RU2682660C9 - Способ получения ингибитора PDE4 - Google Patents

Способ получения ингибитора PDE4 Download PDF

Info

Publication number
RU2682660C9
RU2682660C9 RU2016115246A RU2016115246A RU2682660C9 RU 2682660 C9 RU2682660 C9 RU 2682660C9 RU 2016115246 A RU2016115246 A RU 2016115246A RU 2016115246 A RU2016115246 A RU 2016115246A RU 2682660 C9 RU2682660 C9 RU 2682660C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
carried out
ether
Prior art date
Application number
RU2016115246A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016115246A3 (ru
RU2016115246A (ru
RU2682660C2 (ru
Inventor
Алессандро Фальки
Эмилио ЛУТЕРО
Эмануэле ФЕРРАРИ
Фаусто Пиветти
Рокко БУССОЛАТИ
Эдоардо МАРЬЯНИ
Орсола ВЕККИ
Эрард БАППЕРТ
Катерина ВЕНТРИЧИ
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49385193&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2682660(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of RU2016115246A publication Critical patent/RU2016115246A/ru
Publication of RU2016115246A3 publication Critical patent/RU2016115246A3/ru
Publication of RU2682660C2 publication Critical patent/RU2682660C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2682660C9 publication Critical patent/RU2682660C9/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)где n равно 0 или 1, включающему:а) взаимодействие соединения формулы (II)где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)где X выбран из -NHSOMe и -NOи Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С-С)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С-С)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С-С)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (I), обладающего ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы (PDE4), и к промежуточным соединениям для их получения. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 ил., 27 пр.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), обладающих ингибиторной активностью в отношении фосфодиэстеразы (PDE4). Изобретение также относится к способу выделения посредством кристаллизации соединения (I) и к его применению для получения фармацевтических композиций для ингаляции в комбинации с подходящими носителями или наполнителями. Изобретение также относится к сольватам и кристаллическим формам соединения формулы (I). Синтезированный продукт подходит для применения в фармацевтике, например в лечении респираторных заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Соединения формулы (I), где n равно 0 или 1
Figure 00000001
с химическими названиями 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этиловый сложный эфир (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты и 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-пиридин-4-ил)-этиловый сложный эфир (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты, полученные согласно изобретению, могут быть использованы для профилактических целей или для облегчения симптомов целого ряда состояний, включая респираторные расстройства, такие как хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов и аллергические болезненные состояния, такие как атопический дерматит и аллергический ринит.
Указанные соединения раскрыты в WO 2010/089107 в качестве сильных ингибиторов PDE4, обладающих прекрасной селективностью в отношении LPDE4 (низкоаффинного сайта связывания PDE4).
Способы получения соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, и их аналогов также раскрыты в WO 2010/089107.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I).
В частности, изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, и хиральный атом углерода, помеченный звездочкой в формуле ниже, демонстрирует (S)-конфигурацию.
Figure 00000002
Указанные соединения являются терапевтически полезными из-за их действия в качестве ингибиторов PDE4, так что соответствующие фармацевтические композиции, содержащие их, могут быть использованы для предупреждения и лечения респираторных заболеваний, таких как COPD (хронический бронхит и эмфизема), астма, аллергический ринит и атопический дерматит; аллергических болезненных состояний, воспалительного артрита; болезни Крона; реперфузионного повреждения миокарда и головного мозга; муковисцидоза, артериального рестеноза, атеросклероза, кератоза, ревматоидного спондилита, остеоартрита, лихорадки (pyresis), сахарного диабета, пневмокониоза, токсической и аллергической контактной экземы; системной красной волчанки, фолликулярной и обширной пиодермии, эндогенных и экзогенных акне, розацеи, болезни Бехчета, анафилактической пурпуры, нефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкоза, рассеянного склероза, заболеваний желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного заболевания; неврологических и психиатрических расстройств; инсульта и повреждения спинного мозга.
Изобретение относится к особенно эффективному способу получения соединений формулы (I), который является альтернативой способу, раскрытому в вышеупомянутом документе предшествующего уровня техники.
Этот способ является чрезвычайно выгодным по сравнению с известным способом, поскольку он обеспечивает более простую и безопасную процедуру с улучшенным контролем над технологическими параметрами и улучшенной воспроизводимостью, меньшим числом синтетических стадий и меньшим выделением промежуточных продуктов, более высокой атомной эффективностью, меньшим количеством растворителей, более высокими выходами продуктов и меньшим количеством примесей.
Этот способ также является особенно подходящим для производства в промышленных масштабах.
Термодинамически стабильная кристаллическая форма соединения формулы (I), где n равно 1, далее именуемая как форма А, характеризующаяся высокой степенью химической чистоты и кристалличности, а также хорошими технологическими характеристиками для фармацевтического применения, может быть получена согласна способу по изобретению.
Кристаллическая форма А по изобретению, для которой даны характеристические пики на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) и интервал плавления, может быть селективно получена посредством кристаллизации при использовании соответствующих растворителей и рабочих условий согласно следующему разделу подробного описания изобретения.
Таким образом, изобретение также относится к способам получения указанной формы А, включающим кристаллизацию или перекристаллизацию в выбранных условиях.
Поскольку указанная кристаллическая форма А может быть использована для профилактических или терапевтических целей, настоящее изобретение дополнительно включает применение кристаллической формы А соединения формулы (I), где n равно 1, при изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).
В еще одном аспекте изобретение включает способ предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), включающий ингаляционное введение эффективного количества кристаллической формы А.
При применении соответствующих растворителей также получают сольваты соединения формулы (I), где n равно 1.
Соответственно, изобретение также относится к способам получения указанных сольватов.
В частности, сольват соединения формулы (I) получают из этанола и отличают по характеристическим пикам на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) и характеристическому интервалу плавления.
Определения
Если не оговорено особо, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют те же значение, какие обычно приняты у специалиста в данной области техники, к которой относится данный объект изобретения.
Термин "высокая степень химической чистоты" относится к кристаллической форме, в которой общее количество легко обнаруживаемых примесей, определяемых посредством стандартных методов анализа, таких как тонкослойная хроматография (TLC) или высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), составляет менее 5%, преимущественно менее 2,5%, даже менее 1,0% или более предпочтительно даже менее 0,5% (мас./мас.).
Термин "высокая степень кристалличности" относится к кристаллической форме, в которой процент кристалличности равен 90% или более, предпочтительно более 95% (мас./мас.), который определяют посредством стандартных методов анализа, таких как дифракция рентгеновских лучей на порошке или микрокалориметрия.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена термографическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) этанольного сольвата соединения формулы (I), где n равно 1.
На фиг. 2 представлен рамановский спектр этанольного сольвата соединения формулы (I), где n равно 1.
На фиг. 3 представлена картина XRPD этанольного сольвата соединения формулы (I), где n равно 1.
На фиг. 4 представлена термографическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы А из смеси этилацетат/н-гептан.
На фиг. 5 представлен рамановский спектр кристаллической формы А из смеси этилацетат/н-гептан.
На фиг. 6 представлена картина XRPD кристаллической формы А из смеси этилацетат/н-гептан, зарегистрированная на дифрактометре D8 Advance компании Bruker с рентгеновской трубкой типа KFL Cu 2k.
На фиг. 7 представлена картина XRPD кристаллической формы А из изопропилацетата.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000003
,
где n равно 0 или 1, включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (II)
Figure 00000004
,
где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)
Figure 00000005
,
где X выбран из -NHSO2Me и -NO2, и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С1-С6)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С1-С6)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (IV)
Figure 00000006
,
где n имеет вышеуказанные значения; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (IV):
b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (V)
Figure 00000007
,
где n равно 0 или 1, и его взаимодействие с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I), где n имеет вышеуказанные значения;
и где соединение формулы (II) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2), или (с3) посредством:
с1) окисления соединения формулы (VI)
Figure 00000008
,
где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (VII),
Figure 00000009
,
где n равно 0 или 1, и последующего его энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения; или
с2) хроматографического разделения соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII)
Figure 00000010
,
где n имеет вышеуказанные значения;
и, возможно, окисления соединения формулы (VIII), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (VII), которое затем восстанавливают до соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают последующему хроматографическому разделению; или
c3) взаимодействия промежуточного соединения формулы В''
Figure 00000011
с промежуточным соединением формулы D
Figure 00000012
где R представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арилалкильную группу, и n имеет вышеуказанные значения, с получением непосредственно соединения формулы (VII) и последующего энантиоселективного его восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения;
и где все соединения формулы (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.
В настоящем описании, и если не оговорено особо, связь, обозначаемая символом
Figure 00000013
в формуле (VI), указывает на рацемическую смесь двух энантиомеров (R) и (S).
Связь, обозначаемая символом
Figure 00000014
в формулах (I) и (II), указывает на энантиомер (S), тогда как связь, обозначаемая символом
Figure 00000015
в формуле (VIII), указывает на энантиомер (R).
Термин линейная или разветвленная (С1-С6)алкильная группа означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.
Термин (С1-С6)арилалкил относится к (С1-С6)алкильным группам, дополнительно замещенным арилом.
Термин линейная или разветвленная (С1-С6)алкокси группа означает любую алкилокси цепь, где алкил означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и тому подобное, предпочтительно метокси.
Термин арилокси группа означает любую арильную группу, связанную с остальной частью молекулы через атом кислорода, то есть арил-О-группу. В этом случае, и если не оговорено иное, арил означает ароматическое карбоциклическое кольцо или ароматическое гетероциклическое кольцо, например, содержащее 5 или 6 кольцевых членов с 1-3 гетероатомами или гетероатомными группами, выбранными из N, NH, О или S. Фенокси группа является предпочтительной.
Термин арилалкокси означает любой (С1-С6)алкокси, замещенный одной или более чем одной арильной группой, как определено выше. Бензилокси является предпочтительным.
Термин арилалкилкарбонилокси означает любой (С1-С6)алкилкарбонилокси, замещенный одной или более чем одной арильной группой, как определено выше, предпочтительно бензилкарбонилокси.
Термин галогенид, когда он относится к метансульфонилгалогениду на стадии (b) способа по изобретению, означает хлорид и бромид.
В предпочтительном воплощении согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы (III), где X представляет собой NHSO2Me, и Z имеет вышеуказанные значения.
Согласно альтернативному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы (III), где X представляет собой -NO2, и Z имеет вышеуказанные значения.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с1) посредством окисления соединения формулы (VI) до соединения формулы (VII) и посредством энантиоселективного восстановления последнего до соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с2) посредством хроматографического разделения соединения формулы (VI) с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII), где n имеет вышеуказанные значения.
Еще более предпочтительно, согласно этому последнему воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), полученного согласно стадии (с2) посредством хроматографического разделения соединения формулы (VI) с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII), где n имеет вышеуказанные значения, и затем посредством окисления соединения формулы (VIII) до соответствующего соединения формулы (VII), которое затем восстанавливают до соединения формулы (VI), которое может быть повторно подвергнуто последующему хроматографическому разделению.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), полученного согласно стадии (c3) посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы В''
Figure 00000016
с промежуточным соединением формулы D
Figure 00000017
с получением непосредственно соединения формулы (VII) и последующего его энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, включающий окисление соединения формулы (I), где n равно 0.
Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (II), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (II), где n равно 0.
Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (IV), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (IV), где n равно 0.
Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (V), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (V), где n равно 0.
Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (VI), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (VI), где n равно 0.
Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (VII), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (VII), где n равно 0.
Согласно стадии (а) по изобретению предложен способ получения соединения формулы (I) или формулы (IV) посредством взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где n, X и Z имеют вышеуказанные значения.
