CN107936006A - 一种利伐沙班的合成方法 - Google Patents
一种利伐沙班的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107936006A CN107936006A CN201711021956.XA CN201711021956A CN107936006A CN 107936006 A CN107936006 A CN 107936006A CN 201711021956 A CN201711021956 A CN 201711021956A CN 107936006 A CN107936006 A CN 107936006A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- synthetic method
- razaxaban
- formula
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及一种利伐沙班的合成方法,本发明在合成化合物式3的过程中,采用硫化物进行脱保护反应,工艺条件温和、安全、环保;本发明在合成利伐沙班的过程中,使用先酰化、再氯化的方法,避免了昂贵试剂5‑氯‑2‑酰氯噻吩的使用,大大降低了生产成本;本发明提供的方法可操作性强,不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备,且工艺温和、安全,反应操作简单,有利于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班的合成方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban),CAS:366789-02-8,商品名:拜瑞妥化学名:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺、5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑基]甲基]-2-噻吩甲酰胺,结构式为:
它是由德国拜耳医药保健股份公司(Bayer HealthCare AG)在2000年12月11日开发的,本品临床用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成。利伐沙班于2008年在加拿大和欧盟上市,2009年6月18日在我国上市,2011年11月14日获FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。
利伐沙班的化合物原研专利WO 01/47919是由德国拜耳医药保健股份公司(BayerHealthCare AG)在2000年12月11日提出的国际申请(优先权:1999年12月24日),其等同专利是US 2008/090815和CN 1900074。其中CN 1900074中Example 44提到利伐沙班的表征(LC/MS和核磁共振)和HPLC方法。
现有技术中也有其它原研路线的公开,但普遍存在收率低下、中间体纯化过程复杂、原料昂贵危险等缺点,导致利伐沙班很难实现工业化生产。
因此,对于目前利伐沙班的合成方法,有待于做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状,提供一种收率高、成本低的利伐沙班的合成方法,该方法工艺步骤简单、所使用原料便宜易得、便于实现工业化且操作安全。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种利伐沙班的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)使下式4化合物与硫化物反应生成下式3化合物;
(2)将步骤(1)所得反应液直接与下式5化合物在缚酸剂作用下反应得到下式2化合物;
(3)将下式2化合物溶于有机酸中,在氯化剂的作用下得到下式1化合物,该式1化合物即为目标产物,
优选地,步骤(1)中所述的硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化铵中的一种。
优选地,步骤(1)中所述的硫化物与式4化合物的摩尔比为(0.9~5):1。
优选地,步骤(1)中所述的反应温度为20~80℃。
作为优选,步骤(1)中式4化合物与硫化物水溶液发生脱保护反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、醇类溶剂中的一种。
作为改进,步骤(1)中式4化合物与硫化物在40~60℃反应完毕并减压蒸馏去除溶剂后,于0~10℃下搅拌2~3h,得到式3化合物的有机液,该有机液可直接进行下一步反应,无需纯化等后处理步骤。
优选地,步骤(2)中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。
优选地,所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾;所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、乙基二异丙基胺。
优选地,步骤(2)中所述缚酸剂与式3化合物的摩尔比为(1~6):1,式5化合物与式3化合物的摩尔比为(1~2):1,反应温度为-20~60℃。
优选地,步骤(3)中所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸中的一种,优选为乙酸。
优选地,步骤(3)中所述的氯化剂为三氯磷酸1,2-亚苯酯、2,2-二氯-1,3-苯并二噁茂、N-氯代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、次氯酸钠中的一种,优选为次氯酸钠。
优选地,步骤(3)中所述氯化剂与式4化合物的摩尔比为(0.5~1.5):1,反应温度为20~80℃。
与现有技术相比,本发明的优点在于:本发明在合成化合物式3的过程中,采用硫化物进行脱保护反应,工艺条件温和、安全、环保;本发明在合成利伐沙班的过程中,使用先酰化、再氯化的方法,避免了昂贵试剂5-氯-2-酰氯噻吩的使用,大大降低了生产成本;本发明提供的方法可操作性强,不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备,且工艺温和、安全,反应操作简单,有利于产业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中式3化合物的13C NMR图谱;
图2为本发明实施例1中式2化合物的1H NMR图谱;
图3为本发明实施例1中式1化合物的1H NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1:
本实施例利伐沙班的合成方法包括如下步骤:
(1)室温下,将40g式4化合物、200mL THF混合,常温搅拌。升温至40℃,于50℃以下滴加24.0g九水合硫化钠的200mL水溶液,40~50℃反应2~3小时。40℃以下,减压浓缩至200~250mL,0~10℃搅拌2小时,过滤并干燥得到式3化合物的干品25.7g,收率为93%;13CNMR图谱如图1所示,结构与目标物一致。
(2)室温下将20g式3化合物、100mL乙腈、50mL的水加入到500mL的反应瓶中,-5~5℃加入40mL N-甲基吗啉。控制温度-5~5℃,缓慢滴加入12g式5化合物的50mL乙腈溶液,约30分钟滴毕。室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式2化合物的干品26.5g,收率为96%;式2化合物的1H NMR图谱如图2所示,结构与目标物一致。
