CN108864084B

CN108864084B - 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法

Info

Publication number: CN108864084B
Application number: CN201810615448.2A
Authority: CN
Inventors: 黄浩喜; 卓国请; 商国宁; 李英富; 苏忠海
Original assignee: Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-06-14
Filing date: 2018-06-14
Publication date: 2020-08-21
Anticipated expiration: 2038-06-14
Also published as: CN108864084A

Abstract

本发明公开了一组阿哌沙班有关物质及其制备方法，所述有关物质具有如式I所示的结构式，其中R选自‑OH或‑NH₂，本发明得到的一组有关物质可有效提高阿哌沙班制备中的质量控制能力，提高药品安全性，

Description

一组阿哌沙班有关物质及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿哌沙班有关物质及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(apixaban)化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，临床上可用于髋关节或膝关节择期置换术或预防静脉血栓栓塞事件中。

阿哌沙班(apixaban)在制备或存放的过程中存在多种有关物质，现有技术中对其进行了披露和分析，但新的有关物质仍在不断的发现中。

发明内容

本发明的目的在于提出一组新的阿哌沙班降解中产生的有关物质，并提出这些有关物质的制备方法，以提高阿哌沙班的质量控制。

本发明首先提出了如式I所示的阿哌沙班有关物质：

其中R选自-OH或-NH₂。

当R选自-OH时，得到6-(4-(4-羧基丁胺)苯基)-4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-羧酸，即为如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质：

以上两种新的有关物质为发明人在进行制剂及原料药的加速6个月实验中发现，其体现为色谱上0.14％、0.09％和0.11％、0.08％的未知峰。

本发明进一步提出了该有关物质的制备方法，其包括以下的制备路线：

(1)如式a所示的原料与如式b所示的原料在碱性条件、催化剂和配体作用下，于75～90℃反应制得前驱体；

(2)将所述前驱体酸化，即得到该有关物质；

其中X选自Cl、Br或I，优选为Br；R1选自-OH或-OR2，其中R2为碳原子数为1～6的烃基。

具体的，包括以下过程：

(1)如式a所示的原料与如式b所示的原料在碱性条件、及催化剂和配体作用下，于75～90℃反应制得前驱体；

(2)将所述前驱体酸化，即得到该有关物质。

所述原料a与原料b的物质的量的比优选为1:1.0～1.5，进一步优选为1：1.2。

在一种具体的实施方式中，催化剂可选自CuI、Cu2O、CuBr、CuCl、CuOAc中的一种或多种。

催化剂的物质的量优选为原料a的物质的量的5～15％。

在一种具体的实施方式中，配体可选自脯氨酸、2-乙酰基环己酮、2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮、3,5-庚烷二酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、2,2'-联吡啶中的一种或多种。

配体的物质的量优选为所述催化剂的物质的量的1.5～2.5倍，优选为2倍。

在一种具体的实施方式中，步骤(1)使用了碱，所述碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，步骤(1)使用了溶剂，该溶剂为水、乙二醇、PEG中的一种或多种。

其中PEG优选为PEG-400、PEG-600、PEG-800中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，步骤(2)中使用了无机酸。

所述无机酸优选为盐酸水溶液。

在一些具体的实施方式中，步骤(2)还可在酸化后，进行纯化、分离等操作，如将酸化后析出的固体过滤、打浆、再过滤烘干，其中优选的是，将析出后的固体过滤，使用异丙醇在室温下打浆，其后再过滤，烘干。

本发明还提供了另一种阿哌沙班有关物质6-(4-(4-羧基丁胺)苯基)-4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，即如式Ⅲ所示的有关物质的制备方法，

该制备方法包括以下的制备路线：

具体的，包括以下过程：

(1)根据前述任一种有关物质Ⅱ的制备方法制备有关物质Ⅱ；

(2)将有关物质Ⅱ在第一溶剂中，于碱性条件下，与醇及活化剂反应，制得中间体APZZ-7；

(3)将中间体APZZ-7在第二溶剂中，于碱性条件下，在氯化铵及缩合剂作用下，制得中间体APZZ-8；

(4)将中间体APZZ-8在第三溶剂中，于碱性条件下水解，即得到如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质；