Более конкретно, когда используют соединение формулы (III), где Z представляет собой -ОН, взаимодействие проводят в присутствии агента сочетания, выбранного из DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), HATU (гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида), HBTU (гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), TBTU (тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), DMTMM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния), COMU (гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения), EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида), с HOBt (1-гидроксибензотриазол) или без него, с органическим основанием, таким как TEA (триэтиламин), DIPEA (диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридин и DMAP (4-диметиламинопиридин) или без него, в растворителе, выбранном из диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF (тетрагидрофуран), диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутил метилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей.
Когда соединение формулы (III) представляет собой хлор- или бромангидрид, или активированный сложный эфир и смешанный ангидрид, взаимодействие проводят, как описано выше, в отсутствии агента сочетания.
Предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие с соединением формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, осуществляют с CDI и DBU в этилацетате.
В альтернативном предпочтительном воплощении, когда взаимодействие проводят с соединением формулы (III), где X представляет собой -NO2, чтобы получить соединение формулы (IV), вышеуказанное взаимодействие проводят с EDCI и DMAP в DMF (диметилформамид).
Согласно стадии (b) этого способа, которую возможно проводят, начиная с соединения формулы (III), где X представляет собой -NO2, на стадии (a), соединение формулы (IV), где n имеет вышеуказанные значения, сначала восстанавливают до соответствующего аминопроизводного формулы (V) и затем соответствующим образом подвергают взаимодействию с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I).
Предпочтительно, стадию восстановления проводят с помощью восстановителя, выбранного из водорода, циклогексадиена, формиата аммония, муравьиной кислоты, железа, дихлорида олова, олова, хлорида никеля, никеля, алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия, борогидрида калия и гидросульфита натрия.
В более предпочтительном воплощении, когда взаимодействие проводят с водородом, циклогексадиеном, формиатом аммония и муравьиной кислотой, тогда взаимодействие проводят в присутствии катализатора, выбранного из катализатора на основе палладия, платины или никеля, или его выбирают из группы, состоящей из палладия на углероде, палладия на сульфате бария и палладия на карбонате кальция.
В более предпочтительном воплощении, когда используют муравьиную кислоту, взаимодействие проводят в присутствии аммиака или амина, предпочтительно триэтиламина.
Подходящий растворитель для вышеуказанной стадии восстановления выбирают из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.
Более предпочтительно взаимодействие проводят с водородом в присутствии палладия на древесном угле в этилацетате.
Последующее взаимодействие соединения формулы (V) с метансульфонилгалогенидом проводят в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, хлорбензол и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридина и DMAP (4-диметиламинопиридин); в случае, когда пиридин используют в избытке, другие растворители можно не применять.
Предпочтительно, взаимодействие проводят с триэтиламином в дихлорметане.
Согласно стадии (с1) получения соединения формулы (II), соединение формулы (VI) сначала окисляют до соответствующего кетопроизводного формулы (VII), которое затем энантиоселективно восстанавливают до соединения формулы (II).
Окисление предпочтительно проводят в присутствии окислителя, выбранного из оксида металла, такого как MnO2, гипервалентного иода, например 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) или периодинана Десса-Мартина, окислителей на основе диметилсульфоксида (по Сверну), например комплекса пиридина с триоксидом серы, в растворителе, выбранном из воды, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, сульфолана, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, THF, диоксана и их смесей.
Более предпочтительно взаимодействие проводят с MnO2 в толуоле или с окислителем Сверна в DMSO.
Соединение формулы (VI) может быть получено из промежуточного соединения формулы В
Figure 00000018
и промежуточного соединения формулы D, где n равно 0
Figure 00000019
,
как описано в WO 2010/089107.
Согласно стадии (c3) для получения соединения формулы (II), промежуточное соединение формулы В'
Figure 00000020
превращают в промежуточное соединение формулы В''
Figure 00000021
посредством взаимодействия с тионилхлоридом, хлористым водородом, серной кислотой в метаноле, этаноле, изопропаноле, н-бутаноле, трет-бутаноле, бензиловом спирте с другими растворителями или без них, или посредством взаимодействия с соответствующими алкилгалогенидами в присутствии подходящих растворителей, таких как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), пиридина.
Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие проводят с карбонатом калия в диметилформамиде или диметилацетамиде.
Промежуточное соединение В' может быть получено посредством окисления промежуточного соединения В с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4), в присутствии подходящих растворителей, таких как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, изопропилацетат, ацетонитрил и их смеси. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с Oxone® в метаноле.
Альтернативно, промежуточное соединение В'' может быть получено непосредственно из промежуточного соединения В посредством окисления с помощью Oxone® в соответствующем алкиловом спирте в качестве растворителя.
Альтернативно, промежуточное соединение В'' может быть получено путем превращения промежуточного соединения С в промежуточное соединение С''.
Промежуточное соединение С''
посредством реакции Пиннера с серной кислотой в соответствующем алкиловом спирте в качестве растворителя с последующим алкилированием циклопропилбромидом в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, хлорбензол и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридина и DMAP (4-диметиламинопиридин).
Промежуточное соединение В'' затем превращают в соответствующее кетопроизводное формулы (VII) посредством взаимодействия с промежуточным соединением D в присутствии основания, предпочтительно выбранного из диизопропиламида лития (LDA), бутиллития, гексиллития, пентиллития, бис(триметилсилил)амида лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амида натрия, трет-бутилата калия, в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси.
Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие проводят с LHMDS в THF.
Последующую стадию энантиоселективного восстановления предпочтительно проводят с помощью восстановителя, выбранного из водорода, в присутствии предварительно сформированного или сформированного in situ хирального комплекса тяжелых металлов. Формирование in situ может происходить посредством взаимодействия Ru-, Rh- или Ir-комплекса, такого как RuCl2(PPh3)3, [Ru(пара-цимен)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2 или [IrCl2(Ср*)]2, с хиральным лигандом, таким как SL-N004-1 ((R)-4-трет-бутил-2-[(R)-2-(бис(1-фенил)фосфино)ферроцен-1-ил]оксазолин), SL-N003-1 ((R)-4-изопропил-2-[(R)-2-(дифенилфосфино)-ферроцен-1-ил]оксазолин), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-пара-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-мезил-1,2-дифенилэтилендиамин), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин), (1R,2S)-1-амино-2-инданол.
Вышеуказанное восстановление предпочтительно проводят в присутствии основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, С1-С4алкоголятов натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, С1-С4алкоголятов калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, С1-С4алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина.
В еще более предпочтительном воплощении, взаимодействие проводят с комплексом, сформированным на месте посредством взаимодействия RuCl2(PPh3)3 и хирального лиганда SL-N004-1 в толуоле и в присутствии водного гидроксида натрия.
Альтернативно, соединения формулы (II) и (VIII) могут быть разделены посредством препаративной хиральной хроматографии; ступенчатый процесс может быть осуществлен путем загрузки хиральной колонки раствором рацемического соединения (VI) за несколько прогонов и сбора элюированных фракций разделенных энантиомеров. Процесс с псевдодвижущимся слоем (SMB) следует рассматривать для разделения большого количества материала.
Преимущественно, согласно альтернативному воплощению способа по изобретению, когда соединения формулы (II) и (VIII) разделены посредством методов препаративной хиральной HPLC, соединение формулы (VIII) может быть легко превращено обратно в соединение формулы (VI) посредством окисления до соответствующего производного формулы (VII) и последующего восстановления и подвергнуто последующему хроматографическому разделению, как было указано ранее.
Восстановление может быть проведено с помощью алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия, борогидрида калия в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, толуол, бензол, ксилол, THF, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси.
Следует понимать, что все соединения по изобретению, где n равно 0, могут быть превращены в соответствующие соединения, где n равно 1, посредством окисления с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4), в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, уксусной кислоты и их смесей.
Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют для соединения формулы (I) или соединения формулы (II), где n равно 0, с помощью Oxone® в воде и метаноле.
Из всего вышесказанного понятно, что при получении соединений формулы (I) согласно любому из вышеупомянутых вариантов, возможные функциональные группы в его исходных веществах или промежуточных соединениях, которые могли бы привести к нежелательным побочным реакциям, необходимо соответствующим образом защищать в соответствии с традиционными методиками. Подобным же образом, превращение последних (защищенных) соединений в свободные соединения со снятой защитой может быть проведено в соответствии с известными методами.
Промежуточные соединения формулы (IV) и (V), где n равно 0 или 1, являются новыми и, следовательно, представляют собой дополнительный объект изобретения
Figure 00000022
Соединения формулы (VI) в качестве исходных веществ по настоящему способу известны или могут быть получены в соответствии с известными способами.
Например, соединения формулы (VI) и их получение раскрыты в WO 2010/089107.
Соединение формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, представляет собой дополнительный объект изобретения.
Другие исходные вещества формулы (III) известны, или их легко получить в соответствии с известными способами.
В качестве дополнительного примера, соединения формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, могут быть получены из соответствующих производных, где X представляет собой -NO2, посредством восстановления последних до аминопроизводных и посредством последующего их взаимодействия с метансульфонилгалогенидом, по существу как ранее сообщалось.
Подобным же образом, получение соединений формулы (III), где Z представляет собой -ОН, может быть проведено посредством обычного гидролиза соответствующих сложноэфирных производных.
В этом случае, реакция гидролиза, например, соединения формулы (III), где Z представляет собой метокси, может быть легко проведена в присутствии подходящего основания, выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия; при этом растворитель выбирают из воды, взятой самой по себе или в смеси с метанолом, этанолом, изопропанолом, н-бутанолом, трет-бутанолом, диметилсульфоксидом, сульфоланом, толуолом, бензолом, ксилолом, THF, диоксаном и их смесями.
Более предпочтительно, реакцию гидролиза сложных эфиров в свободную кислоту, где Z представляет собой -ОН, проводят с NaOH в THF и воде.
Схожим образом, получение соединений формулы (III), где Z является отличным от -ОН, может быть проведено согласно хорошо известным методикам этерификации или переэтерификации, или начиная с соответствующего сложного эфира 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты.
Согласно изобретению также предложен способ получения дополнительных соединений формулы (XI), которые, по сравнению с вышеуказанными соединениями формулы (I), несут дополнительные группы R1 и R2 вместо циклопропилметиловых и дифторметиловых групп формулы (I).
Указанные соединения формулы (XI) могут быть использованы для профилактических целей или для облегчения симптомов целого ряда состояний, включая респираторные расстройства, такие как хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов, и аллергических болезненных состояний, таких как атопический дерматит и аллергический ринит.
Соответственно, согласно изобретению также предложен способ получения соединений формулы (XI)
Figure 00000023
,
где n равно 0 или 1;
и R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из атомов галогена, (С3-С7)циклоалкила; (С5-С7)циклоалкенила; линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила; арил(С2-С6)алкенила и линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (X)
Figure 00000024
,
где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)
Figure 00000025
,
где X выбран из -NHSO2Me и -NO2, и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С1-С6)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С1-С6)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (XI), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (XII)
Figure 00000026
где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (XII):
b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (XIII)
Figure 00000027
,
где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, и взаимодействие его с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (XI), где n имеет вышеуказанные значения;
и где соединение формулы (X) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2) посредством:
с1) окисления соединения формулы (XIV)
Figure 00000028
,
где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (XV)
Figure 00000029
,
где n равно 0 или 1, и последующего энантиоселективного восстановления его с получением соединения формулы (X), где n имеет вышеуказанные значения; или
с2) хроматографического разделения соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (X), так и соединения формулы (XVI)
Figure 00000030
,
где n имеет вышеуказанные значения;
и, возможно, окисления соединения формулы (XVI), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (XV), которое затем восстанавливают до соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают последующему хроматографическому разделению;
и где все соединения формулы (XI), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) или (XVI), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.