(3)室温下将20g式2化合物、300mL乙酸加入到500mL的反应瓶,升温至35~40℃,45℃以下缓慢滴加入50g的10%的次氯酸钠溶液,约30分钟滴毕。35~40℃搅拌2小时。60℃以下,减压浓缩至150~200mL,室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式1化合物的粗品。粗品投入150mL醋酸中,60~80℃下搅拌半小时,降至室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式1化合物的干品19.1g,收率为88%;化合物式1的1H NMR图谱如图3所示,结构与目标物一致。
实施例2:
本实施例利伐沙班的合成方法包括如下步骤:
(1)室温下,将40g式4化合物、200mL乙醇混合,常温搅拌。升温至40℃,于60℃以下滴加12.0合硫化钾的200mL水溶液,40~40℃反应4~5小时。50℃以下,减压浓缩至150~200mL,0~10℃搅拌2小时,过滤并干燥得到式3化合物的干品26.3g,收率为95%。
(2)室温下将20g式3化合物、100mL乙腈、25mL的水加入到500mL的反应瓶中,-5~5℃加入43mL N-甲基哌啶。控制温度-5~0℃,缓慢滴加入12g式5化合物的50mL乙腈溶液。滴毕室温反应2小时,过滤并干燥得到式2化合物的干品25.4g,收率为92%。
(3)室温下将20g式2化合物、300mL乙酸加入到500mL的反应瓶,升温至35~40℃,分批加入1.2当量N-氯代丁二酰亚胺。35~40℃保温反应2小时。60℃以下,减压浓缩至150~200mL,室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式1化合物的粗品。粗品投入150mL醋酸中,60~80℃下搅拌半小时,降至室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式1化合物的干品19.3g,收率为89%,结构与目标物一致。
实施例3:
本实施例利伐沙班的合成方法包括如下步骤:
(1)室温下,将40g式4化合物、200mL乙腈混合,常温搅拌。升温至60℃,于70℃以下滴加34.0g的20%硫化铵水溶液,60~70℃反应2~3小时。50℃以下,减压浓缩至200~250mL,0~5℃搅拌2小时过滤。干燥得到式3化合物的干品24.9g,收率为90%。
(2)室温下将20g式3化合物、150mL乙腈、50mL的水加入到500mL的反应瓶中,-5~5℃加入45mL乙基二异丙基胺。控制温度-5~0℃,约30分钟滴加入12g式5化合物的50mL乙腈溶液。滴毕室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式2化合物的干品25.4g,收率为92%。
(3)室温下将20g式2化合物、300mL乙酸加入到500mL的反应瓶,升温至35~40℃,45℃以下分批加入0.5当量三氯异氰尿酸。再35~40℃搅拌2小时。加入活性炭2克脱色。60℃以下,减压浓缩至100~150mL,室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式1化合物的粗品。粗品投入150mL醋酸中,60~80℃下搅拌半小时,降至室温搅拌2小时,过滤并干燥得到式1化合物的干品19.5g,收率为90%,结构与目标物一致。
Claims (10)
1.一种利伐沙班的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)使下式4化合物与硫化物反应生成下式3化合物;
(2)将步骤(1)所得反应液直接与下式5化合物在缚酸剂作用下反应得到下式2化合物;
(3)将下式2化合物溶于有机酸中,在氯化剂的作用下得到下式1化合物,该式1化合物即为目标产物,
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的硫化物为硫化钠、硫化钾、硫化铵中的一种。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的硫化物与式4化合物的摩尔比为(0.9~5):1。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的反应温度为20~80℃。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(2)中所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾;所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、乙基二异丙基丙胺。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(2)中所述缚酸剂与式3化合物的摩尔比为(1~6):1,反应温度为-20~60℃。
8.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(3)中所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(3)中所述的氯化剂为三氯磷酸1,2-亚苯酯、2,2-二氯-1,3-苯并二噁茂、N-氯代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、次氯酸钠中的一种。
10.根据权利要求1所述的利伐沙班的合成方法,其特征在于:步骤(3)中所述氯化剂与式4化合物的摩尔比为(0.5~1.5):1,反应温度为20~80℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711021956.XA CN107936006B (zh) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | 一种利伐沙班的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711021956.XA CN107936006B (zh) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | 一种利伐沙班的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107936006A true CN107936006A (zh) | 2018-04-20 |
CN107936006B CN107936006B (zh) | 2020-06-19 |
Family
ID=61935732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711021956.XA Active CN107936006B (zh) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | 一种利伐沙班的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107936006B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109369611A (zh) * | 2018-11-09 | 2019-02-22 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法 |