其中：

所述醇选自甲醇和/或乙醇，优选为甲醇；

所述活化剂选自TMS-Cl；

所述缩合剂选自EDCI、HBTU、HATU、DCC中的一种或多种；

当选择EDCI时，更优的为将EDCI与HoBt联用。

发明人发现在所述醇选择甲醇时，反应呈现出更高的活性和收率。发明人发现在缩合剂选择HoBt时，更优的为将HoBt与EDCI联用。所述步骤(2)中，以式Ⅱ所示的化合物为基准，所述醇优选加入至少2当量以上，或若所述第一溶剂中亦含有相同的醇，则不在此标准内；所述活化剂优选加入0.5～1.2当量，进一步优选为1当量，所述碱优选加入1.0～2.0当量，进一步优选为1.2当量。

所述步骤(3)中，以中间体APZZ7为基准，氯化铵优选加入1.0～1.5当量，进一步优选为1.2当量；缩合剂优选加入1.0～1.5当量，进一步优选为1.3当量；碱优选加入1.0～2.0当量，进一步优选为1.3当量。

以上方案中所述“当量”是指后者相对于前者的摩尔比。

以上优选实施方式可显著提高产物的纯度与产率。

所述步骤(4)中优选碱过量以保证水解的充分完成。

在一种具体的实施方式中，所述第一溶剂选自甲醇、DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述第二溶剂选自DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述第三溶剂选自水、DMF、DMA、甲醇、THF、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯。

在一种具体的实施方式中，所述步骤(2)使用了碱，该碱选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、DMAP中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述步骤(3)使用了碱，该碱选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、DMAP中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述步骤(4)使用了碱，该碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。

在一种具体的实施方式中，所述步骤(2)在室温下进行。

在一种具体的实施方式中，所述步骤(3)在室温下进行。

在一种具体的实施方式中，所述步骤(4)在室温下进行。

本发明通过以上一组阿哌沙班有关物质的提出，及其制备方法的提出，可显著提高阿哌沙班药物制备及使用中的质量控制，提高药物制备或用药的安全。

附图说明

图1为实施例1中如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的质谱图；

图2为实施例1中如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的核磁氢谱图；

图3为实施例1中如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的核磁碳谱图；

图4为实施例4中如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的质谱图；

图5为实施例4中如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的核磁氢谱图；

图6为实施例4中如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下通过一些具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施方式。在不脱离本发明上述方法思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包含在本发明的范围内。

一、通过以下过程制备如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质：

(1)向反应容器中加入原料a、原料b、催化剂、配体、碱、溶剂，升温至75～90℃；

(2)将步骤(1)反应完成后的混合液滴入酸性溶液中，有白色固体析出，即为如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质。

其中：

催化剂可选自CuI、Cu2O、CuBr、CuCl、CuOAc中的一种或多种。

催化剂的物质的量优选为原料a的物质的量的5～15％。

配体可选自脯氨酸、2-乙酰基环己酮、2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮、3,5-庚烷二酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、2,2'-联吡啶中的一种或多种。

所述碱可选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。

所述溶剂可选自水、乙二醇、PEG中的一种或多种；PEG优选为PEG-400、PEG-600、PEG-800中的一种或多种。

酸性溶液为无机酸溶液。

步骤(2)还可在酸化后，进行纯化、分离等操作。

二、通过以下过程制备如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质：

(1)制备如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质；

(2)向反应容器中加入如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质、醇、第一溶剂，搅拌溶解后，再加入碱、活化剂，于室温下搅拌进行反应，其后加入萃取剂萃取，萃取分液后，将有机相干燥、过滤、减压浓缩，得到浅黄色油状物，为中间体APZZ-7；

(3)向反应容器中加入中间体APZZ-7、第二溶剂、缩合剂、氯化铵、碱，在室温下搅拌进行反应，其后加入萃取剂萃取，萃取分液后，将有机相进行洗涤、减压浓缩，得到油状物，为中间体APZZ-8；

(4)向反应容器中加入中间体APZZ-8、第三溶剂中，搅拌溶解后，加入水、碱，在室温下搅拌进行反应，其后调整pH至中性附近，加入萃取剂萃取，萃取分液后，将有机相进行洗涤、减压浓缩，得到油状物，将其纯化、干燥后得白色固体，即为如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质。

其中：

所述醇选自甲醇和/或乙醇，优选为甲醇。

所述活化剂选自TMS-Cl。

所述缩合剂选自EDCI、HBTU、HATU、DCC中的一种或多种；

当选择EDCI时，更优的为将EDCI与HoBt联用。

步骤(2)中，以式Ⅱ所示的化合物为基准，醇优选加入至少2当量以上。活化剂优选加入0.5～1.2当量，进一步优选为1当量。碱优选加入1.0～2.0当量，进一步优选为1.2当量。

步骤(3)中，以中间体APZZ7为基准，氯化铵优选加入1.0～1.5当量，进一步优选为1.2当量。缩合剂优选加入1.0～1.5当量，进一步优选为1.3当量。碱优选加入1.0～2.0当量，进一步优选为1.3当量。步骤(4)中优选加入过量碱以保证水解的充分完成。

第一溶剂可选自甲醇、DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种。

第二溶剂可选自DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种。

第三溶剂可选自水、DMF、DMA、甲醇、THF、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯。

步骤(2)中的碱可选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、DMAP中的一种或多种。

步骤(3)的碱可选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、DMAP中的一种或多种。

步骤(4)的碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。

以下通过一些优选实施例对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施例。

实施例1

如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的制备：

向反应瓶中加入(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(原料a)10g，5-氨基戊酸3.0g(1.2eq.)，CuI0.4g(10％)，脯氨酸0.5g(20％)，3.5g碳酸钾(1.2eq.),水20ml，乙二醇20ml，升温至80℃，搅拌反应1.5h，将反应液缓慢滴入200ml 1.0mol/L的盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，将滤饼用25ml异丙醇室温下打浆30min后过滤，将滤饼40℃真空干燥8h，即得如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质7.6g，收率为75％。

反应过程如下反应式所示：

将所得阿哌沙班有关物质进行质谱(+ESI m/z：479.1831(M+H)+)、核磁氢谱(400MHz,d6-DMSO)、核磁碳谱(100MHz,d6-DMSO)测试，分别得到如附图1～3所示的谱图，测试结果确认该有关物质的结构如式Ⅱ所示。

其中如附图2所示的核磁氢谱中：

δ7.49-7.47(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,2H),7.01-6.99(m,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.22-3.17(m,4H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.56(m,4H)。

如附图3所示的核磁碳谱中：

δ174.10,162.81,159.21,456.49,141.49,139.30,134.50,132.69,132.45,126.89,126.68,122.66,122.55,113.42,55.45,50.60,49.89,33.09,24.94,21.47,21.14。

实施例2

如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的制备：

向反应瓶中加入(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯10g，5-氨基戊酸3.0g(1.2eq.)，CuOAc 0.4g(10％)，脯氨酸0.5g(20％)，1.4g甲醇钠(1.2eq.),水20ml，PEG-400 2.0g，升温至90℃，搅拌反应2h，将反应液缓慢滴入200ml 1.0mol/L的盐酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，将滤饼用25ml异丙醇室温下打浆30min后过滤，将滤饼40℃真空干燥8h，即得如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质7.2g，收率为71％。

反应过程如下反应式所示：

将所得阿哌沙班有关物质进行质谱(+ESI m/z：479.1831(M+H)+)、核磁氢谱(400MHz,d₆-DMSO)、核磁碳谱(100MHz,d₆-DMSO)测试，测试结果确认该有关物质的结构如式Ⅱ所示。

实施例3

如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的制备：

向反应瓶中加入(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯10g，5-氨基戊酸3.0g(1.2eq.)，Cu₂O 0.3g(10％)，2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮0.8g(20％)，3.9g DBU(1.2eq.),水20ml，PEG-400 2.0g，升温至90℃，搅拌反应2h，将反应液缓慢滴入200ml 2.0mol/L的醋酸水溶液中，有白色固体析出，过滤，将滤饼用25ml异丙醇室温下打浆30min后过滤，将滤饼40℃真空干燥8h，即得如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质7.2g，收率为71％。

将所得阿哌沙班有关物质进行质谱(+ESI m/z：479.1831(M+H)+)、核磁氢谱(400MHz,d6-DMSO)、核磁碳谱(100MHz,d6-DMSO)测试，测试结果确认该有关物质的结构如式Ⅱ所示。

实施例4

如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的制备：

(1)向反应瓶内依次加入3.8g自制的如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质，20mL甲醇，搅拌溶清，加入2.4g三乙胺，0.8gTMS-Cl，室温下搅拌反应6h，向体系内加入50mL水，200mL二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物3.1g，为中间体APZZ-7；

(2)向反应瓶内依次加入3.1gAPZZ-7，20mLDMF，1.6gEDCI，1.1gHoBt，0.4g氯化铵，1.0g三乙胺，室温搅拌过夜，向体系内加入50mL水，150mL二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相用20mL水洗涤，减压浓缩得油状物3.1g，为中间体APZZ-8；

(3)向反应瓶内依次加入3.1gAPZZ-8，20mL甲醇，搅拌溶清，加入40mL水，0.5g氢氧化钠，室温搅拌反应3h，向体系内加入1N硫酸调节pH至6-7，加入50mL水，200mL二氯甲烷萃取，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用水(20mL×3)洗涤，减压浓缩得油状物，加入20ml异丙醇45℃打浆纯化，干燥后得白色固体2.2g，即为如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质，其收率为58％。

将所得阿哌沙班有关物质进行质谱(+ESI m/z：478.2089(M+H)+)、核磁氢谱(400MHz,d₆-DMSO)、核磁碳谱(100MHz,d₆-DMSO)测试，分别得到如附图4～6所示的谱图，测试结果确认该有关物质的结构如式Ⅲ所示。

其中如附图5所示的核磁氢谱中：

δ7.72(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.44(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),6.84(d,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝6.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(s,2H),2.25(t,J＝6.6Hz,2H),1.57(d,J＝3.2Hz,4H)。

如附图6所示的核磁碳谱中：

δ174.33,163.19,159.07,158.44,156.63,141.39,133.12,132.59,126.83,126.76,124.99,115.34,115.06,113.33,55.44,51.20,44.99,33.29,27.09,21.93,20.99。

实施例5

如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的制备：

(1)向反应瓶内依次加入3.8g如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质，2mL甲醇，20mLDMF，搅拌溶清，加入3.1gDIPEA，0.8gTMS-Cl，室温下搅拌反应5h，向体系内加入50mL水，200mL二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物3.0g，为中间体APZZ-7；

(2)b向反应瓶内依次加入3.0g APZZ-7，30mL乙腈，3.2gHBTU，0.4g氯化铵，1.3gDIPEA，室温搅拌过夜，向体系内加入50mL水，150mL二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相用20mL水洗涤，减压浓缩得油状物2.8g，为中间体APZZ-8；

(3)向反应瓶内依次加入2.8gAPZZ-8，20mL甲醇，搅拌溶清，加入40mL水，0.5g甲醇钠，室温搅拌反应1h，向体系内加入1N盐酸调节pH至6-7，加入50mL水，200mL二氯甲烷萃取，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用水(20mL×3)洗涤，减压浓缩得油状物，加入20mL异丙醇45℃打浆纯化，干燥后得白色固体2.0g，即为如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质，其收率为53％。

将所得阿哌沙班有关物质进行质谱(+ESI m/z：478.2089(M+H)+)、核磁氢谱(400MHz,d₆-DMSO)、核磁碳谱(100MHz,d₆-DMSO)测试，测试结果确认该有关物质的结构如式Ⅲ所示。

实施例6

如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的制备：

(1)向反应瓶内依次加入3.8g如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质，2mL甲醇，20mLTHF，搅拌溶清，加入2.9gDMAP，0.8gTMS-Cl，室温下搅拌反应6h，向体系内加入50mL水，200mL二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物3.1g，为中间体APZZ-7；

(2)向反应瓶内依次加入3.1gAPZZ-7，30mLDCM，1.7gDCC，0.4g氯化铵，1.3gDIPEA，室温搅拌过夜，向体系内加入50mL水，150mL二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相用20mL水洗涤，减压浓缩得油状物2.7g，为中间体APZZ-8；

(3)向反应瓶内依次加入2.7gAPZZ-8，20mLTHF，搅拌溶清，加入40mL水，0.5gDBU，室温搅拌反应1h，向体系内加入1N盐酸调节pH至6-7，加入50mL水，200mL二氯甲烷萃取，分液，水相用100mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，二氯甲烷相用水(20mL×3)洗涤，减压浓缩得油状物，加入20mL异丙醇45℃打浆纯化，干燥后得白色固体2.1g，即为如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质，其收率为55％。

Claims

1.如式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质的制备方法，包括以下过程：

（1）如式a所示的原料与如式b所示的原料在碱性条件、催化剂和配体作用下，于75~90℃反应制得前驱体；

（2）将所述前驱体酸化，即得到该有关物质；

，

其中X选自Cl、Br或I；R1选自-OH或-OR2，其中R2为碳原子数为1~6的烃基；

其中催化剂选自CuI、Cu₂O、CuBr、CuCl、CuOAc中的一种或多种，催化剂的物质的量为原料a的物质的量的5~15%；

其中配体选自脯氨酸、2-乙酰基环己酮、2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮、3,5-庚烷二酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、2,2'-联吡啶中的一种或多种，配体的物质的量为所述催化剂的物质的量的1.5~2.5倍。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X选自Br。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，配体的物质的量为所述催化剂的物质的量的2倍。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤（1）使用了碱，所述碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。

5.如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质的制备方法，包括以下过程：

（1）根据权利要求1~4所述的制备方法制备式Ⅱ所示的阿哌沙班有关物质；

（2）将有关物质Ⅱ在第一溶剂中，于碱性条件下，与醇及活化剂反应，制得中间体APZZ-7；

（3）将中间体APZZ-7在第二溶剂中，于碱性条件下，在氯化铵及缩合剂作用下，制得中间体APZZ-8；

（4）将中间体APZZ-8在第三溶剂中，于碱性条件下水解，即得到如式Ⅲ所示的阿哌沙班有关物质；

其中：

所述醇选自甲醇和/或乙醇；

所述活化剂选自TMS-Cl；

所述缩合剂选自EDCI、HBTU、HATU、DCC、HoBt中的一种或多种；

。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自甲醇。

7.根据权利要求5所述的制备方法，所述步骤（2）中，以式Ⅱ所示的化合物为基准，所述醇加入2当量以上；所述活化剂加入0.5~1.2当量，所述碱加入1.0~2.0当量。

8.根据权利要求5所述的制备方法，所述步骤（3）中，以中间体APZZ7为基准，所述氯化铵加入1.0~1.5当量；所述缩合剂加入1.0~1.5当量；所述碱加入1.0~2.0当量。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述第一溶剂选自甲醇、DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种；

和/或

所述第二溶剂选自DMF、DMA、THF、DCM、乙腈、1，4-二氧六环中的一种或多种；

和/或

所述第三溶剂选自水、DMF、DMA、甲醇、THF、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述步骤（2）、（3）、（4）中分别使用了碱，步骤（2）、（3）所用碱选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、DMAP中的一种或多种，步骤（4）所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。