Из всего вышесказанного понятно, что условия проведения реакций, подходящие для вышеупомянутых стадий способа получения соединений формулы (I), могут также применяться для получения соединений формулы (XI).
Промежуточные соединения формулы (XII) и (XIII), где n равно 0 или 1, являются новыми и, следовательно, представляют собой дополнительный объект изобретения
Figure 00000031
Исходное вещество формулы (X) известно, или его легко получить в соответствии с известными способами.
В дополнительном еще более предпочтительном воплощении, когда получают соединение формулы (I), где n равно 0 или 1, оно может быть очищено посредством кристаллизации или измельчения из одного или более чем одного растворителя, предпочтительно выбранного из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, дихлорметана, алифатического или ароматического углеводорода, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана и метилциклогексана или их смеси.
Взаимодействие предпочтительно проводят в этилацетате с н-гептаном.
В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу выделения посредством кристаллизации соединения формулы (I) и к его применению для получения фармацевтических композиций для ингаляции в комбинации с подходящими носителями или наполнителями.
В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения кристаллической формы А из этилацетата и н-гептана, которая характеризуется следующими характеристическими пиками на картине XRPD: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 и 25,82±0,2 градуса 2-тета.
В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к применению кристаллической формы А для предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).
В еще одном аспекте изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), включающему ингаляционное введение эффективного количества кристаллической формы А.
В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения сольватов соединения формулы (I).
В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения сольвата соединения формулы (I) из этанола, характеризующегося следующими характеристическими пиками на картине XRPD: 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 и 28,53±0,2 градуса 2-тета.
Фармацевтические композиции могут быть получены посредством смешивания соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, полученных согласно изобретению, и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого эксципиента. В зависимости от природы внутреннего заболевания или состояния, которое подлежит лечению, и типа пациента, фармацевтические композиции могут быть включены в состав препаратов для доставки путем любого подходящего пути введения, включая пероральный, внутривенный, парентеральный, ингаляционный, интраназальный, местный, подкожный, внутримышечный, ректальный, вагинальный. Подходящие лекарственные формы включают известные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, лекарственные формы с замедленным высвобождением, мази, гели, кремы, суппозитории, глазные капли, трансдермальные пластыри, сиропы, растворы, суспензии, аэрозоли, растворы для небулайзеров, назальные спреи и так далее. В предпочтительном воплощении композиция включена в состав препарата для доставки посредством ингаляционного или интраназального пути введения, например в раствор или суспензию для аэрозольного применения в виде сухого порошка для ингаляции, или в назальный спрей.
Подходящие эксципиенты включают носители, разбавители, увлажняющие агенты, эмульгаторы, связующие вещества, покрывающие вещества, наполнители, глиданты, смазывающие вещества, разрыхлители, консерванты, поверхностно-активные вещества, pH-буферные вещества и тому подобное. Примеры эксципиентов и их применение представлены в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. (2006), Ed. Rowe et al., Pharmaceutical Press.
Дозировки соединений по изобретению могут зависеть от множества факторов, включая конкретное заболевание, подлежащее лечению, степень тяжести симптомов, способ введения, частоту применения, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Преимущественно, соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, могут быть введены, например, в дозировке, составляющей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки, еще более предпочтительно от 0,2 до 2000 мг/сутки и еще более предпочтительно от 0,1 до 4000 мг/сутки.
Соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, полученные согласно изобретению, могут быть использованы для профилактических целей или для облегчения симптомов целого ряда состояний, включая: респираторные расстройства, такие как хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) и астма всех типов. Однако соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, могут быть введены для предупреждения и/или лечения любого заболевания, при котором имеет место активность рецепторов PDE4 и требуется ингибирование активности рецепторов PDE4, или болезненного состояния, которое опосредовано активностью PDE4 (например, болезненное состояние, при котором PDE4 сверхэкспрессируется или является сверхактивной). Примеры таких заболеваний включают: аллергические болезненные состояния, такие как атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильная гранулема, псориаз, воспалительный артрит, ревматоидный артрит, септический шок, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное повреждение миокарда и головного мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок, муковисцидоз, артериальный рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоидный спондилит, остеоартрит, жар, сахарный диабет, пневмокониоз, токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, простой лихен, солнечный ожог, зуд аногенитальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, системная красная волчанка, фолликулярная и обширная пиодермия, эндогенные и экзогенные акне, розацеа, болезнь Бехчета, анафилактоидная пурпура, нефрит, воспалительное заболевание кишечника, лейкемия, рассеянный склероз, желудочно-кишечные заболевания, аутоиммунные заболевания и им подобные.
Они также включают неврологические и психиатрические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (ALS), множественная системная атрофия (MSA), шизофрения, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, депрессия, инсульт и повреждение спинного мозга.
В одном воплощении согласно изобретению предложено применение соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, полученных согласно любому из способов по изобретению, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения любого из перечисленных заболеваний: хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов, атопический дерматит и аллергический ринит.
В дополнительном воплощении согласно изобретению предложен способ предупреждения или лечения любого из перечисленных заболеваний: хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов, атопический дерматит и аллергический ринит у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, полученных согласно любому из способов по изобретению.
"Терапевтически эффективное количество" вещества определено в настоящей заявке как количество, приводящее к заметному улучшению одного или более чем одного клинического симптома состояния, подлежащего лечению, или значительному снижению вероятности развития болезненного состояния или его симптомов.
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения общей формулы (I), где n равно 0 или 1, согласно следующим стадиям.
Путь А - промежуточное соединение (VI), где n равно 0 или 1, полученное согласно способу, описанному в примере 1 WO 2010/089107, окисляют до соединения формулы (VII), где n равно 0 или 1, в присутствии окислителя, выбранного из оксида металла, такого как MnO2, гипервалентного иода, например 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) или периодинана Десса-Мартина, окислителей на основе диметилсульфоксида (по Сверну), например комплекса пиридина с триоксидом серы. Синтез предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из воды, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, сульфолана, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, тетрагидрофурана (THF), диоксана и их смесей. Взаимодействие предпочтительно проводят с MnO2 в толуоле или с окислителем Сверна в DMSO.
Альтернативно, соединение формулы (VII) может быть получено посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы В''
Figure 00000038
,
где R представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арилалкильную группу, с промежуточным соединением формулы D
Figure 00000039
,
где n имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания, предпочтительно выбранного из диизопропиламида лития (LDA), бутиллития, гексиллития, пентиллития, бис(триметилсилил)амида лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амида натрия, трет-бутилата калия, в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси.
Более предпочтительно, R представляет собой метил, а вышеуказанное взаимодействие осуществляют с LHMDS в THF.
Соединение В'' может быть получено из соединения В' посредством взаимодействия с тионилхлоридом, соляной кислотой, серной кислотой в метаноле, этаноле, изопропаноле, н-бутаноле, mpem-бутаноле, бензиловом спирте с другими растворителями или без них, или посредством взаимодействия с соответствующим алкилгалогенидами в присутствии подходящих растворителей, таких как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), пиридина.
Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие проводят с карбонатом калия в диметилформамиде или диметилацетамиде.
Соединение В' может быть получено из соединения В с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4), в присутствии подходящих растворителей, таких как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, изопропилацетат, ацетонитрил и их смеси. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с Oxone® в метаноле.
Альтернативно, промежуточное соединение формулы В'' может быть получено из промежуточного соединения формулы С'' посредством алкилирования бромметилциклопропаном в присутствии основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), пиридина, DBU, DBO, DMAP, и в подходящих растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан и их смеси. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде.
Промежуточное соединение С'' может быть получено из промежуточного соединения С' посредством реакции Пиннера в присутствии спирта и кислоты Льюиса, выбранной из хлористого водорода, бромистого водорода, серной кислоты, алкансульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота, трибромида алюминия, трихлорида алюминия, тетрахлорида титана(IV), изопропоксида титана(IV), хлорида олова(IV), трифторида бора, трихлорида бора, хлорида железа(III), бромида железа(III), изопропоксида алюминия, тионилхлорида, оксалилхлорида, триметилсилилхлорида (TMSCl), триметилсилилтрифлата (Me3SiOTf), с подходящим растворителем, таким как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси, или без него. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с серной кислотой в метаноле.
Последующее энантиоселективное восстановление соединения формулы (VII), где n равно 0 или 1, дает отдельный энантиомер формулы (II), где n равно 0 или 1.
Восстановитель выбран из водорода, в присутствии хирального комплекса тяжелых металлов, предварительно сформированного или сформированного на месте посредством взаимодействия Ru-, Rh- или Ir-комплекса, такого как RuCl2(PPh3)3, [Ru(пара-цимен)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2 или [IrCl2(Ср*)]2, с хиральным лигандом, таким как SL-N004-1 ((R)-4-трет-бутил-2-[(R)-2-(бис(1-фенил)фосфино)ферроцен-1-ил]оксазолин), SL-N003-1 ((R)-4-изопропил-2-[(R)-2-(дифенилфосфино)-ферроцен-1-ил]оксазолин), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-пара-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-мезил-1,2-дифенилэтилендиамин), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин), (1R,2S)-1-амино-2-инданол. Взаимодействие проводят в присутствии основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, С1-С4алкоголятов натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, С1-С4алкоголятов калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, С1-С4алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина.
Синтез предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.
Взаимодействие предпочтительно проводят с комплексом, сформированным in situ посредством взаимодействия RuCl2(PPh3)3 и хирального лиганда SL-N004-1, в толуоле в присутствии водного гидроксида натрия.
Альтернативно, соединение формулы (II), где n равно 1, получают посредством окисления соединения формулы (II), где n равно 0, с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4). Реакционный растворитель выбирают из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, уксусной кислоты и их смесей. Взаимодействие предпочтительно проводят с Oxone® в воде и метаноле.
Путь В - в качестве альтернативы пути А промежуточные соединения (II) и (VIII), где n равно 0 или 1, получают из соединения (VI), где n равно 0 или 1, посредством разделения энантиомеров с помощью препаративной хиральной HPLC.
Периодический процесс может быть осуществлен путем загрузки хиральной колонки раствором рацемического соединения (VI) за несколько прогонов и сбора элюированных фракций разделенных энантиомеров. Процесс с псевдодвижущимся слоем (SMB) следует рассматривать для разделения большого количества материала.
Когда соединения формулы (II) и (VIII) разделены посредством методов препаративной хиральной HPLC, соединение формулы (VIII) может быть легко превращено обратно в соединение формулы (VI) посредством окисления до соответствующего производного формулы (VII) и последующего восстановления, и подвергнуто повторной обработке в процессе хроматографического разделения, как ранее сообщалось.
Таким образом, посредством рециркуляции соединения формулы (VIII), можно дополнительно повысить конечный выход соединения формулы (I).
В промежуточном соединении (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С1-С6)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С1-С6)алкилкарбонилокси, Z представляет собой защитную группу, которая может быть введена и удалена при использовании стандартных методов согласно "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) и "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973).
Поэтому, промежуточное соединение (III), где X представляет собой -NHSO2Me, a Z является таким, как определено выше, может быть получено при хорошо известных условиях, начиная с метилового сложного эфира 3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты, полученного, как описано в примере 18 WO 2007/089107 или в соответствии с таким же путем синтеза, начиная с соответствующего сложного эфира 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты.