CN110317189A (zh) * | 2019-07-19 | 2019-10-11 | 安徽中羰碳一工业技术有限责任公司 | 一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105085371A (zh) * | 2014-04-22 | 2015-11-25 | 北大方正集团有限公司 | (s)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 |
CN105801572A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-07-27 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
KR20170098031A (ko) * | 2016-02-19 | 2017-08-29 | 일동제약(주) | 신규의 모르폴린 이인산염 및 이를 이용한 고순도 리바록사반의 제조방법 |
-
2017
- 2017-10-27 CN CN201711021956.XA patent/CN107936006B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105085371A (zh) * | 2014-04-22 | 2015-11-25 | 北大方正集团有限公司 | (s)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 |
KR20170098031A (ko) * | 2016-02-19 | 2017-08-29 | 일동제약(주) | 신규의 모르폴린 이인산염 및 이를 이용한 고순도 리바록사반의 제조방법 |
CN105801572A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-07-27 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SRIDHAR PRASANGI等: "An Improved Synthesis of (S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl}thiophene-2-carboxamide", 《CHEMICAL SCIENCE TRANSACTIONS》 * |
杨银萍 等: "利伐沙班的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
苏曼 等: "利伐沙班的合成", 《药学研究》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109369611A (zh) * | 2018-11-09 | 2019-02-22 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法 |
CN109369611B (zh) * | 2018-11-09 | 2020-11-10 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法 |
CN110317189A (zh) * | 2019-07-19 | 2019-10-11 | 安徽中羰碳一工业技术有限责任公司 | 一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法 |
CN110317189B (zh) * | 2019-07-19 | 2020-07-28 | 安徽中羰碳一工业技术有限责任公司 | 一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107936006B (zh) | 2020-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103524440B (zh) | 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 | |
RU2682660C9 (ru) | Способ получения ингибитора PDE4 | |
CN108218851B (zh) | 一种改进制备苯唑草酮的方法 | |
CN105732622B (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
CN106432030B (zh) | 布瓦西坦的一种制备方法 | |
CN105622609B (zh) | 一种利格列汀的制备方法 | |
CN106966947B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
CN110724093B (zh) | 一种吡氟酰草胺的合成方法 | |
CN116987063A (zh) | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
ES2370830T3 (es) | Procedimiento para la producción de clorhidrato de (z)-1-fenil-1-dietilaminocarbonil-2-aminometil ciclopropano. | |
CN107936006A (zh) | 一种利伐沙班的合成方法 | |
CN106905398A (zh) | 一种索非布韦的合成方法 | |
CN108383768A (zh) | 一种格列美脲原料药合成工艺 | |
CN108864084B (zh) | 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法 | |
CN101778824A (zh) | 制备甲苯胺化合物的方法 | |
CN106946724B (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
CN103387584B (zh) | 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法 | |
CN106883192B (zh) | 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法 | |
CN103059098A (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
CN105348159B (zh) | 一种先导化合物硫代灭多威及其合成方法 | |
CN105418477B (zh) | 降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法 | |
CN106187887B (zh) | 4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法 | |
CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
CN104136422B (zh) | 化合物、化合物的制造方法、以及化合物的精制方法 | |
CN110734398B (zh) | 一种新的2-氯代烟酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |