12g三乙基硅烷，升温50℃搅拌12小时，反应完全得到一个无色透明溶液，先浓缩除去多余的三氟乙酸，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，最后用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为2:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得1.50g白色固体化合物Ⅷ；收率86.12％。
(7)取1.20g化合物Ⅷ溶于二氯甲烷中，加入1.20g(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯、0.22g醋酸和1.55g氰基硼氢化钠，室温搅拌17h，反应完全得到一个浅黄色溶液，用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为20:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得2.28g白色固体化合物Ⅹ，收率88.57％。
(8)取1.00g化合物Ⅹ溶于四氢呋喃中，加入20mL浓盐酸室温搅拌12h，反应完全得到一个浅黄色溶液，直接蒸干后用饱和碳酸钠溶液调碱，用二氯甲烷萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为9:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得0.78g白色固体化合物Ⅺ，收率96.05％，HPLC纯度：99.1306％。
Claims (11)
1.一种替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取依达拉奉溶于有机溶剂中，加入氯化试剂，搅拌反应得到化合物II，
(2)取步骤(1)得到的化合物II溶于有机溶剂中，加入N-甲酸叔丁酯哌嗪和无机碱，加热搅拌反应，得到化合物III，
(3)取化合物IV1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪溶于有机溶剂中，加入二叔丁基二碳酸酯、无机碱和水，反应得到化合物V，
(4)取步骤(3)得到的化合物V溶于有机溶剂中，加入溴化试剂反应，得到化合物VI，
(5)取步骤(4)得到的化合物VI溶于有机溶剂中，低温加入丁基锂或LDA试剂拔溴，然后加入步骤(2)得到的化合物III，在-78℃-30℃下搅拌反应，得到化合物VII，
(6)取步骤(5)化合物VII溶于三氟乙酸中，加入三乙基硅烷，搅拌反应得到化合物VIII，
(7)取步骤(6)得到的化合物VIII溶于有机溶剂中，加入(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯、酸和还原剂，反应得到化合物X，
(8)取步骤(7)得到的化合物X溶于有机溶剂中，加入有机酸或者无机酸反应，得到化合物XI，即替格列汀二聚体杂质，
2.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，所述有机酸或者无机酸为三氟乙酸、盐酸。
3.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜或NCS；所述依达拉奉与氯化试剂的物质的量比为1∶0.5～3.5。
4.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠；所述N-甲酸叔丁酯哌嗪与化合物II的物质的量之比为1∶1～3；所述无机碱与化合物II的物质的量之比为1∶1～5。
5.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应温度为60℃-150℃，反应时间为3～20h。
6.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾；所述化合物IV与水的体积之比为1∶5～20。
7.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述溴化试剂为液溴、NBS或二溴海因。
8.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述低温加入丁基锂或LDA试剂拔溴是指降温至-100℃～-50℃缓慢滴加丁基锂或LDA，维持低温反应5～50min；然后将化合物III先溶于干燥的四氢呋喃中，维持-100℃～-50℃温度缓慢加入到前面的反应液中，缓慢恢复室温搅拌反应。
9.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，在冰浴条件下加入三乙基硅烷，然后在0℃-100℃下搅拌反应。
10.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述酸为醋酸或盐酸；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述化合物VIII和酸的物质的量之比为1∶1.5～2.5。
11.根据权利要求1所述的替格列汀二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(8)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述有机酸为三氟乙酸，所述无机酸为盐酸；所述的化合物X与有机酸的物质的量之比为1∶5～1∶15。
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| 替格列汀的合成;李明;《中国优秀硕士学位论文 工程科技I辑》;20180215(第02期);全文 * |
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