Промежуточное соединение (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z является таким, как определено выше, превращают в соединение (III), где Z представляет собой -ОН, посредством гидролиза в основании, предпочтительно выбранном из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия; растворитель выбран из воды, взятой отдельно или в смеси с метанолом, этанолом, изопропанолом, н-бутанолом, трет-бутанолом, диметилсульфоксидом, сульфоланом, толуолом, бензолом, ксилолом, THF, диоксаном и их смесями. В предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с NaOH в THF и воде.
Путь С - соединение (I), где n равно 0 или 1, получают посредством конденсации промежуточного соединения (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, с соединением (II), где n равно 0 или 1, в присутствии агента сочетания, выбранного из CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), HATU (гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида), HBTU (гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), TBTU (тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), DMTMM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния), COMU (гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения), EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида) и DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), или реагента, который может превращать карбоновую кислоту в хлорангидрид, бромангидрид, активированный сложный эфир или смешанный ангидрид, с HOBt (1-гидроксибензотриазол) или без него, с органическим основанием, таким как TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, пиридин и DMAP, или без него в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей.
Когда соединение формулы (III) представляет собой хлор- или бромангидрид либо активированный сложный эфир и смешанный ангидрид, взаимодействие проводят, как описано выше, в отсутствии агента сочетания.
В предпочтительном воплощении взаимодействие осуществляют с CDI и DBU в этилацетате.
Промежуточное соединение (IV), где n равно 0 или 1, получают посредством конденсации соединения (III), где X представляет собой -NO2, с соединением (II), где n равно 0 или 1, в тех же условиях, которые описаны выше для конденсации соединения (III), где X представляет собой -NHSO2Me, с соединением (II). В предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с EDCI и DMAP в DMF.
Промежуточное соединение (V), где n равно 0 или 1, получают посредством восстановления соединения (IV), где n равно 0 или 1, с помощью восстановителя, выбранного из группы, состоящей из водорода, циклогексадиена, формиата аммония, муравьиной кислоты, железа, дихлорида олова, олова, хлорида никеля, никеля, алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия и борогидрида калия, гидросульфит натрия. В случае применения водорода, циклогексадиена, формиата аммония и муравьиной кислоты, взаимодействие проводят в присутствии катализатора, предпочтительно на основе палладия, платины или никеля, более предпочтительно, выбранного из палладия на углероде, палладия на сульфате бария и палладия на карбонате кальция. Когда используют муравьиную кислоту, взаимодействие проводят в присутствии аммиака или амина, предпочтительно триэтиламина.
Подходящие растворители для вышеуказанных стадий восстановления выбраны из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей. В предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с водородом в присутствии 5% палладия на порошке активированного угля, тип А103038, сульфидированного в этилацетате.
В другом предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с водородом в присутствии платины на древесном угле в этилацетате.
Соединение (I), где n равно 0 или 1, получают посредством взаимодействия соединения (V), где n равно 0 или 1, с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящих растворителей, выбранных из толуола, бензола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей, и основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридина и DMAP (4-диметиламинопиридин), пиридина; в случае, когда пиридин используют в избытке, другие растворители можно не применять.
Взаимодействие предпочтительно проводят с триэтиламином в дихлорметане.
Все соединения формулы (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0, как описано выше для окисления соединения (II), где n равно 0, до соединения (II), где n равно 1.
Когда получают соединение (I), где n равно 0 или 1, оно может быть очищено посредством кристаллизации или измельчения из одного или более чем одного растворителя, предпочтительно выбранного из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, дихлорметана, алифатического или ароматического углеводорода, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана и метилциклогексана или их смеси. Взаимодействие предпочтительно проводят в этилацетате с н-гептаном.
Таким образом, например кристаллическая форма А может быть получена в присутствии смеси этилацетат/гептан или изопропилацетата.
Взаимодействие может быть проведено в реакторе, в который загружают соединение формулы (I) вместе с одним или более чем одним растворителем, выбранным из вышеперечисленного списка, и суспензию можно перемешивать при нагревании до температуры 50-90°С до полного растворения твердого вещества. Суспензия может быть охлаждена до 0-5°С в течение 1-5 часов, профильтрована и высушена.
Когда кристаллизацию проводят в присутствии этанола, может быть получен сольват соединения формулы (I).
Взаимодействие может быть проведено, начиная с соединения формулы (I), в одном или более чем одном растворителе, выбранном из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метилциклогексана и дихлорметана, с получением раствора, который можно концентрировать и затем добавить в него этанол. Раствор можно концентрировать, и полученную суспензию можно охладить до температуры 0-10°С и перемешивать в течение 1-5 часов. Твердое вещество фильтруют, промывают этанолом и сушат при температуре 25-55°С в течение 10-30 часов.
Изобретение будет далее проиллюстрировано более подробно в следующих примерах.
Пример 1
Получение 3-(циклопропилметокси)-4-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (промежуточное соединение (III), X=-NHSO2Me, Z=-ОН)
Figure 00000040
Соединение формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОМе, получали, как описано в примере 18 WO 2010/08910. Это соединение (6,0 кг) и 18 л THF загружали в реактор. Отдельно смешивали 6,6 кг 35%-ного (мас./мас.) гидроксида натрия и 21 л очищенной воды и переносили в указанный реактор, и смесь нагревали до 65°С, отгоняя весь THF. После завершения гидролитического взаимодействия основной раствор медленно переносили в другой реактор, содержащий раствор 24 л очищенной воды и 7,2 кг 37%-ной (мас./мас.) соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 40°С и перемешивая в течение 15 минут. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 24 л воды. Влажное твердое вещество (III) (16,6 кг влажн.) повторно загружали в реактор вместе с 60 л этилацетата, затем нагревали до температуры дефлегмации для отгонки 30 л растворителя. 12,6 л гептана загружали в реактор, и смесь перемешивали в течение 15-30 минут. Затем ее охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 2 часов. Полученное твердое вещество фильтровали, и реактор и осадок промывали 12 л гептана. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 6235 г белого твердого вещества (выход 93,9%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.85 (ушир. s., 1 Н), 9.03 (s, 1 Н), 7.40-7.71 (m, 2 Н), 7.35 (d, J=8,16 Гц, 1 Н), 3.91 (d, J=6,84 Гц, 2 Н), 3.07 (s, 3 Н), 1.11-1.42 (m, 1 Н), 0.50-0.67 (m, 2 Н), 0.18-0.41 (m, 2 Н).
Пример 2
Получение 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 0)
Промежуточное соединение (VI), где n равно 0, получали согласно способу получения, описанному в примере 1 WO 2010/089107.
Figure 00000041
Альтернативные способы получения промежуточного соединения (VII), n равно 0:
Способ получения с MnO2
5 кг соединения (VI), где n равно 0, растворяли в 30 л толуола в реакторе; в органическую смесь добавляли 3,15 кг активированного MnO2, и суспензию нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 50°С, и MnO2 отфильтровывали через целит. Органический раствор загружали в реактор, и толуол отгоняли до 3 остаточных объемов. В реактор добавляли 20 л 2-пропанола и снова концентрировали до 2 остаточных объемов для удаления всего объема толуола. Загружали еще 20 л 2-пропанола и растворитель частично отгоняли до получения 4 остаточных объемов в реакторе. Суспензию охлаждали и перемешивали при 10°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, и влажное твердое вещество сушили в вакуумной печи при температуре 50°С в течение 12 часов с получением белого твердого вещества (4,12 кг; выход 82,8%).
Определение характеристик продукта описано в примере 2 WO 2009018909 (промежуточное соединение 1b).
Способ получения по Сверну
Триэтиламин (4,5 мл; 32 ммоль) по каплям добавляли в раствор спирта (VI), где n равно 0, (5,0 г; 12,4 ммоль) в DMSO (15 мл) при перемешивании при 25°С. Комплекс пиридин-SO3 (5,0 г; 31 ммоль) добавляли порциями в течение примерно 1 часа, так чтобы внутренняя температура содержимого не превышала 35°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов и затем гасили водой (60 мл) и 10%-ной водн. H2SO4 (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С, и твердое вещество отфильтровывали и осушали при 50°С при пониженном давлении с получением 4,6 г (выход 92%) чистого кетона формулы (VII) в виде бесцветного твердого вещества.
Способ получения с IBX
Соединение (VI), где n равно 0, (1,0 г; 2,5 ммоль) добавляли одной порцией к суспензии 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) (0,9 г; 3,2 ммоль), полученной согласно данным литературы (JOC (Journal of Organic Chemistry) 1999, pg. 4537) в DMSO (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа и затем при 50°С в течение 2 часов. Реакцию останавливали посредством добавления 10%-ного водного раствора карбоната калия (40 мл) после охлаждения до 25°С, и твердое вещество отфильтровывали с получением кетона (VII) с количественным выходом.
Способ получения с sIBX®
Имеющийся в продаже sIBX® ("стабилизированный IBX", белый порошкообразный препарат IBX, состоящий из смеси бензойной кислоты (22%), изофталевой кислоты (29%) и о-иодоксибензойной кислоты (49%) от SIMAFEX) (2,0 г; 3,2 ммоль) добавляли одной порцией к раствору соединения (VI), где n равно 0, (1,0 г; 2,5 ммоль) в ацетоне (15 мл) при 25°С, полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа, охлаждали до 25°С и затем гасили 10% водн. раствором сульфита натрия (10 мл) и 10% водн. раствором карбоната калия (40 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа и твердое вещество отфильтровывали с получением кетона (VII), где n равно 0, с количественным выходом.
Способ получения с DMP
Периодинан Десса-Мартина (DMP) (1,3 г; 0,31 ммоль) добавляли одной порцией к раствору спирта (VI), где n равно 0, (1,0 г; 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 1 часа и гасили 10%-ным водным раствором метабисульфита натрия (10 мл) и 15% водн. раствором карбоната калия (30 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа и твердое вещество отфильтровывали с получением соединения (VII), где n равно 0, с количественным выходом.
Пример 2А
Получение 3,5-дихлор-4-метил-1-окси-пиридина (промежуточное соединение А)
Figure 00000042
3,5-Дихлор-4-метил-пиридин (0,5 г; 3,08 ммоль) и Oxone® (1,5 г; 4,62 ммоль) суспендировали в смеси метанола и воды, 8:3, (5,5 мл) в колбе на 25 мл. Суспензию перемешивали и нагревали до 55°С в течение 10-15 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное твердое вещество суспендировали при перемешивании в горячем толуоле (80°С) в течение 20 минут. Гетерогенный горячий раствор затем фильтровали, и маточные растворы охлаждали до комнатной температуры, получая осаждение твердого вещества. Получали чистый продукт в виде белого твердого вещества после перемешивания при 0-5°С в течение 30 минут и фильтрации (0,43 г; выход 78%).
Пример 2В
Получение (R/S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола (промежуточное соединение (VI), n равно 1)
Figure 00000043
В трехгорлую колбу на 50 мл в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение А (0,4 г; 2,25 ммоль) и промежуточное соединение В (0,78 г; 3,22 ммоль) и растворяли в безводном THF (5 мл). Перемешиваемый раствор охлаждали до -35°С. В раствор порциями добавляли трет-бутилат калия (0,3 г; 2,67 ммоль) в течение 10 минут. После 60 минут взаимодействия при -35°С раствор гасили 25%-ным водным раствором NH4Cl (10 мл). В суспензию добавляли EtOAc (8 мл) и воду (8 мл) и перемешивали, фазы разделяли, и органическую фазу экстрагировали и промывали 5%-ным водным раствором NaCl (10 мл). Органический растворитель затем сушили над Na2SO4 и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного белого твердого вещества. Его кристаллизовали из горячего толуола с получением белого твердого вещества (0,40 г; выход 42%).
Пример 3
Получение (R)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанола (промежуточное соединение (II), n равно 0)
Figure 00000044
2,40 кг соединения (VII), где n равно 0, растворяли в 23 л толуола в реакторе. Реактор дегазировали азотом. Лиганд SL-N004-1, разработанный компанией Solvias, и RuCl2(PPh3)3 помещали в сосуд Шленка на 2 л и сушили, и загружали дегазированный толуол (1,2 л). Смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа и затем оставляли до достижения комнатной температуры (RT). Затем в реактор добавляли раствор катализатора и 298 мл дегазированного водного 0,5 М раствора NaOH. Реактор закрывали и дегазировали азотом и создавали давление водорода 10 бар (1 МПа). Смесь нагревали до 35°С при постоянном давлении 10 бар (1 МПа). По истечении 19 часов общего времени реакции нагреватель выключали. Реактор охлаждали до комнатной температуры и водный слой удаляли. Органическую фазу дважды промывали 0,5 л воды; водную фазу обратно экстрагировали 1 л толуола, который добавляли в органическую фазу. 240 г обесцвечивающего угля (Norit CAP Super) добавляли в толуольный раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Уголь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали 1,5 л этилацетата. Желтоватый раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 2,38 кг неочищенного влажного вещества. Его растворяли в 1,5 л изопропилацетата при 60°С при перемешивании, добавляли 9 л предварительно нагретого гептана (50°С), и смесь перемешивали при 60°С. В раствор вносили затравку и медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь охлаждали до 0°С в течение 1 часа. Твердое вещество фильтровали и сушили. Выход составил 2,1 кг (выход 87%; ее (энантиомерный избыток) 95,0%).
Пример 4
Разделение (R)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанола и (S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанола (промежуточные соединения (VIII) и (II), n равно 0)
Figure 00000045
Проводили хроматографическое разделение 3000 г соединения (VI), где n равно 0, порциями при использовании колонки Chiralpak IC 20 мкм-250×76 мм и смеси дихлорметан/этанол, 95/5 (об./об.) в качестве подвижной фазы. Раствор рацемического соединения формулы (VI) загружали за несколько раз в верхнюю часть хиральной колонки и собирали элюированные фракции разделенных энантиомеров в нижней части колонки. Соединение (II) кристаллизовали из концентрированной DCM/EtOH элюированной смеси, обогащенной этанолом. Получали 1440 г (выход 48%) требуемого энантиомера (II), где n равно 0, с чистотой по методу HPLC более 99,5% и хиральной чистотой по методу HPLC более 99,5%. Также получали 1470 г (выход 49%) другого энантиомера (VIII), где n равно 0, с чистотой по методу HPLC более 99% и хиральной чистотой по методу HPLC более 99%.
Пример 4А
Разделение (R)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола и (S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола (промежуточные соединения (VIII) и (II), n равно 1)
Figure 00000046
По аналогии с примером 4 может быть проведено хроматографическое разделение раствора рацемического соединения (VI), где n равно 1, при использовании колонки Chiralpak IC 20 мкм-250×76 мм и метанола в качестве подвижной фазы с получением требуемого энантиомера (II), где n равно 1, с высокой чистотой по методу HPLC и высокой хиральной чистотой по методу HPLC. Также может быть получен другой энантиомер (VIII), где n равно 1 с высокой чистотой по методу HPLC и высокой хиральной чистотой по методу HPLC.
Пример 5
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), n равно 0)
Figure 00000047
75 г соединения формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, суспендировали в 750 мл DCM; порциями добавляли 42,5 г N,N-карбонилдиимидазола, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 375 мл толуола с последующим добавлением 85 г соединения (II), где n равно 0, и смесь нагревали до температуры дефлегмации. DCM удаляли посредством перегонки, затем суспензию перемешивали при 100°С в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до 40°С, добавляли 500 мл этилацетата и промывали раствором NaHCO3 и рассолом. Продукт выделяли посредством кристаллизации из смеси этилацетат/гептан и перекристаллизовывали с помощью той же смеси растворителей с получением белого твердого вещества (извлечение 129 г; выход 73%).
Определение характеристик продукта описано в примере 15 заявки WO 2010089107.
Пример 6
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), n равно 1)
Figure 00000048
Способ получения с H2O2/уксусная кислота
73 г соединения (I), где n равно 0, загружали в колбу с последующим добавлением 150 мл толуола и 290 мл уксусной кислоты и 75 мл 35%-ного H2O2, и смесь нагревали до 80°С в течение 8 часов. Смесь охлаждали до 50°С, добавляли 750 мл этилацетата, и водную фазу удаляли; органическую фазу промывали водой и 10%-ным водным раствором NaHCO3 до создания щелочного pH, и растворитель удаляли посредством перегонки. Неочищенное вещество очищали посредством кристаллизации из 375 мл этилацетата и 225 мл н-гептана и сушили в статической лотковой сушилке с получением белого твердого вещества (извлечение 65,1 г; выход 87,1%).
Определение характеристик продукта описано в примере 17 заявки WO 2010089107.
Пример 7
Получение (S)-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этанола (промежуточное соединение (II), n равно 1)
Figure 00000049
Способ получения с H2O2/уксусная кислота
490 г соединения формулы (II), где n равно 0, загружали в реактор вместе с 1960 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, затем постепенно добавляли 980 мл 30-35% пероксида водорода в воде, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Медленно добавляли 2000 мл очищенной воды, и соединение формулы (II), где n равно 1, выпадало в осадок в виде твердого вещества. Суспензию охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 3 часов. Твердое вещество затем отфильтровывали, и полученное твердое вещество промывали 1000 мл воды. Влажное твердое вещество (II), где n равно 1, ресуспендировали в 2000 мл воды в течение 2 часов и в 2000 мл диизопропилового эфира в течение 3 часов. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом. Получали 433 г белого твердого вещества (выход 85%).
Определение характеристик продукта описано в примере 7 заявки WO 2010089107.
Способ получения с Oxone®
456 г Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4) и 1,2 л воды добавляли в реактор, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 400 г соединения (II), где n равно 0, и 3,2 л метанола, и смесь нагревали до 70°С в течение 3 часов. Добавляли еще 50 г Oxone® и через 1,5 часа реакцию завершали. Отгоняли спирт и добавляли 4 л воды и 2 л этилацетата при 50°С. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу промывали 800 мл воды и концентрировали под вакуумом до 1,5 л. Добавляли 4 л толуола и смесь концентрировали под вакуумом до 2,5 л, до тех пор, пока не начиналось осаждение продукта. Суспензию охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 800 мл толуола. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 288 г белого твердого вещества (выход 72%).
Определение характеристик продукта описано в примере 7 заявки WO 2010089107.
Пример 8
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), n равно 1)
Figure 00000050
100 г соединения (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, и 1 л этилацетата загружали в реактор. Порциями добавляли 57 г карбонилдиимидазола при перемешивании при 40°С, затем смесь перемешивали в течение 60 минут. Добавляли 123 г соединения (II), где n равно 1, и 3,7 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, и смесь нагревали до 75°С в течение приблизительно 4 часов. Органический раствор промывали 500 мл 1 М HCl в воде, 500 мл 5%-ного водного раствора NaHCO3 и 500 мл 10%-ного водного раствора NaCl. Органическую смесь нагревали до 70°С под вакуумом и концентрировали до 600 мл. Смесь охлаждали до 50°С и добавляли 300 мл н-гептана. В раствор вносили затравку, охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом. Получали 168 г неочищенного твердого вещества (выход 82%).
Определение характеристик продукта описано в примере 17 заявки WO 2010089107.
Пример 9
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты (соединение (I), n равно 1) - сольватированного из этанола
Раствор неочищенного соединения (I), где n равно 1, загружали в реактор на 1 л. Добавляли DCM (90 мл) и EtOH (300 мл), белую суспензию перемешивали и нагревали до температуры дефлегмации до полного растворения. DCM отгоняли, и белое твердое вещество начинало осаждаться. Этанольный раствор далее концентрировали до 6-7 объемов, отгоняя часть EtOH, и затем охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 120 минут. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 30 мл EtOH. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 28,55 г белого твердого вещества (выход 95%).
Соединение формулы (I), где n равно 1, полученное в виде сольвата согласно примеру 9, исследовали для определения точки плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), рамановской спектроскопии для обнаружения колебательных, вращательных и низкочастотных мод и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD).
Оно характеризуется:
температурным интервалом плавления 87°-101°С, определенным посредством DSC при скорости сканирования 10°С/мин;
картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, характеризующейся следующими пиками XRPD (рентгеновский дифрактометр D8 Advance фирмы Bruker, тип трубки KFL CuKα2): 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 и 28,53±0,2 градуса 2-тета.
Пример 10
Кристаллизация соединения формулы (I), где n равно 1 - форма А
Способ, проводимый из смеси этилацетат/гептан
5 г неочищенного соединения (I), где n равно 1, загружали в реактор вместе с 30 мл этилацетата, и суспензию перемешивали при нагревании до 75°С до полного растворения твердого вещества. Добавляли 15 мл н-гептана, и раствор оставляли до достижения комнатной температуры. Суспензию охлаждали до 5°С в течение 2 часов, фильтровали и сушили под вакуумом. Получали белое твердое вещество, так называемую форму А (3,6 г; выход 72%).
Соединение формулы (I), где n равно 1, полученное в виде формы А согласно примеру 10, исследовали для определения точки плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), рамановской спектроскопии для обнаружения колебательных, вращательных и низкочастотных мод и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD).
Оно характеризуется:
температурным интервалом плавления 144°-147°С, определенным посредством DSC при скорости сканирования 10°С/мин;
картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, характеризующейся следующими пиками XRPD (рентгеновский дифрактометр D8 Advance фирмы Bruker, тип трубки KFL CuKα2): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 и 25,82±0,2 градуса 2-тета.
Способ, проводимый из изопропилацетата
5 г неочищенного соединения (I), где n равно 1, загружали в колбу с 20 мл изопропилацетата, и суспензию нагревали до температуры дефлегмации до полного растворения. Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали 10 мл изопропилацетата. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом. Получали 4,05 г белого твердого вещества, кристаллической формы А (выход 81%).
Определение характеристик продукта описано в примере заявки WO 2010089107.
Пример 11
Окисление промежуточного соединения (VII), где n равно 0, до 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 1)
Figure 00000051
Способ получения с H2O2/уксусная кислота
0,5 г соединения (VII), где n равно 0, загружали в колбу на 50 мл вместе с 3 мл ледяной уксусной кислоты. Гомогенный раствор нагревали до 50°С, затем постепенно добавляли 1 мл 30-35% пероксида водорода в воде, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 21 часа. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенное твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии с градиентным элюированием (от гексан/EtOAc, 85/15, до EtOAc, 100%), получая чистый продукт в виде белого твердого вещества (выход 50%).
Способ получения с Oxone®
10 г соединения (VII), где n равно 0, загружали в колбу вместе с 11,44 г Oxone®, 80 мл метанола и 30 мл воды. Смесь нагревали до 65°С в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение 48 часов. Спирт отгоняли и добавляли 50 мл воды и 100 мл толуола. Смесь нагревали до полного растворения твердого вещества, водную фазу отбрасывали, а органическую фазу концентрировали под вакуумом до 70 мл. Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 6,7 г белого твердого вещества (выход 60%).
Способ получения с МСРВА
0,5 г соединения (VII), где n равно 0, растворяли в 10 мл THF, добавляли 0,34 г МСРВА (3-хлорпероксибензойная кислота, 77% образец), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Контроль посредством HPLC подтвердил почти полное превращение. Раствор распределяли между 100 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната калия. Органическую фазу промывали дополнительными 50 мл основного раствора и сушили под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на набивке из диоксида кремния с помощью смеси этилацетата и дихлорметана в качестве элюента. Получали 0,22 г соединения (VII), где n равно 1 (выход 42%).
Пример 12
Окисление промежуточного соединения (VI), где n равно 1, до 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 1)
Figure 00000052
Способ получения с DMP
Спирт формулы (VI), где n равно 1 (1,0 г; 2,38 ммоль), суспендировали в ацетоне (15 мл). Суспензию охлаждали при перемешивании при 0-5°С на ледяной бане. Затем добавляли периодинан Десса-Мартина (1,4 г; 3,3 ммоль) одной порцией. Реакция изначально была экзотермической, а спустя 1 час смесь оставили до достижения комнатной температуры. Через 20 часов взаимодействие подошло к концу, и его останавливали посредством добавления 10 мл 10%-ного водного раствора метабисульфита натрия и добавляли 30 мл 15%-ного водного раствора карбоната калия. Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа, и твердое вещество фильтровали с получением кетона формулы (VII), где n равно 1, с количественным выходом.
Пример 13
Получение 3-(циклопропилметокси)-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (III), X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОН)
Figure 00000053
Соединение (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОМе, получали согласно способу, описанному в примере 18 заявки WO 2010/089107. 550 г соединения (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОМе, загружали в реактор с последующим добавлением 1,65 л THF и 2,85 л 1 М водного раствора гидроксида лития. Смесь нагревали до 40°С в течение 1,5 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 4,4 л этилацетата с последующим добавлением 240 мл 37%-ного водного раствора HCl. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу дважды промывали 2,75 л воды и затем концентрировали под вакуумом при 50°С, добавляли 1,65 л н-гептана при той же температуре, и суспензию охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумной лотковой сушилке с получением 337 г соединения (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОН (выход 73%).
Пример 14
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (IV), n равно 0)
Figure 00000054
Промежуточное соединение (III), где X представляет собой -NO2, Z представляет собой -ОН (80 г; 0,34 моль; номинальн. колич.) и соединение (II), где n равно 0 (109,1 г; 0,27 моль; 0,9 эквив.), EDC HCl (193,9 г; 1,01 ммоль; 3 эквив.), DMAP (20,6 г; 0,17 моль; 0,5 эквив.) и DMF (400 мл; 5 об.) смешивали вместе и нагревали до 75°С в течение ночи. Раствор распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу промывали кислотным и основным водным раствором и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество кристаллизовали с EtOH (1200 мл), ацетоном (100 мл). Получали белое твердое вещество (101 г; выход относительно соединения формулы (VIII) 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.60 (s, 2Н), 7.97 (d, J=8,38 Гц, 1Н), 7.61-7.80 (m, 2Н), 7.18-7.32 (m, 2Н), 7.02-7.14 (m, 2Н), 6.27 (dd, J=9,70, 3,97 Гц, 1Н), 4.04-4.21 (m, 2Н), 3.89-4.02 (m, 2Н), 3.74 (dd, J=14,11, 9,70 Гц, 1Н), 3.45 (dd, J=13,89, 4,19 Гц, 1Н), 1.10-1.30 (m, 2Н), 0.49-0.65 (m, 4Н), 0.36 (qd, J=5,44, 5,29 Гц, 4Н).
Пример 15
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (IV), n равно 1)
Figure 00000055
Соединение (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОН (80 г; 0,34 моль; номинальн. колич.), соединение (II), где n равно 1 (113,9 г; 0,27 моль; 0,9 эквив.), EDC HCl (193,9 г; 1,01 ммоль; 3 эквив.), DMAP (20,6 г; 0,17 моль; 0,5 эквив.) и DMF (400 мл; 5 об.) смешивали вместе и нагревали до 100°С в течение ночи. Раствор распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу промывали кислотным и основным водным раствором и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество кристаллизовали с EtOH (600 мл), ацетоном (200 мл) и гептаном (200 мл). Получали белое твердое вещество (71 г; выход относительно промежуточного соединения (II), где n равно 1, 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.56 (s, 2Н), 7.97 (d, J=8,38 Гц, 1Н), 7.62-7.83 (m, 2Н), 7.16-7.32 (m, 2Н), 7.04-7.14 (m, 2Н), 6.20 (dd, J=9,26, 4,41 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J=7,06, 3,53 Гц, 2Н), 3.93 (d, J=6,62 Гц, 2Н), 3.62 (d, J=9,26 Гц, 1Н), 3.32 (d, J=9,26 Гц, 1Н), 1.17-1.26 (m, 2Н), 0.49-0.67 (m, 4Н), 0.24-0.43 (m, 4Н).
Пример 16
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-аминобензойной кислоты (промежуточное соединение (V), X представляет собой NH2, и n равно 0)
Figure 00000056
Способ гидрирования
В реактор загружали 2,5 г соединения формулы (IV), где n равно 0, 119 мг катализатора Pd/C и 25 мл этилацетата. Реактор затем герметично закрывали и нагревали при легком перемешивании до температуры внутри реактора 40°С. Реактор заполняли водородом при давлении 4 бар (0,4 МПа). Через 4 часа превращение завершалось. Катализатор удаляли посредством фильтрации, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Извлекали 2,20 г продукта (выход 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.50 (s, 2Н), 7.49-7.56 (m, 1Н), 7.30-7.36 (m, 2Н), 7.10-7.19 (m, 1Н), 7.00-7.08 (m, 2Н), 6.58-6.68 (m, 1Н), 6.20-6.28 (m, 1Н), 4.11 (bs, 2Н), 3.78-3.92 (m, 4Н), 3.69-3.79 (m, 1Н), 3.30-3.37 (m, 1Н), 1.178-1.32 (m, 2Н), 0.58-0.71 (m, 4Н), 0.28-0.35 (m, 4Н).
Способ получения с SnCl2
2 г соединения (IV), где n равно 0, растворяли в 20 мл THF и добавляли 4,34 г дигидрата хлорида олова(II). Раствор перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор распределяли между 100 мл этилацетата и 100 мл 5% водного раствора KHCO3. Смесь фильтровали для удаления осажденных солей, и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали дополнительным количеством KHCO3 и рассолом. Органический растворитель удаляли под вакуумом, выделяя соединение (V), где n равно 0, в виде желтого масла (1,84 г; выход 97%).
Пример 17
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-аминобензойной кислоты (промежуточное соединение (V), n равно 1)
Figure 00000057
Figure 00000058
Способ гидрирования
В реактор загружали 400 мг соединения (IV), где n равно 1, 8 мг катализатора 1% Pt/C и 4 мл этилацетата, герметично закрывали и нагревали при легком перемешивании до 60°С, заполняли водородом при давлении 4 бар (0,4 МПа), и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Смесь фильтровали для удаления катализатора и сушили под вакуумом.
Способ получения с SnCl2
1 г соединения (IV), где n равно 1, растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,06 г дигидрата хлорида олова(II). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под вакуумом и к неочищенному продукту добавляли 10 мл этилацетата и 10 мл 1 М водного раствора NaOH. Водную фазу отбрасывали и органическую фазу промывали 10 мл 10%-ного водного раствора NaCl. Органический растворитель удаляли, и неочищенное вещество суспендировали в диэтиловом эфире и перемешивали до получения твердого вещества; его фильтровали, промывали 4 мл диэтилового эфира и сушили в статической лотковой сушилке. Получали белое твердое вещество (0,68 г; 71,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.55 (s, 2Н), 7.40 (dd, J=8,38, 1,76 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 7.15-7.21 (m, 2Н), 6.99-7.08 (m, 2Н), 6.64 (d, J=8,38 Гц, 1Н), 6.14 (dd, J=9,59, 4,30 Гц, 1Н), 5.63 (s, 2Н), 3.88-3.96 (m, 2Н), 3.70-3.88 (m, 2Н), 3.55 (dd, J=14,11, 9,92 Гц, 1Н), 3.24-3.31 (m, 1Н), 1.11-1.34 (m, 2Н), 0.47-0.65 (m, 4Н), 0.19-0.41 (m, 4Н).
Пример 18
Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты (соединение (I), n равно 0)
Figure 00000059
0,5 г соединения (V), где n равно 0, (0,84 ммоль) растворяли в DCM (7 мл) и TEA (0,17 мл; 1,26 ммоль), затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,11 г; 0,93 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию затем гасили водой (20 мл), и органический растворитель экстрагировали и промывали 5%-ным водным раствором NaCl (10 мл). Растворитель удаляли, и неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с градиентным элюированием (от гексана, 100%, до смеси гексан/EtOAc, 60/40) с получением чистого продукта в виде бесцветного масла (выход 30%).
Пример 19
Окисление промежуточного соединения (IV), где n равно 0, с получением 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (IV), n равно 1)
Figure 00000060
Способ получения с Н2О2/уксусная кислота
0,5 г соединения (IV), где n равно 0, загружали в колбу на 50 мл с 3 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор нагревали до 55°С, затем постепенно добавляли 1 мл пероксида водорода (35%), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 48 часов. Добавляли 5 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла (выход 74%).
Способ получения с Oxone®
0,3 г соединения (IV), где n равно 0, загружали в колбу на 50 мл с последующим добавлением 2,4 мл метанола, 1 мл воды и 215 мг Oxone®. Суспензию перемешивали при 55°С в течение 48 часов и при 40°С в течение 72 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении и добавляли 5 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×5 мл), органическую фазу сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде желтоватого масла (выход 96%).
Способ получения с МСРВА
0,5 г соединения (IV), где n равно 0, растворяли в 10 мл THF, добавляли 0,22 г МСРВА (3-хлорпероксибензойная кислота, 77% образец), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Контроль посредством HPLC подтвердил почти полное превращение. Раствор распределяли между 100 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната калия. Органическую фазу промывали дополнительными 50 мл основного раствора и сушили под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на набивке из диоксида кремния с помощью смеси этилацетата и дихлорметана в качестве элюента. Получали 0,19 г соединения (VII) (выход 37%).
Пример 20
Метансульфонилирование соединения (V), где n равно 1, с получением 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), где n равно 1)
Figure 00000061
0,2 г соединения (V), где n равно 1, (0,33 ммоль) растворяли в DCM (3 мл) и TEA (0,05 мл; 0,39 ммоль), затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,045 г; 0,07 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию затем гасили 1 н HCl (10 мл), и органический растворитель экстрагировали и промывали 5%-ным водным раствором NaCl (10 мл). Растворитель удаляли, и неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с градиентным элюированием (от гексан/EtOAc, 85/15, до EtOAc, 100%) с получением чистого продукта в виде бесцветного масла (выход 30%).
Пример 21
Получение метилового сложного эфира 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты
Figure 00000062
100 г 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензальдегида (0,53 моль) растворяли в МеОН (600 мл), порциями добавляли твердый Oxone® (325 г; 1,06 моль) в течение 1 часа, и раствор перемешивали и нагревали до 50-55°С в течение 2 часов. Растворитель концентрировали под вакуумом до 200 мл и добавляли воду (1 л). Полученный гетерогенный раствор перемешивали при 50-55°С, затем добавляли толуол (500 мл), и двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу промывали водой (500 мл). Добавляли активированный древесный уголь (10 г), и органический раствор перемешивали в течение 20 минут. Его фильтровали через набивку из целита, растворитель концентрировали под вакуумом до 2-3 объемов, и полученный раствор нагревали до 80-90°С. Медленно добавляли н-гептан (400 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и суспензию перемешивали при 0°С в течение ночи. Твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и промывали н-гептаном (100 мл). Полученное белое твердое вещество сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 70%).
Пример 22
Получение метилового сложного эфира 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты
Figure 00000063
873 г 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензальдегида (3,61 моль) растворяли в МеОН (4,4 л), затем порциями добавляли твердый Oxone® (1,86 кг; 6,06 моль) в течение 1 часа, и раствор перемешивали и нагревали до 55-60°С в течение 2 часов. Растворитель концентрировали под вакуумом до 1,6 л и добавляли воду (7 л). Полученный гетерогенный раствор перемешивали при 50-55°С, затем добавляли толуол (3 л), и двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу промывали водой (3 л). Растворитель концентрировали под вакуумом до 2-3 объемов, и полученный раствор нагревали до 80-90°С. Медленно добавляли н-гептан (5,5 л). Смесь охлаждали до -10°С, и суспензию перемешивали при -10°С в течение ночи. Твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и промывали н-гептаном (1 л). Полученное желтое твердое вещество сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 52%).
Пример 23
Получение 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 0)
Figure 00000064
Метиловый сложный эфир 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты (30 г; 0,11 моль) и 3,5-дихлор-4-метил-пиридин (21,4 г; 0,13 моль) загружали в реактор на 1 л и растворяли в THF (120 мл). Гомогенный раствор охлаждали до -10°С при перемешивании. Медленно добавляли 1 М раствор бис(триметилсилил)амида лития в THF (0,22 моль; 220 мл) в течение 30 минут. Смесь перемешивали при низкой температуре в течение 15-30 минут, затем гасили 10%-ным водным раствором HCl (250 мл) и нагревали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (300 мл), и двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 15-20 минут. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические фазы концентрировали до 2 объемов. Добавляли изопропанол (240 мл), и раствор снова концентрировали до 2-3 объемов. Добавляли изопропанол (150 мл), и раствор охлаждали до 0°С, достигая осаждения бледно-желтого твердого вещества. Через 3 часа твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и промывали одним объемом холодного изопропанола. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 90,5%).
Пример 24
Получение метилового сложного эфира 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты
Figure 00000065
Способ получения с DMF и карбонатом калия
Метиловый сложный эфир 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты (5 г; 22,9 ммоль), K2CO3 (4,75 г; 34,4 ммоль), NaI (0,34 г; 2,3 ммоль) и бромметилциклопропан (3,7 г; 27,5 ммоль) растворяли в DMF (25 мл), и гетерогенную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл) при перемешивании. Гетерогенную смесь охлаждали до 0-5°С в течение 60-90 минут, и твердое вещество фильтровали через тигель Гуча и промывали водой (50 мл). Получали оранжевое твердое вещество. Его сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 95,8%).
Пример 25
Получение метилового сложного эфира 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты
Figure 00000066
Способ получения с DMA, карбонатом калия и MeI
3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойную кислоту (50 г; 193,6 ммоль) и K2CO3 (28,1 г; 203,3 ммоль) суспендировали в DMA (400 мл), и суспензию нагревали до 75-85°С. Раствор MeI (32,97 г; 232,0 ммоль) в DMA (100 мл) добавляли через капельную воронку в течение 1 часа. В конце добавления суспензию охлаждали до 0-5°С и добавляли воду (500 мл) при перемешивании. Происходило осаждение белого твердого вещества. Гетерогенную охлажденную смесь перемешивали в течение 60-90 минут, и твердое вещество фильровали через тигель Гуча и промывали водой (50 мл). Продукт получали в виде белого твердого вещества. Его сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 98,1%).
Пример 26
Получение метилового сложного эфира 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты
Figure 00000067
В колбе на 50 мл растворяли 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензонитрил (0,5 г; 2,7 ммоль) в МеОН (3 мл), и гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре. По каплям медленно добавляли 91%-ную водную H2SO4 (1 мл), и раствор нагревали при 50°С в течение недели. Раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли воду (10 мл), и полученную суспензию перемешивали при низкой температуре в течение 1 часа. Суспензию фильтровали через тигель Гуча. Продукт получали в виде белого твердого вещества (выход 78%).
Пример 27
Получение (R/S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола (промежуточное соединение (VI), n равно 1)
Figure 00000068
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли соединение (VII), где n равно 1, (0,2 г; 0,48 ммоль) в атмосфере азота, суспендировали в МеОН (10 мл) и охлаждали до 0-5°С. Добавляли NaBH4 (18,0 мг; 0,48 ммоль), и суспензию перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь гасили H2O (25 мл) и нагревали до комнатной температуры. Водный раствор дважды экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Его растворяли в горячем толуоле (10 мл; 85-90°С) и кристаллизовали, охлаждая раствор до 0-5°С в течение 2 часов. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали 10 мл толуола и сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 164,5 мг белого твердого вещества (выход 81,6%).

Claims (78)

1. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000069
где n равно 0 или 1, включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (II)
Figure 00000070
где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)
Figure 00000071
где X выбран из -NHSO2Me и -NO2 и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С1-С6)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С1-С6)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (IV)
Figure 00000072
где n имеет вышеуказанные значения, и X представляет собой -NO2; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (IV):
b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (V)
Figure 00000073
где n равно 0 или 1, и его взаимодействие с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I), где n имеет вышеуказанные значения;
и где соединение формулы (II) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2) посредством:
с1) окисления соединения формулы (VI)
Figure 00000074
где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (VII)
Figure 00000075
,
где n равно 0 или 1, и последующего его энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения; или
с2) хроматографического разделения соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII)
Figure 00000076
где n имеет вышеуказанные значения;
и, возможно, окисления соединения формулы (VIII), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (VII), которое затем восстанавливают до соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают хроматографическому разделению;
и где все соединения формулы (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.
2. Способ по п. 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me.
3. Способ по п. 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где X представляет собой -NO2, с получением соединения (IV), и на стадии (b) восстановление соединения формулы (IV) до соответствующего аминопроизводного формулы (V), которое затем подвергают взаимодействию с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I).
4. Способ по п. 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с1) посредством окисления соединения формулы (VI) до соединения формулы (VII) и посредством энантиоселективного восстановления последнего до соединения формулы (II).
5. Способ по п. 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с2) посредством хроматографического разделения соединения формулы (VI) с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII).
6. Способ по п. 1, включающий окисление соединения формулы (I), где n равно 0.
7. Способ по любому из пп. 1-3 для получения соединения формулы (I) или формулы (IV), включающий взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где Z представляет собой -ОН, в присутствии агента сочетания, выбранного из DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), HATU (гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида), HBTU (гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), TBTU (тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), DMTMM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния), COMU (гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения), EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида), с HOBt (1-гидроксибензотриазол) или без него, с органическим основанием, таким как TEA (триэтиламин), DIPEA (диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридин и DMAP (4-диметиламинопиридин), или без него, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF (тетрагидрофуран), диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей.
8. Способ по п. 1 или 2, осуществляемый с помощью CDI и DBU в этилацетате.
9. Способ по п. 1 или 3, осуществляемый с помощью EDCI и DMAP в DMF.
10. Способ по п. 1 или 3, где восстановление соединения (IV) на стадии (b) проводят с помощью восстановителя, выбранного из группы, состоящей из водорода, циклогексадиена, формиата аммония, муравьиной кислоты, железа, дихлорида олова, олова, хлорида никеля, никеля, алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия, борогидрида калия и гидросульфита натрия.
11. Способ по п. 10, где восстановитель выбран из водорода, циклогексадиена, формиата аммония и муравьиной кислоты, осуществляемый в присутствии катализатора, выбранного из катализатора на основе палладия, платины или никеля, или выбранного из группы, состоящей из палладия на углероде, сульфидированного палладия на углероде, палладия на сульфате бария, палладия на карбонате кальция, платины на углероде.
12. Способ по п. 10, где восстановитель представляет собой муравьиную кислоту, осуществляемый в присутствии аммиака или амина, предпочтительно триэтиламина, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.
13. Способ по п. 10, осуществляемый с водородом с 5% палладием на порошке активированного угля, тип А103038, сульфидированным в этилацетате.
14. Способ по п. 1 или 3, где взаимодействие соединения формулы (V) с метансульфонилгалогенидом проводят в присутствии одного или более чем одного растворителя, выбранного из толуола, бензола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей, и основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA, DIPEA, NMM, DBO, пиридина и DMAP, и где, в случае, когда пиридин используют в избытке, другие растворители можно не применять.
15. Способ по п. 1 или 4, где окисление соединения (VI) с получением соединения (VII) проводят в присутствии окислителя, выбранного из оксида металла, такого как MnO2, гипервалентного иода, например 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) или периодинана Десса-Мартина, окислителей на основе диметилсульфоксида (по Сверну), например комплекса пиридина с триоксидом серы, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, сульфолана, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, THF, диоксана и их смесей.
16. Способ по п. 1 или 4, где энантиоселективное восстановление соединения (VII) до соединения (II) проводят с помощью восстановителя, выбранного из водорода, в присутствии предварительно сформированного или сформированного in situ хирального комплекса тяжелых металлов, где формирование in situ может происходить посредством взаимодействия Ru-, Rh- или Ir-комплекса, такого как RuCl2(PPh3)3, [Ru(пара-цимен)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2 или [IrCl2(Ср*)]2, с хиральным лигандом, таким как SL-N004-1 ((R)-4-трет-бутил-2-[(R)-2-(бис(1-фенил)фосфино)ферроцен-1-ил]оксазолин), SL-N003-1 ((R)-4-изопропил-2-[(R)-2-(дифенилфосфино)-ферроцен-1-ил]оксазолин), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-пара-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-мезил-1,2-дифенилэтилендиамин), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин), (1R,2S)-1-амино-2-инданол.
17. Способ по п. 16, где энантиоселективное восстановление проводят в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, С1-С4алкоголятов натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, С1-С4алкоголятов калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, С1-С4алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина.
18. Способ по п. 1 или 4, где энантиоселективное восстановление проводят в присутствии восстановителя, выбранного из боранового хирального комплекса, такого как диизопинокамфеилборан (например, аллил-диизопинокамфеилборан, хлор-диизопинокамфеилборан, диизопинокамфеил-метоксиборан) или оксазаборолидины (например, 2-метил-CBS-оксазаборолидин, 2-бутил-CBS-оксазаборолидин, о-толил-CBS-оксазаборолидин, где CBS означает оксазаборолидиновый катализатор Кори-Бакши-Шибата).
19. Способ по п. 16, где энантиоселективное восстановление проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.
20. Способ по п. 1 или 4, где энантиоселективное восстановление проводят с комплексом, сформированным in situ посредством взаимодействия RuCl2(PPh3)3 и хирального лиганда SL-N004-1 в толуоле и в присутствии водного гидроксида натрия.
21. Промежуточные соединения формулы (IV) и (V), где n равно 0 или 1,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
22. Промежуточные соединения формулы (III), где X представляет собой - NHSO2Me и Z представляет собой -ОН
Figure 00000079
23. Способ получения соединений формулы (XI)
Figure 00000080
где n равно 0 или 1, и R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, возможно, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из атомов галогена, (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила, (С5-С7)циклоалкенила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, арил(С2-С6)алкенила и линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, включающий:
а) взаимодействие соединения формулы (X)
Figure 00000081
где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)
Figure 00000082
где X выбран из -NHSO2Me и -NO2 и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С1-С6)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С1-С6)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (XI), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (XII)
Figure 00000083
,
Figure 00000084
где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (XII):
b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (XIII)
Figure 00000085
где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, и его взаимодействие с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (XI), где n имеет вышеуказанные значения;
и где соединение формулы (X) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2) посредством:
с1) окисления соединения формулы (XIV)
Figure 00000086
где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (XV)
Figure 00000087
где n равно 0 или 1, и его последующего энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (X), где n имеет вышеуказанные значения; или
с2) хроматографического разделения соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (X), так и соединения формулы (XVI)
Figure 00000088
,
Figure 00000089
где n имеет вышеуказанные значения;
и, возможно, окисления соединения формулы (XVI), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (XV), которое затем восстанавливают до соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают последующему хроматографическому разделению;
и где все соединения формулы (XI), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) или (XVI), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.
24. Способ по п. 23, где любую из стадий (а), (b), (с1) и (с2) проводят в соответствии с любым из пп. 1-20.
25. Промежуточные соединения формулы (XII) и (XIII)
Figure 00000090
,
Figure 00000091
где n равно 0 или 1, и R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, возможно, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из атомов галогена, (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила, (С5-С7)циклоалкенила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, арил(С2-С6)алкенила и линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила.
26. Способ по п. 1, включающий кристаллизацию или измельчение из одного или более чем одного растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, дихлорметана, алифатического или ароматического углеводорода, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана и метилциклогексана или их смеси.
27. Способ по п. 26, осуществляемый в этилацетате с н-гептаном с получением кристаллической формы А соединения формулы (I), где n равно 1, которая характеризуется следующими характеристическими пиками на картине XRPD (картина диффракции рентгеновских лучей на порошке): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 и 25,82 ± 0,2 градуса 2-тета (CuKα2).
28. Способ получения фармацевтической композиции, включающий получение соединения формулы (I) способом по любому из пп. 1-20, 26 или 27 и смешивание его с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
RU2016115246A 2013-10-22 2014-10-17 Способ получения ингибитора PDE4 RU2682660C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189784 2013-10-22
EP13189784.5 2013-10-22
PCT/EP2014/072334 WO2015059050A1 (en) 2013-10-22 2014-10-17 Process for the preparation of a pde4 inhibitor

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2016115246A RU2016115246A (ru) 2017-11-27
RU2016115246A3 RU2016115246A3 (ru) 2018-06-27
RU2682660C2 RU2682660C2 (ru) 2019-03-20
RU2682660C9 true RU2682660C9 (ru) 2019-06-21

Family

ID=49385193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016115246A RU2682660C9 (ru) 2013-10-22 2014-10-17 Способ получения ингибитора PDE4

Country Status (29)

Country Link
US (6) US9434691B2 (ru)
EP (5) EP3587400B1 (ru)
JP (5) JP6458957B2 (ru)
KR (3) KR102240865B1 (ru)
CN (3) CN114621139A (ru)
AR (4) AR098128A1 (ru)
AU (1) AU2014339136C1 (ru)
BR (1) BR112016008161B1 (ru)
CA (3) CA3115570C (ru)
CY (1) CY1123811T1 (ru)
DK (3) DK3587400T3 (ru)
ES (2) ES2759514T3 (ru)
HK (1) HK1223926A1 (ru)
HR (2) HRP20192152T1 (ru)
HU (2) HUE046637T2 (ru)
IL (4) IL285532B2 (ru)
LT (2) LT3293176T (ru)
MX (4) MX370104B (ru)
MY (1) MY182559A (ru)
PH (2) PH12016500737A1 (ru)
PL (2) PL3293176T3 (ru)
PT (2) PT3060551T (ru)
RS (1) RS61558B1 (ru)
RU (1) RU2682660C9 (ru)
SG (4) SG10201903575UA (ru)
SI (2) SI3060551T1 (ru)
TW (3) TWI651305B (ru)
UA (2) UA121853C2 (ru)
WO (1) WO2015059050A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA112296C2 (uk) 2010-08-03 2016-08-25 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Сухий порошковий препарат, який містить інгібітор фосфодіестерази
EP3587400B1 (en) * 2013-10-22 2024-03-20 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Process for the preparation of a pde4 inhibitor
WO2018017713A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Allergan, Inc. Methods, compositions, and compounds for treatment of dermatological and ocular conditions
JP7361584B2 (ja) * 2018-12-19 2023-10-16 高砂香料工業株式会社 アミドの還元によるアミンの製造方法
JP6780763B2 (ja) 2018-12-25 2020-11-04 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の制御装置
US11149615B2 (en) 2018-12-25 2021-10-19 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Control device for internal combustion engine
CN111808029A (zh) * 2020-08-31 2020-10-23 兰晟生物医药(苏州)有限公司 一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法
WO2023117985A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023208982A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystal form of a pde4 inhibitor
CN115304542B (zh) * 2022-07-18 2024-02-02 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 一种3-羟基吡啶的合成工艺
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
WO2024062005A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062006A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006509A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EA201190099A1 (ru) * 2009-02-06 2012-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. (1-фенил-2-пиридин-4-ил)этиловые эфиры бензойной кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935978A (en) * 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
WO2001074829A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Chirotech Technology Limited Ruthenium-diphosphine complexes and their use as catalysts
WO2005026095A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
JP4685861B2 (ja) * 2004-04-29 2011-05-18 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ドーパミンアゴニストとしての３−ピペリジニルイソクロマン−５−オール
KR20070079278A (ko) 2006-02-01 2007-08-06 삼성전자주식회사 수신자 제한 시스템을 이용하는 디지털 멀티미디어시스템에서 수신기의 채널 전환 시간 단축 장치 및 방법
WO2008077404A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Leo Pharma A/S Substituted acetophenones useful as pde4 inhibitors
US20100015430A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Outlast Technologies, Inc. Heat Regulating Article With Moisture Enhanced Temperature Control
UA112296C2 (uk) * 2010-08-03 2016-08-25 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Сухий порошковий препарат, який містить інгібітор фосфодіестерази
EP2600829B1 (en) * 2010-08-03 2017-06-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
CN103827088B (zh) * 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
WO2013087749A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Potentiation induced by pde4 inhibitors in the treatment of leukemia
CN104822659A (zh) * 2012-12-05 2015-08-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
EP3587400B1 (en) * 2013-10-22 2024-03-20 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Process for the preparation of a pde4 inhibitor
EP3732164A1 (en) * 2017-12-28 2020-11-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Use of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol derivatives for treating cystic fibrosis
WO2023117985A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006509A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EA201190099A1 (ru) * 2009-02-06 2012-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. (1-фенил-2-пиридин-4-ил)этиловые эфиры бензойной кислоты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.O. Odingo. "Inhibitors of PDE4: A review of recent patent literature", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol.15, no.7, 2005, pp.773-787, DOI: 10.1517/13543776.15.7.773. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022068321A (ja) 2022-05-09
SG10202112587RA (en) 2021-12-30
SG10201903575UA (en) 2019-05-30
AR122182A2 (es) 2022-08-24
US20190345108A1 (en) 2019-11-14
MY182559A (en) 2021-01-25
KR102240865B1 (ko) 2021-04-16
AR122183A2 (es) 2022-08-24
PH12016500737B1 (en) 2016-05-30
DK3587400T3 (da) 2024-04-02
JP7051970B2 (ja) 2022-04-11
AU2014339136B2 (en) 2018-05-31
US10759761B2 (en) 2020-09-01
ES2759514T3 (es) 2020-05-11
US20150111931A1 (en) 2015-04-23
IL285532B1 (en) 2023-11-01
TWI651305B (zh) 2019-02-21
US10323003B2 (en) 2019-06-18
TWI685486B (zh) 2020-02-21
CA2928242A1 (en) 2015-04-30
US20160326117A1 (en) 2016-11-10
EP3798209A1 (en) 2021-03-31
LT3587400T (lt) 2024-04-25
MX2022000036A (es) 2022-07-19
IL252834A0 (en) 2017-08-31
KR20160072127A (ko) 2016-06-22
RS61558B1 (sr) 2021-04-29
PL3293176T3 (pl) 2021-06-28
MX2016004834A (es) 2016-07-19
EP4059921A1 (en) 2022-09-21
IL245220A (en) 2017-06-29
PH12020500162A1 (en) 2021-08-02
HRP20192152T1 (hr) 2020-02-21
DK3060551T3 (da) 2019-10-28
HRP20210336T1 (hr) 2021-04-16
AU2014339136C1 (en) 2019-10-31
RU2016115246A3 (ru) 2018-06-27
LT3293176T (lt) 2021-03-25
US20180118686A1 (en) 2018-05-03
PT3060551T (pt) 2019-12-09
TW201904945A (zh) 2019-02-01
EP3587400A3 (en) 2020-03-25
HK1223926A1 (zh) 2017-08-11
AR098128A1 (es) 2016-05-04
JP2021011494A (ja) 2021-02-04
JP2022071008A (ja) 2022-05-13
TW201605804A (zh) 2016-02-16
CN114621139A (zh) 2022-06-14
CN105658629B (zh) 2019-07-16
EP3587400A2 (en) 2020-01-01
CN105658629A (zh) 2016-06-08
EP3060551A1 (en) 2016-08-31
UA127453C2 (uk) 2023-08-30
JP2019038813A (ja) 2019-03-14
IL245220A0 (en) 2016-06-30
SG10201912852YA (en) 2020-02-27
KR20210021415A (ko) 2021-02-25
JP2017505752A (ja) 2017-02-23
DK3293176T3 (da) 2021-02-15
EP3587400B1 (en) 2024-03-20
US20220348545A1 (en) 2022-11-03
HUE053112T2 (hu) 2021-06-28
US11352327B2 (en) 2022-06-07
PL3060551T3 (pl) 2020-03-31
EP3293176B1 (en) 2020-12-02
US9890122B2 (en) 2018-02-13
MX2019014408A (es) 2020-01-27
AR118124A2 (es) 2021-09-22
JP6458957B2 (ja) 2019-01-30
RU2016115246A (ru) 2017-11-27
RU2682660C2 (ru) 2019-03-20
KR20210021416A (ko) 2021-02-25
US9434691B2 (en) 2016-09-06
SG11201603130TA (en) 2016-05-30
SI3060551T1 (sl) 2019-11-29
IL252834B (en) 2021-09-30
EP3293176A1 (en) 2018-03-14
IL285532B2 (en) 2024-03-01
EP3060551B1 (en) 2019-09-18
KR102287598B1 (ko) 2021-08-11
CY1123811T1 (el) 2022-05-27
WO2015059050A1 (en) 2015-04-30
US20210040040A1 (en) 2021-02-11
BR112016008161B1 (pt) 2022-11-29
UA121853C2 (uk) 2020-08-10
MX2022000030A (es) 2022-07-19
MX370104B (es) 2019-12-02
ES2857629T3 (es) 2021-09-29
HUE046637T2 (hu) 2020-03-30
TW202021952A (zh) 2020-06-16
KR102240865B9 (ko) 2021-12-13
KR102287596B1 (ko) 2021-08-11
CA3115570A1 (en) 2015-04-30
BR112016008161A2 (ru) 2017-08-01
IL285532A (en) 2021-09-30
JP7345581B2 (ja) 2023-09-15
SI3293176T1 (sl) 2021-04-30
PH12016500737A1 (en) 2016-05-30
IL285528A (en) 2021-09-30
CA2928242C (en) 2022-03-15
CA3115570C (en) 2024-01-30
CA3115587A1 (en) 2015-04-30
TWI720803B (zh) 2021-03-01
PT3293176T (pt) 2021-03-03
CN110256338A (zh) 2019-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2682660C9 (ru) Способ получения ингибитора PDE4
AU2014339136A1 (en) Process for the preparation of a PDE4 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification