TW201605804A - 製備ｐｄｅ４抑制劑之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種製備具有式(I)之賦與磷酸二酯酶(PDE4)抑制活性之化合物之方法。本發明也係有關於藉化合物(I)之結晶化而予分離之方法及其組合適合載劑或載體用於製備吸入性醫藥組成物之用途。本發明也係有關於式(I)化合物之溶劑合物及晶體形式。合成產物係適合用於醫藥應用例如用於呼吸病症之治療。

Description

製備PDE4抑制劑之方法
本發明係有關於一種製備具有式(I)之磷酸二酯酶(PDE4)抑制活性之化合物之方法。本發明也係有關於藉化合物(I)之結晶化而予分離之方法及其組合適合載劑或載體用於製備吸入性醫藥組成物之用途。本發明也係有關於式(I)化合物之溶劑合物及晶體形式。合成產物係適合用於醫藥應用例如用於呼吸病症之治療。
依據本發明獲得之式(I)化合物其中n為0或1，
具有化學名(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基-苯甲酸1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙基酯及(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基-苯甲酸1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙基酯，可針對寬廣範圍之病況用於預防用途或用於症狀之緩解，該等病況包括呼吸道病症諸如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、各型氣喘及過敏病狀態諸 如異位性皮膚炎及過敏性鼻炎。
於WO 2010/089107所揭示該等化合物為具有優異LPDE4選擇性之強力PDE4抑制劑。
式(I)化合物其中n為0或1及其類似物之製備方法也係揭示於WO 2010/089107。
本發明係有關於式(I)化合物之製備方法。
更明確言之，本發明係有關於式(I)化合物之製備方法，其中n為0或1，及下式中標記星號之對掌碳原子顯示(S)組態。
該等化合物因其作用為PDE4抑制劑而在治療上有用，因此包含該等化合物之相關醫藥組成物可用於下列疾病之預防及治療：呼吸道疾病諸如COPD(慢性支氣管炎及肺氣腫)、氣喘、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；過敏病狀態、發炎性關節炎；克隆氏症；心肌及腦之再度灌流傷害；囊性纖維變性、動脈再狹窄、動脈粥腫樣硬化、角化症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、輕癱、糖尿病、塵肺病、中毒性及過敏性接觸性濕疹；系統性紅斑性狼瘡、濾泡性及廣範圍膿皮病、內生性及外生性痤瘡、痤瘡酒渣鼻、貝歇特氏病、類過敏性紫瘢性腎炎、發炎性腸病、白血病、多發性硬化、胃腸病、自體免疫病；神經及精 神病症；中風及脊索損傷。
本發明係有關於替代前文引述之先前技術文件中揭示者之一種特別有效的式(I)化合物之製備方法。
此種方法相較於已知方法特別地優異，原因在於其提供了更簡單且更安全之程序，製程參數之控制及再現性改良，合成步驟及中間分離步驟數目減少，原子效率較高，溶劑用量減少，產物生成之產率較高及雜質減少。
此種方法也特別適合用於工業規模之製造。
依據本發明之方法可獲得式(I)化合物其中n為1之熱力學安定晶體形式，將於後文中稱作為形式A，其特性在於化學純度高及結晶度高，以及用於醫藥用途之處理品質良好。
本發明之晶體形式A，描述其於X光粉末繞射(XRPD)圖樣之特性峰及熔點範圍，遵照後文詳細說明部分章節，藉由使用適當溶劑及操作條件可經由結晶化而予選擇性地製備。
因此，本發明也係有關於該形式A之製備方法，包含於選定之條件下結晶化或再結晶。
因晶體形式A可用於預防或治療目的，本發明進一步包含式(I)化合物其中n為1之晶體形式A用於製備發炎性或阻塞性呼吸病症諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療用之藥物之用途。
於又進一步態樣中，本發明包含一種預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸病症諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之方法，該方法包含吸入性投予有效用量之晶體形式A。
式(I)化合物其中n為1之溶劑合物也係經由使用適當溶 劑操作獲得。
因此，本發明也係有關於該等溶劑合物之製備方法。
更明確言之，式(I)化合物之溶劑合物係得自乙醇且基於其於X光粉末繞射(XRPD)圖樣之特性峰及其特性熔點範圍可加以區別。
定義
除非另行定義否則此處使用之全部技術及科學術語皆具有熟諳本主旨所屬技藝人士通常瞭解的相同意義。
「高度化學純度」一詞係指一晶體形式其中藉標準分析方法諸如薄層層析術(TLC)或高效液相層析術(HPLC)測得之容易檢測雜質之總量係低於5% w/w，優異地低於2.5% w/w，甚至低於1.0% w/w，或更佳地甚至低於0.5% w/w。
「高度結晶度」一詞係指一晶體形式其中藉標準分析方法諸如X光粉末繞射或微熱測量術測得之結晶度百分比係等於或高於90% w/w，較佳地高於95% w/w。
圖1為式(I)化合物其中n為1之得自乙醇之溶劑合物之差分掃描量熱術(DSC)熱軌跡。
圖2為式(I)化合物其中n為1之得自乙醇之溶劑合物之拉曼光譜。
圖3為式(I)化合物其中n為1之得自乙醇之溶劑合物之XRPD圖樣。
圖4為得自乙酸乙酯/正庚烷之結晶形式A之差分掃描量熱術(DSC)熱軌跡。
圖5為得自乙酸乙酯/正庚烷之結晶形式A之拉曼光譜。
圖6為得自乙酸乙酯/正庚烷之結晶形式A之XRPD圖樣，以X光繞射管KFL Cu 2k型記錄於Bruker D8 Advance上。
圖7為得自乙酸異丙酯之結晶形式A之XRPD圖樣。
本發明提供一種製備式(I)化合物之方法 其中n為0或1，該方法包含：a)式(II)化合物 其中n為0或1，與式(III)化合物反應 其中X係選自-NHSO2Me及-NO2及Z係選自-OH、氯、溴、線性或分支(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷基甲醯基氧基、芳基甲醯基氧基、及芳基(C1-C6)烷基甲醯基氧基，而獲得式(I)化合物其中n為0或1，或獲得式(IV)化合物 其中n具有前文報告之意義；及當於步驟a)中獲得式(IV)化合物時：b)將式(IV)化合物還原成相對應式(V)化合物 其中n為0或1，及式(V)化合物與甲烷磺醯鹵化物反應而獲得式(I)化合物，其中n具有前文報告之意義；及其中於步驟a)中之該式(II)化合物係根據替代步驟c1)或c2)或c3)中之任一者獲得：c1)氧化式(VI)化合物 其中n為0或1，而獲得式(VII)化合物 其中n為0或1，及隨後對映異構選擇性地還原該化合物而獲得式(II) 化合物其中n具有前文報告之意義；或c2)層析分離式(VI)化合物其中n為0或1，而獲得式(II)化合物及式(VIII)化合物兩者 其中n具有前文報告之意義；及選擇性地氧化於步驟c2)中獲得之式(VIII)化合物成相對應式(VII)化合物而其將隨後被還原成式(VI)化合物其中n為0或1，及於層析分離程序中再處理；或c3)式B”中間產物 與式D中間產物反應 其中R為線性或分支(C1-C6)烷基或芳基烷基及n具有前文報告之意義而直接獲得式(VII)化合物，及隨後對映異構選擇性還原該化合物而獲得式(II)化合物其中n具有前文報告之意義；及其中式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)化合物其中n為1者全部皆可藉氧化其中n為0之相對應化合物獲得。
於本文描述中，除非另行載明否則式(VI)中具有符號 之鍵結指示兩個對映異構物(R)及(S)之外消旋混合物。
式(I)及(II)中具有符號 之鍵結指示對映異構物(S)，而式(VIII)中具有符號 之鍵結指示對映異構物(R)。
線性或分支(C1-C6)烷基表示含1至6個碳原子之線性或分支烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。
(C1-C6)芳基烷基一詞指示進一步經以芳基取代之(C1-C6)烷基。
線性或分支(C1-C6)烷氧基表示任何烷基-氧基鏈其中烷基表示含1至6個碳原子之線性或分支烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，較佳為甲氧基。
芳基氧基一詞表示任何芳基透過氧原子鏈接至該分子之其餘部分，亦即芳基-O-基。在此情況下及除非另行載明否則芳基表示芳香族碳環系環或芳香族雜環系環，例如包含具有選自N、NH、O或S中之1至3個雜原子或雜原子基團之5或6員環。以苯氧基為較佳。
芳基烷氧基一詞表示任何經以一或多個芳基取代之(C1-C6)烷氧基，定義如前。以苄氧基為較佳。
芳基烷基甲醯基氧基一詞表示任何經以一或多個芳基 取代之(C1-C6)烷基甲醯基氧基，定義如前。以苄基甲醯基氧基為較佳。
鹵化物一詞當指稱本發明之方法之步驟b)中之甲烷磺醯鹵化物時表示氯化物及溴化物。
於一較佳具體例中，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為0或1之方法，該方法包含於步驟a)中，使式(II)化合物(其中n具有前文報告之意義)與式(III)化合物(其中X為NHSO2Me及Z具有前文報告之意義)反應。
依據另一較佳具體例，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為0或1之方法，該方法包含於步驟a)中，使式(II)化合物(其中n具有前文報告之意義)與式(III)化合物(其中X為-NO2及Z具有前文報告之意義)反應。
依據一進一步較佳具體例，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為0或1之方法，該方法包含反應遵照步驟c1)獲得的式(II)化合物，經由氧化式(VI)化合物成為式(VII)化合物，及經由將後者對映異構選擇性還原成式(II)化合物，其中n具有前文報告之意義。
依據一進一步較佳具體例，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為0或1之方法，該方法包含反應遵照步驟c2)獲得的式(II)化合物，經由層析分離式(VI)化合物而獲得式(II)化合物及式(VIII)化合物兩者，其中n具有前文報告之意義。
甚至更佳地，依據本後述具體例，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為0或1之方法，該方法包含反應遵照步驟c2)獲得的式(II)化合物，經由層析分離式(VI)化合物而獲得式(II)化合物及式(VIII)化合物兩者，其中n具有前文報告之意義，及然後經由氧化式(VIII)化合物成相對應式(VII)化合物，隨後其將被還原成式(VI)化合物，其可 於進一步層析分離中回收。
依據一進一步較佳具體例，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為0或1之方法，該方法包含反應遵照步驟c3)獲得的式(II)化合物，使得式B”中間產物 與式D中間產物反應 而直接獲得式(VII)化合物，及隨後對映異構選擇性還原該化合物而獲得式(II)化合物其中n具有前文報告之意義。
依據一額外較佳具體例，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為1之方法，該方法包含氧化式(I)化合物其中n為0。
另外，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為1之方法，經由始於式(II)化合物其中n為1，後者係經由式(II)化合物其中n為0之氧化獲得。
另外，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為1之方法，經由始於式(IV)化合物其中n為1，後者係經由式(IV)化合物其中n為0之氧化獲得。
另外，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為1之方法，經由始於式(V)化合物其中n為1，後者係經由式(V)化合物其中n為0 之氧化獲得。
另外，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為1之方法，經由始於式(VI)化合物其中n為1，後者係經由式(VI)化合物其中n為0之氧化獲得。
另外，本發明提供一種製備式(I)化合物其中n為1之方法，經由始於式(VII)化合物其中n為1，後者係經由式(VII)化合物其中n為0之氧化獲得。
依據本發明之步驟a)，該方法提供式(I)化合物或式(IV)化合物之製備，係經由式(II)化合物與式(III)化合物反應，其中n、X及Z具有前文報告之意義。
又更明確言之，當使用式(III)化合物其中Z為-OH時，該反應係於選自於下列溶劑內：二甲亞碸、四亞甲碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物，於選自於DCC、CDI、HATU、HBTU、TBTU、DMTMM、COMU、EDCI中之偶合劑，有或無HOBt，有或無有機鹼例如三乙基胺(TEA)、DIPEA、NMM、DBU、DBO、吡啶及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)之存在下進行。
當式(III)化合物為醯基氯化物或醯基溴化物，或活性酯及混合酐時，該反應係於無偶合劑之存在下如前文描述進行。
較佳地，使用式(III)化合物其中X為-NHSO2Me之前述反應係使用CDI及DBU於乙酸乙酯中進行。
於一替代較佳具體例中，當該反應係使用式(III)化合物 其中X為-NO2進行因而獲得式(IV)化合物時，前述反應係使用EDCI及DMAP於DMF中進行。
根據該方法之步驟b)，當選擇性地欲始於步驟a)中之式(III)化合物其中X為-NO2進行時，式(IV)化合物其中n具有前文報告之意義首先被還原成相對應於式(V)胺基衍生物，及然後適當地與甲烷磺醯鹵化物反應獲得式(I)化合物。
較佳地，該還原步驟係使用選自於下列之還原劑進行：氫、環己二烯、甲酸銨、甲酸、鐵、二氯化錫、錫、氯化鎳、鎳、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀及亞硫酸氫鈉。
於一又較佳具體例中，當該反應係使用氫、環己二烯、甲酸銨及甲酸進行時，該反應係於選自於以鈀、鉑或鎳為主之催化劑之存在下進行，或該反應係於選自於由鈀/碳、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鈣所組成之該組群中之催化劑存在下進行。
於一又更佳具體例中，當使用甲酸時，該反應係於氨或胺，較佳地於三乙基胺存在下進行。
用於前述還原步驟之適合溶劑係選自於水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈及其混合物。
更佳地，該反應係使用氫以鈀/木炭於乙酸乙酯中進行。
隨後式(V)化合物與甲烷磺醯鹵化物之反應係於適合溶劑之存在下進行，諸如甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙 酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物中，及於鹼之存在下進行，該鹼較佳地選自於氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、TEA(三乙基胺)、DIPEA(漢寧鹼，二異丙基乙基胺)、NMM(N-甲基啉)、DBU(1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBO(1,4-二吖二環[2.2.2]辛烷)、吡啶及DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；當吡啶過量使用時可免除其它溶劑。
較佳地，該反應係使用三乙基胺於二氯甲烷進行。
根據針對式(II)化合物之製備之步驟c1)，式(VI)化合物首先被氧化成相對應式(VII)酮基衍生物，其然後被對映異構選擇性還原成式(II)化合物。
氧化較佳地係於選自於金屬氧化物諸如MnO2、高價碘例如2-碘氧基苯甲酸(IBX)或迪斯-馬汀(Dess-Martin)過碘烷、以二甲亞碸為主之氧化劑(史溫(Swern))例如三氧化硫吡啶錯合物之存在下，於選自於下列溶劑內進行：水、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、四亞甲碸、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、THF、二及其混合物。
甚至更佳地該反應係使用MnO2於甲苯進行或使用史溫(Swern)氧化劑於DMSO進行。
如於WO 2010/089107中之描述，式(VI)化合物可從式B中間產物 與式D中間產物其中n=0製備
根據針對式(II)化合物之製備之步驟c3)，式B’中間產物 被轉換成式B”中間產物 該步驟係經由與亞磺醯氯、氯化氫、硫酸於甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、苄醇含或不含其它溶劑反應；或經由與相關烷基鹵化物於適合溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、二、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷及其混合物，及鹼之存在下反應，該鹼較佳地係選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫 銫、TEA(三乙基胺)、DIPEA(漢寧鹼，二異丙基乙基胺)、NMM(N-甲基啉)、吡啶。
更佳地，前述反應係使用碳酸鉀於二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺進行。
中間產物B’之獲得方式可經由於適合溶劑，諸如水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙酸異丙酯、乙腈及其混合物存在下，使用氧化劑氧化中間產物B獲得，該氧化劑係選自過氧化氫、有機過酸例如過乙酸、或間-氯過苯甲酸、或無機過酸例如過硫酸或Oxone®(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)。更佳地，前述反應係使用Oxone®於甲醇中執行。
另外，中間產物B”可經由於相對應烷基醇作為溶劑，使用Oxone®氧化而直接從中間產物B製備。
另外，中間產物B”可從中間產物C’轉換成中間產物C”製備 該方法係經由使用硫酸於相對應烷基醇作溶劑之Pinner反應，接著為使用環丙基溴於適合溶劑，諸如甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物，及鹼之存在下進行烷化，該鹼較佳地係選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、 碳酸銫、碳酸氫銫、TEA(三乙基胺)、DIPEA(漢寧鹼，二異丙基乙基胺)、NMM(N-甲基啉)、DBU(1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBO(1,4-二吖二環[2.2.2]辛烷)、吡啶及DMAP(4-二甲基胺基吡啶)。
中間產物B”然後經由於較佳選自於二異丙基醯胺鋰(LDA)、丁基鋰、己基鋰、戊基鋰、貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)、貳(三甲基矽烷基)醯胺鈉、第三丁酸鉀之鹼存在下，於適合溶劑存在下與中間產物D反應而轉換成相對應式(VII)酮基衍生物，該溶劑諸如甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚及其混合物。
更佳地，前述反應係使用LHMDS於THF進行。接續對映異構選擇性還原步驟較佳地係於預先形成的或原位形成的重金屬對掌錯合物存在下，使用選自氫之還原劑進行。原位形成可藉下述進行，經由Ru-、Rh-或Ir-錯合物諸如RuCl2(PPh3)3、[Ru(對異丙基甲苯)Cl2]2、[RhCl2(Cp*)]2或[IrCl2(Cp*)]2與對掌配位體反應，諸如SL-N004-1((S)-4-第三丁基-2-[(S)-2-(貳(1-苯基)膦基)二茂鐵-1-基]唑啉)、SL-N003-1((R)-4-異丙基-2-[(R)-2-(二苯基膦基)-二茂鐵-1-基]唑啉)、(S,S)-Ts-DPEN((1S,2S)-(-)-N-對甲苯磺醯基-1,2-二苯基伸乙基二胺)、(S,S)-Ms-DPEN((1S,2S)-(-)-N-甲烷磺醯基-1,2-二苯基伸乙基二胺)、(R)-DAIPEN((2R)-(-)-1,1-貳(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁烷二胺)、(1R,2S)-1-胺基-2-茚烷醇。
前述還原反應較佳地係於鹼之存在下進行，該鹼較佳係選自氫氧化鈉、碳酸鈉、C1-C4醇酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、C1-C4醇酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、C1-C4醇酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、三乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶。
於一又更佳具體例中，該反應係經由於甲苯內及於水性氫氧化鈉存在下，使用經由RuCl2(PPh3)3與對掌配位體SL-N004-1反應而於原位形成之該錯合物進行。
另外，式(II)及(VIII)化合物可藉製備性對掌層析術分離；可採用批次程序，以數個回合，將對掌管柱載荷以外消旋(VI)溶液，及收集分離的對映異構物之洗提分。分離大量物料須考慮使用模擬移動床(SMB)程序。
優異地，依據該方法發明之另一具體例，一旦式(II)及(VIII)化合物已藉製備性對掌HPLC技術分離時，式(VIII)化合物可方便地經由氧化成相對應式(VII)衍生物而再度轉換成式(VI)化合物，及隨後，如前文報告，還原及於隨後層析分離處理再度處理。
該還原可使用氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀於溶劑內進行，該溶劑諸如水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚及其混合物。
須瞭解本發明化合物其中n為0者全部皆可藉於一溶劑中使用氧化劑氧化而轉換成其中n為1之相對應化合物，該氧化劑係選自過氧化氫、有機過酸例如過乙酸、或間-氯過苯甲酸、或無機過酸例如過硫酸或Oxone®(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)；該溶劑係選自於由下列所組成之該組群：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、乙酸及其混合物。
更佳地，前述反應係使用Oxone®於水及甲醇對(I)或(II) 其中n為0者進行。
由全部前文描述，顯然根據前述方法變化法中之任一者製備式(I)化合物時，於起始物料或其中間產物內部且可能產生非期望副反應之選擇性官能基須根據習知技術合宜地保護。同理，此等後者轉換成自由態經脫保護之化合物可根據已知程序進行。
中間產物式(IV)及(V)化合物及其中n為0或1者為新穎及因而表示本發明之又一目的
作為本方法之起始物料之式(VI)化合物為已知或可根據已知方法製備。
舉例言之，式(VI)化合物及其製備係揭示於WO 2010/089107。
式(III)化合物其中X為-NHSO2Me及Z為-OH表示本發明之又一目的。
其它式(III)之起始物料為已知或容易根據已知方法製備。
至於額外實施例，式(III)化合物其中X為-NHSO2Me可從其中X為-NO2之相對應衍生物製備，反應係藉還原後者成胺基衍生物及隨後與甲烷磺醯鹵反應，大致上如前文報告。
同理，式(III)化合物其中Z為-OH之製備可經由相對應酯衍生物之習知水解獲得。
此情況下，例如發生在式(III)化合物其中Z為甲氧基之水解反應可容易於適合鹼之存在下達成，該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫；該溶劑係選自單獨水或水混合甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲亞碸、四亞甲碸、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二及其混合物。
更佳地，酯水解成自由態酸其中Z為-OH之反應係使用NaOH於THF及水中進行。
同理，式(III)化合物其中Z非為-OH之製備可根據眾所周知之酯化或轉酯化技術達成，或始於3-羥基-4-硝基苯甲酸之相關酯達成。
本發明也提供一種額外式(IX)化合物之製備方法，至於有關前述式(I)化合物載有額外R1及R2基而非式(I)之環丙基甲基及二氟甲基。
該等式(IX)化合物可用於廣範圍病況之預防目的或用於症狀緩解，包括呼吸道病症諸如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、各型氣喘及過敏病狀態諸如異位性皮膚炎及過敏性鼻炎。
因此，本發明也提供一種製備式(XI)化合物之方法 其中n為0或1； 及R1及R2係獨立地選自於由下列所組成之該組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基，選擇性地經以選自鹵原子之一或多個取代基取代、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、線性或分支(C2-C6)烯基、芳基(C2-C6)烯基、及線性或分支(C2-C6)炔基，該方法包含： a)式(X)化合物 其中n為0或1，與式(III)化合物反應 其中X係選自-NHSO2Me及-NO2及Z係選自-OH、氯、溴、線性或分支(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷基甲醯基氧基、芳基甲醯基氧基、及芳基(C1-C6)烷基甲醯基氧基，而獲得式(XI)化合物其中n為0或1，或獲得式(XII)化合物 其中R1、R2及n具有前文報告之意義；及當於步驟a)中獲得式(XII)化合物時：b)將式(XII)化合物還原成相對應式(XIII)化合物 其中R1、R2及n具有前文報告之意義，及使式(XIII)化合物與甲烷磺醯鹵化物反應而獲得式(XI)化合物，其中n具有前文報告之意義；及其中於步驟a)中之該式(X)化合物係根據替代步驟c1)或c2)中之任一者獲得，經由：c1)氧化式(XIV)化合物 其中n為0或1，而獲得式(XV)化合物 其中n為0或1，及隨後對映異構選擇性地還原該化合物而獲得式(X)化合物其中n具有前文報告之意義；或c2)層析分離式(XIV)化合物其中n為0或1，而獲得式(X)化合物及式(XVI)化合物兩者 其中n具有前文報告之意義；及選擇性地氧化於步驟c2)中獲得之式(XVI)化合物成相對應式 (XV)化合物，而隨後將其還原成式(XIV)化合物其中n為0或1，及於層析分離程序中再處理；及其中式(XI)、(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、或(XVI)化合物其中n為1者全部皆可藉氧化其中n為0之相對應化合物獲得。
從前文描述顯然易知可應用於前述式(I)化合物之製備方法之步驟也可同樣良好地適用於式(XI)化合物之製備。
式(XII)及(XIII)化合物及其中n為0或1之中間產物為新穎，及因而表示本發明之又一目的。
式(X)之起始物料為已知或方便根據已知方法製備。
於進一步又更佳具體例中，當獲得式(I)化合物其中n為0或1時，該化合物可藉從較佳地選自於下列中之一或多個溶劑結晶化或軋碎而純化：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、脂肪族或芳香族烴，較佳地選自於由戊烷、己烷、庚烷、環己烷及甲基環己烷所組成之該組群、或其混合物。
該反應較佳地係於乙酸乙酯使用正庚烷進行。
於另一個較佳具體例中，本發明係有關於一種藉化合物 (I)之結晶化而分離之方法及其用於組合適合之載劑或載體製備吸入用醫藥組成物之用途。
於另一個較佳具體例中，本發明係有關於一種從乙酸乙酯及正庚烷製備晶體形式A之方法，其特徵在於具有下列特性XRPD峰：7.48、7.93、10.15、10.32、12.72、13.51、16.18、16.46、18.08、18.53、18.94、8.55、17.79、19.89、19.1、20.2、21.37、22.96、23.63、24.87、26.51、28.09、28.61及25.82±0.2度/2θ。
於另一個較佳具體例中，本發明係有關於一種晶體形式A用於發炎性或阻塞性呼吸病症諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療之用途。
於又進一步態樣中，本發明係有關於一種預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸病症諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之方法，該方法包含吸入性投予有效用量之晶體形式A。
於另一個較佳具體例中，本發明係有關於一種式(I)化合物之溶劑合物之製備方法。
於另一個較佳具體例中，本發明係有關於一種從乙醇製備式(I)化合物之溶劑合物之方法，其特徵在於具有下列特性XRPD峰：7.45、7.87、8.51、10.12、10.28、12.66、13.29、13.45、14.95、16.14、16.34、17.05、17.74、18.05、18.48、18.88、19.05，19.33、19.85、20.18、20.65、21.3、22.96、23.55、23.87、24.41、24.66、24.88、25.62、25.82、26.45、28.12、及28.53±0.2度/2θ。
醫藥組成物可經由依據本發明製備之式(I)化合物其中n為0或1與一或多種醫藥上可接受之賦形劑混合製備。取決於欲治療的醫療疾病或病況本質及病人類型，醫藥組成物可經調配成欲藉任何適 合途徑遞送，包括經口、靜脈、腸道外、吸入、鼻內、局部、皮下、肌肉、直腸、陰道。適合劑型包括已知配方，諸如錠劑、膠囊劑、散劑、持續釋放配方、軟膏劑、膠漿劑、乳膏劑、栓劑、眼用滴劑、經皮貼片、糖漿劑、溶液劑、懸浮液劑、噴霧劑、霧化器用之溶液劑、鼻用噴霧劑等。於一較佳具體例中，組成物係配方用於藉吸入或鼻內途徑遞送，例如呈噴霧劑溶液或懸浮液，呈吸入用之乾粉，或呈鼻用噴霧劑。
適當賦形劑包括載劑、稀釋劑、濕潤劑、乳化劑、黏結劑、塗覆劑、填充劑、滑動劑、潤滑劑、崩散劑、保藏劑、界面活性劑、pH緩衝物質等。賦形劑及其用途之實例提供於Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th ed.(2006),Ed.Rowe et al.,Pharmaceutical Press。
本發明之化合物之劑量可取決於多項因素，包括欲治療之特定疾病、症狀嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔頻率、使用之特定化合物、化合物之功效、毒理學概況資料、及藥力學概況資料。
優異地，式(I)化合物其中n為0或1例如可以0.001至1000毫克/日，較佳地0.1至500毫克/日，又更佳地0.2至2000毫克/日，及又更佳地0.1至4000毫克/日之劑量投予。
依據本發明獲得之式(I)化合物其中n為0或1可針對寬廣範圍之病況用於預防用途或用於症狀之緩解，該等病況包括呼吸道病症諸如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、各型氣喘。但式(I)化合物其中n為0或1可投予用於下述任何疾病之預防及/或治療，其中暗示PDE4受體之活性且期望抑制PDE4受體活性，或由PDE4活性所媒介之疾病狀態(例如其中PDE4活性過度表現或過度活躍之疾病狀態)。此等疾病之實例包括：過敏性疾病狀態諸如，異位性皮膚炎、蕁麻疹、過 敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅細胞性肉芽腫、乾癬、發炎性關節炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、心肌及腦之再灌流傷害、慢性腎小球性腎炎、內毒性休克、囊性纖維變性、動脈再狹窄、動脈粥腫樣硬化、角化症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、輕癱、糖尿病、塵肺病、中毒性及過敏性接觸性濕疹、異位性濕疹、脂漏性濕疹、單純苔癬、曬傷、肛門生殖器區搔癢、簇狀禿髮、增殖性疤痕、盤狀紅斑性狼瘡、系統性紅斑性狼瘡、濾泡性及廣範圍膿皮病、內生性及外生性痤瘡、痤瘡酒渣鼻、貝歇特氏病、類過敏性紫瘢性腎炎、發炎性腸病、白血病、多發性硬化、胃腸病、自體免疫病等。
也包括神經及精神病症諸如阿茲海默氏病、多發性硬化、肌萎縮性脊側索硬化(ALS)、多重系統萎縮(MSA)、精神分裂、帕金森氏病、杭丁頓氏病、皮克氏病、憂鬱症、中風、及脊索損傷。
於一個具體例中，本發明提供依據本發明方法中之任一者製備之式(I)化合物其中n為0或1用於藥物之製造之用途，該藥物係用於慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、各型氣喘、異位性皮膚炎及過敏性鼻炎中之任一者之預防或治療。
於又一個具體例中，本發明提供一種於病人用於慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、各型氣喘、異位性皮膚炎及過敏性鼻炎中之任一者之預防或治療之方法，該方法包含對該病人投予治療上有效量之依據本發明方法中之任一者製備的式(I)化合物其中n為0或1。
物質之「治療上有效量」係於此處定義為一種用量結果導致被治療病況之一或多個臨床症狀有可檢測之改善或疾病病情或其症狀之發展機率出現可度量之減低。
發明之詳細說明部分
本發明提供一種依據下列步驟製備式(I)化合物其中n為0或1之方法。
途徑A-根據WO 2010/089107實施例1描述之程序獲得之中間產物(VI)其中n為0或1，係於下列氧化劑存在下被氧化成(VII)其中n為0或1，該氧化劑係選自金屬氧化物諸如MnO2、高價碘例如2-碘氧基苯甲酸(IBX)或迪斯-馬汀(Dess-Martin)過碘酸鹽、以二甲亞碸為主之氧化劑(史溫(Swern))例如三氧化硫吡啶錯合物。該合成較佳地係於溶劑內進行，該溶劑係選自水、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、四亞甲碸、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、二及其混合物。該反應較佳地係使用MnO2於甲苯或使用史溫(Swern)氧化劑於DMSO中進行。
另外，式(VII)化合物可經由於鹼存在下於適合溶劑存在下使得式B”中間產物 其中R為線性或分支(C1-C6)烷基或芳基烷基，與式D中間產物反應獲得 其中n具有前文報告之意義，該鹼較佳地係選自二異丙基醯胺鋰(LDA)、丁基鋰、己基鋰、戊基鋰、貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)、貳(三甲基矽烷基)醯胺鈉、第三丁酸鉀；該溶劑諸如甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚及其混合物。
更佳地，R為甲基及前述反應係使用LHMDS於THF中進行。
化合物B”可藉下述方式得自化合物B’，該方法係經由與亞磺醯氯、氯化氫、硫酸於甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、苄醇含或不含其它溶劑反應；或經由與相關烷基鹵於適合溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、二、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷及其混合物，及鹼之存在下反應，該鹼較佳地係選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、TEA(三乙基胺)、DIPEA(漢寧鹼，二異丙基乙基胺)、NMM(N-甲基啉)、吡啶。
更佳地，前述反應係使用碳酸鉀於二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺進行。
化合物B’可於適合溶劑存在下，使用氧化劑而自化合物B獲得，該氧化劑係選自過氧化氫、有機過酸例如過乙酸、或間-氯過苯甲酸、或無機過酸例如過硫酸或Oxone®(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)；該溶劑諸如水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙酸異丙酯、乙腈及其混合物。 更佳地，前述反應係使用Oxone®於甲醇執行。
另外，式B”中間產物可經由於鹼存在下於適合溶劑存在下，使用溴-甲基環丙烷烷化而得自式C”中間產物，該鹼較佳地係選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、TEA(三乙基胺)、DIPEA(漢寧鹼，二異丙基乙基胺)、NMM(N-甲基啉)、吡啶、DBU、DBO、DMAP；該溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷及其混合物。更佳地，前述反應係使用碳酸鉀於二甲基甲醯胺進行。
中間產物C”可於有或無適合溶劑，於醇及路易士酸存在下藉Pinner反應而得自中間產物C’，該路易士酸係選自氯化氫、溴化氫、硫酸、烷磺酸類例如甲烷磺酸、芳基磺酸例如苯磺酸、三溴化鋁、三氯化鋁、四氯化鈦(IV)、異丙氧化鈦(IV)、氯化錫(IV)、三氟化硼、三氯化硼、氯化鐵(III)、溴化鐵(III)、異丙氧化鋁、亞磺醯氯、草醯氯、三甲基矽烷基氯(TMSCl)、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(Me3SiOTf)；該溶劑諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚及其混合物。更佳地，前述反應係使用硫酸於甲醇進行。
隨後(VII)其中n為0或1之對映異構選擇性還原提供予單一對映異構物(II)其中n為0或1。
該還原劑係選自氫於經由Ru-、Rh-或Ir-錯合物諸如 RuCl2(PPh3)3、[Ru(對異丙基甲苯)Cl2]2、[RhCl2(Cp*)]2或[IrCl2(Cp*)]2與對掌配位體反應預先形成的或原位形成的重金屬對掌錯合物存在下，該對掌配位體諸如SL-N004-1((S)-4-第三丁基-2-[(S)-2-(貳(1-苯基)膦基)二茂鐵-1-基]唑啉)、SL-N003-1((R)-4-異丙基-2-[(R)-2-(二苯基膦基)-二茂鐵-1-基]唑啉)、(S,S)-Ts-DPEN((1S,2S)-(-)-N-對甲苯磺醯基-1,2-二苯基伸乙基二胺)、(S,S)-Ms-DPEN((1S,2S)-(-)-N-甲烷磺醯基-1,2-二苯基伸乙基二胺)、(R)-DAIPEN((2R)-(-)-1,1-貳(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁烷二胺)、(1R,2S)-1-胺基-2-茚烷醇。該反應係於鹼存在下進行，該鹼較佳係選自氫氧化鈉、碳酸鈉、C1-C4醇酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、C1-C4醇酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、C1-C4醇酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、三乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶。
該合成較佳地係於溶劑內進行，該溶劑係選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈及其混合物。
該反應係經由於甲苯內及於水性氫氧化鈉存在下，使用經由RuCl2(PPh3)3與對掌配位體SL-N004-1反應而於原位形成之該錯合物進行。
另外，(II)其中n為1係經由使用氧化劑氧化(II)其中n為0獲得，該氧化劑係選自過氧化氫、有機過酸例如過乙酸、或間-氯過苯甲酸、或無機過酸例如過硫酸或Oxone®(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)。反應溶劑係選自水、甲醇、乙醇、異 丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、乙酸及其混合物。該反應較佳地係使用Oxone®於水及甲醇進行。
途徑B-於途徑A之替代方案中，中間產物(II)及(VIII)其中n為0或1係藉該等對映異構物之製備性對掌HPLC分離而自(VI)其中n為0或1獲得。
可採用批次程序，以數個回合，將對掌管柱載荷以外消旋(VI)溶液，及收集分離的對映異構物之洗提分。分離大量物料須考慮使用模擬移動床(SMB)程序。
一旦式(II)及(VIII)化合物已藉製備性對掌HPLC技術分離時，式(VIII)化合物可方便地經由氧化成相對應式(VII)衍生物而再度轉換成式(VI)化合物及隨後，如前文報告，還原及於隨後層析分離處理再度處理。
藉此方式，藉循環利用(VIII)，可進一步提高式(I)化合物之終產率。
於中間產物(III)中，其中X為-NHSO2Me及Z係選自-OH、氯、溴、線性或分支(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷基甲醯基氧基、芳基甲醯基氧基、及芳基(C1-C6)烷基甲醯基氧基，Z為可根據Theodora W.Greene之「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley-Interscience,New York,1981)及J.F.W.McOmie之「Protective Groups in Organic Chemistry」(Plenum Press,London,1973)使用標準程序導入及去除之保護基。
因此，中間產物(III)其中X為-NHSO2Me及Z係如前文定 義者可始於如WO 2007/089107實施例18描述所得之3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基苯甲酸甲酯，於眾所周知之條件下獲得或根據相同合成途徑，始於3-羥基4-硝基苯甲酸之相關酯獲得。
中間產物(III)其中X為-NHSO2Me及Z係如前文定義者係於鹼藉水解而轉換成(III)其中Z為-OH，該鹼較佳地係選自於由下列所組成的該組群：氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫；該溶劑係單獨選自水，或水混合甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲亞碸、四亞甲碸、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二及其混合物。於一較佳具體例中，該反應係使用NaOH於THF及水進行。
途徑C-化合物(I)其中n為0或1係經由於偶合劑存在下，縮合中間產物(III)其中X為-NHSO2Me及Z為-OH與(II)其中n為0或1獲得，該偶合劑係選自CDI(1,1’-甲醯基二咪唑)、HATU(1-[貳(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟硼酸鹽)、TBTU(O-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲銹四氟硼酸鹽)、DMTMM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉氯化物)、COMU(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-啉-碳烯鎓六氟磷酸鹽)、EDCI(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽)及DCC(N,N’-二環己基甲二醯亞胺)；或可將羧酸轉換成醯基氯、醯基溴、活性酯或混合酐之反應劑；該反應係於有或無HOBt(1-羥基苯并三唑)，有或無有機鹼例如TEA、DIPEA、NMM、DBU、DBO、吡啶及DMAP存在下於溶劑進行，該溶劑係選自於由下列所組成之該組群：二甲亞碸、四亞甲碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、 二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物。
當式(III)化合物為醯基氯化物或醯基溴化物或活性酯及混合酐時，該反應係如前文描述於無偶合劑存在下進行。
於一較佳具體例中，該反應係使用CDI及DBU於乙酸乙酯進行。
中間產物(IV)其中n為0或1係於前文針對(III)其中X為-NHSO2Me與(II)之縮合反應之相同條件下，經由(III)其中X為-NO2與(II)其中n為0或1之縮合獲得。於一較佳具體例中，該反應係使用EDCI及DMAP於DMF進行。
中間產物(V)其中n為0或1係經由使用還原劑還原(IV)其中n為0或1獲得，該還原劑係選自於由下列所組成之該組群：氫、環己二烯、甲酸銨、甲酸、鐵、二氯化錫、錫、氯化鎳、鎳、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀及亞硫酸氫鈉。以採用氫、環己二烯、甲酸銨及甲酸為例，該反應係於催化劑存在下進行，較佳地以鈀、鉑或鎳為主之催化劑，更佳地選自於鈀/碳、鈀/硫酸鋇、及鈀/碳酸鈣。當使用甲酸時，該反應係於氨或胺較佳地三乙基胺存在下進行。
前述還原步驟之適合溶劑係選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈及其 混合物。於一較佳具體例中，該反應係使用氫以鈀5%/活性碳粉、型號A103038，經硫化於乙酸乙酯內進行。
於另一較佳具體例中，該反應係使用氫以鈀/炭於乙酸乙酯內進行。
化合物(I)其中n為0或1係經由(V)其中n為0或1與甲烷磺醯基氯於適合溶劑及鹼之存在下反應獲得，該反應係於選自於甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物中之適合溶劑內，及較佳地選自於由下列所組成之該組群中之鹼存在下進行：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、TEA(三乙基胺)、DIPEA(漢寧鹼，二異丙基乙基胺)、NMM(N-甲基啉)、DBU(1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBO(1,4-二吖二環[2.2.2]辛烷)、吡啶及DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；及其中當吡啶過量使用時可免除其它溶劑。
該反應較佳地係使用三乙基胺於二氯甲烷進行。
針對化合物(II)其中n為0氧化成化合物(II)其中n為1，式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)化合物其中n為1者全部皆可藉氧化其中n為0之相對應化合物獲得。
當獲得化合物(I)其中n為0或1時，該化合物可藉從選自於由下列所組成之該組群中之一或多個溶劑之結晶化或軋碎而予純化：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、脂肪族或芳香族烴較佳地選自於由戊烷、己烷、庚烷、環己烷及甲基環己烷所組成之該組群、或其混合物。該反應較佳地係於乙酸乙酯含正庚烷進行。
如此，例如結晶形式A可於乙酸乙酯/庚烷或乙酸異丙酯存在下製備。
該反應可於反應器內進行，該反應器內載入式(I)化合物連同選自於如上列表中之一或多種溶劑，及該懸浮液可經攪拌同時加熱至50-90℃間之溫度直到固體完全溶解。懸浮液可於0-5℃間冷卻歷1-5小時，經過濾及乾燥。
當結晶化係於乙醇存在下進行時，可獲得式(I)化合物之溶劑合物。
該反應之進行可始於式(I)化合物於選自於由戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷及二氯甲烷所組成之該組群中之一或多種溶劑，獲得溶液，該溶液可經濃縮及然後添加乙醇。該溶液可經濃縮及所得懸浮液可於0-10℃間之溫度冷卻及攪拌1-5小時。該固體經過濾，以乙醇洗滌，及於25-55℃之溫度乾燥10-30小時。
後文中將於下列實施例以進一步詳細例示本發明。
[實施例1]
3-(環丙基甲氧基)-4-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(中間產物(III)，X=-NHSO2Me，Z=-OH)之製備
如WO 2010/08910實施例18所述獲得(III)其中X為-NHSO2Me及Z為-OMe。該化合物(6.0千克)及18升THF載入反應器內。6.6千克35% w/w氫氧化鈉及21升純水分別混合及轉移入反應器內，及該混合物加熱至65℃同時蒸餾去除全部THF。水解反應完成後，鹼性溶液徐緩轉移入另一反應器內，該反應器內含有24升純水及7.2千克37% w/w鹽酸之溶液，保持溫度低於40℃及攪拌15分鐘。所得固體經過濾及以24升水洗滌。濕固體(III)(16.6千克濕重)連同60升乙酸乙酯一起重新載入反應器內，然後加熱至回流以蒸餾去除30升溶劑。12.6升庚烷載入反應器內及混合物維持於攪拌下歷經15-30分鐘。然後冷卻至5℃及維持於攪拌下歷經2小時。所得固體經過濾，及反應器及濾餅以12升庚烷洗滌。濕固體於靜態托盤乾燥器內於減壓下乾燥。獲得6235克白色固體(93.9%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.85(br.s.,1 H),9.03(s,1 H),7.40-7.71(m,2 H),7.35(d,J=8.16Hz,1 H),3.91(d,J=6.84Hz,2 H),3.07(s,3 H),1.11-1.42(m,1 H),0.50-0.67(m,2 H),0.18-0.41(m,2 H).
[實施例2]
1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-吡啶-4-基)乙酮(中間產物(VII)，n=0)之製備
中間產物(VI)其中n為0係根據WO 2010/089107實施例1所述製備程序獲得。
獲得中間產物(VII)，n=0之替代程序
使用MnO2之程序
5千克(VI)其中n為0係溶解於反應器內之30升甲苯；3.15千克活性MnO2添加入有機混合物內及懸浮液加熱至回流歷時3小時。混合物冷卻至50℃及MnO2於矽藻土濾墊上過濾出。有機溶液載入反應器內及甲苯經蒸餾去除直到3殘餘體積。20升2-丙醇添加至反應器內及再度濃縮至2殘餘體積以去除全量甲苯。又載入20升2-丙醇及溶劑經部分蒸餾去除直到反應器內剩4殘餘體積。懸浮液經冷卻及維持於攪拌下於10℃隔夜。固體經過濾，及濕固體於減壓爐內於T=50℃乾燥12小時獲得白色固體(4.12千克，82.8%產率)。
產物特徵化係描述於WO 2009018909實施例2(中間產物1b)。
史溫(Swern)程序
三乙基胺(4.5毫升，32毫莫耳)逐滴添加至醇(VI)其中n為0(5.0克，12.4毫莫耳)於DMSO(15毫升)之溶液，於25℃攪拌。吡啶．SO3錯合物(5.0克，31毫莫耳)以約1小時時間逐份添加，故內部批次溫度不會升高高於35℃。反應混合物於25℃攪拌4小時及然後以水(60毫升)及10%水性硫酸10%(10毫升)淬熄。所得混合物於25℃攪拌及固體經過濾出及於減壓下於50℃乾燥獲得4.6克(92%產率)純質酮(VII)呈無色固體。
使用IBX之程序
(VI)其中n為0(1.0克，2.5毫莫耳)一整份添加至根據文獻(JOC 1999 4537頁)製備之2-碘氧基苯甲酸(IBX)(0.9克，3.2毫莫耳)於DMSO(5毫升)之懸浮液內，及所得混合物於25℃攪拌1小時及然後至50 ℃攪拌2小時。冷卻至25℃後反應以10%水性碳酸鉀溶液(40毫升)淬熄及固體經過濾出獲得酮(VII)定量產率。
使用sIBX®之程序
市售sIBX®(「安定化IBX」得自SIMAFEX，由苯甲酸(22%)，間苯二甲酸(29%)及鄰-碘氧基苯甲酸(49%)組成之IBX之白色粉末配方)(2.0克，3.2毫莫耳)一整份添加至於25℃(VI)其中n為0(1.0克，2.5毫莫耳)於丙酮(15毫升)之溶液，所得混合物回流2.5小時，於25℃冷卻及然後使用10%水性亞硫酸氫鈉溶液(10毫升)及10%水性碳酸鉀溶液(40毫升)淬熄。混合物於25℃攪拌0.5小時及固體經過濾出獲得酮(VII)其中n為0，定量產率。
使用DMP之程序
迪斯-馬汀(Dess-Martin)過碘烷(DMP)(1.3克，0.31毫莫耳)一整份添加至醇(VI)其中n為0(1.0克，2.5毫莫耳)於丙酮(5毫升)之溶液，反應混合物於25-30℃攪拌1小時及使用10%水性亞硫酸氫鈉溶液(10毫升)及15%水性碳酸鉀溶液(30毫升)淬熄。混合物於25℃攪拌0.5小時及固體經過濾出獲得(VII)其中n為0，定量產率。
[實施例2A]
3,5-二氯-4-甲基-1-氧基-吡啶(中間產物A)之製備
3,5-二氯-4-甲基-吡啶(0.5克，3.08毫莫耳)及Oxone®(1.5克，4.62毫莫耳)係懸浮於25毫升燒瓶內之甲醇與水之8：3混合物(5.5毫 升)內。懸浮液經攪拌及溫熱至55℃歷10-15小時。溶劑於減壓下去除及所得粗產物固體係於攪拌下懸浮於熱甲苯(80℃)歷時20分鐘。然後非均質熱溶液經過濾及母液冷卻至室溫獲得固體之沈澱。於0-5℃攪拌30分鐘及過濾後呈白色固體獲得純質產物(0.43克，78%產率)。
[實施例2B]
(R/S)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1氧基-吡啶-4-基)乙醇(中間產物(VI)，n=1)之製備
於三頸50毫升燒瓶內於氮氣環境下，加入中間產物A(0.4克，2.25毫莫耳)及中間產物B(0.78克，3.22毫莫耳)，及溶解於無水THF(5毫升)。經攪拌之溶液冷卻至-35℃。以10分鐘時間逐份添加第三丁酸鉀(0.3克，2.67毫莫耳)至該溶液。於-35℃反應60分鐘後，溶液以25%氯化銨水溶液(10毫升)淬熄。乙酸乙酯(8毫升)及水(8毫升)添加至該懸浮液及攪拌，分離各相及有機相經萃取及以5%氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌。然後有機溶劑以硫酸鈉脫水及於減壓下去除獲得粗產物白色固體。此粗產物從熱甲苯結晶獲得白色產物(0.40克，42%產率)。
[實施例3]
(R)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙醇(中間產物(II)，n=0)之製備
2.40克(VII)其中n為0溶解於反應器內之23升甲苯。反應器以氮氣除氣。Solvias專有配位體SL-N004-1及RuCl2(PPh3)3置於2升施朗克球瓶內及饋進無水且經除氣之甲苯(1.2升)。混合物經加熱至80℃歷時1小時及然後使得達到室溫(RT)。隨後催化劑溶液及298毫升經除氣之水性0.5M氫氧化鈉溶液添加至反應器。反應器經關閉及以氮氣除氣及設定於10巴氫壓下。混合物於10巴之常壓下加熱至35℃。經19小時之總反應時間之後關閉加熱器。反應器冷卻至室溫及去除水層。有機相以0.5升水洗兩次；水相以1升甲苯添加至有機相回萃取。240克脫色碳(Norit CAP Super)添加至甲苯溶液及混合物於室溫攪拌隔夜。碳經過濾去除及濾餅以1.5升乙酸乙酯清洗。黃色溶液於減壓下濃縮至乾獲得2.38千克粗產物濕材料。其於60℃於攪拌下溶解於1.5升乙酸異丙酯，添加9升預熱庚烷(50℃)及混合物於60℃攪拌。溶液經播晶種及於攪拌下徐緩冷卻至室溫。於室溫持續攪拌隔夜，然後混合物冷卻至0℃歷時1小時。固體經過濾及乾燥。產量為2.1千克(87%產率，95.0% ee)。
[實施例4]
(R)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-吡啶-4-基)乙醇與(S)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-吡啶-4-基)乙醇(中間產物(VIII)及(II)，n=0)之分離
使用Chiralpak IC 20微米-250*76毫米管柱及二氯甲烷/乙醇95/5 v/v作動相，分批對3000克(VI)其中n為0進行層析分離。外消旋(VI)溶液分數回合載荷於對掌管柱頂及集合於管柱底收集的經分離之對映異構物之洗提分。(II)從富含乙醇之濃縮DCM/EtOH洗提混合物中結晶。獲得1440克(48%產率)期望對映異構物(II)其中n為0，具有HPLC純度>99.5%及HPLC對掌純度>99.5%。也獲得1470克(49%產率)另一種對映異構物(VIII)其中n為0，具有HPLC純度>99%及HPLC對掌純度>99%。
[實施例4A]
(R)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙醇與(S)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙醇(中間產物(VIII)及(II)，n=1)之分離
以類似實施例4之方式，使用Chiralpak IC 20微米-250*76毫米管柱及甲醇作動相，對外消旋(VI)其中n為1溶液進行層析分離，獲得具有高HPLC純度及高HPLC對掌純度之期望對映異構物(II)其中n為1。也獲得具有高HPLC純度及高HPLC對掌純度之另一種對映異構物 (VIII)其中n為1。
[實施例5]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-吡啶-4-基)乙基酯(化合物(I)，n=0)之製備
75克(III)其中X為-NHSO2Me及Z為-OH懸浮於750毫升DCM；逐份添加42.5克N,N-甲醯基二咪唑，及所得溶液於室溫攪拌30分鐘。添加375毫升甲苯，接著添加85克(II)其中n為0，及混合物加熱至回流。藉蒸餾去除DCM，然後懸浮液於100℃攪拌隔夜。所得溶液冷卻至40℃，添加500毫升乙酸乙酯及以碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。產物藉從乙酸乙酯/庚烷結晶分離，及使用相同溶劑混合物再結晶獲得白色固體(回收129克，73%產率)。
產物特徵化係描述於WO 2010089107實施例15。
[實施例6]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙基酯(化合物(I)，n=1)之製備
使用過氧化氫/乙酸之程序
73克(I)其中n為0饋進燒瓶內，接著進給150毫升甲苯及290毫升乙酸及75毫升35%過氧化氫，及混合物加熱至80℃歷時8小時。混合物冷卻至50℃，加入750亳升乙酸乙酯及去除水相；有機相以水及10%碳酸氫鈉水溶液洗滌至鹼性pH及藉蒸餾去除溶劑。粗產物料藉從375毫升乙酸乙酯及225毫升正庚烷中結晶純化，及於靜態托盤乾燥器內乾燥獲得白色固體(回收65.1克，87.1%產率)。
產物特徵化係描述於WO 2010089107實施例17。
[實施例7]
(S)-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙醇(中間產物(II)，n=1)之製備
使用過氧化氫/乙酸之程序
490克(II)其中n為0載入反應器內連同1960毫升冰醋酸。混合物加熱至50℃，然後徐緩添加980毫升過氧化氫30-35%於水，及混 合物於同溫維持攪拌下16小時。徐緩添加2000毫升純水，及(II)其中n為1呈固體沈澱。料漿冷卻至10℃及維持於攪拌下3小時。然後過濾出固體，所得固體以1000毫升水洗滌。濕固體(II)其中n為1再懸浮於2000毫升水中2小時及2000毫升二異丙基醚中3小時。濕固體於減壓下乾燥。獲得433克白色固體(85%產率)。
產物特徵化係描述於WO 2010089107實施例7。
使用Oxone®之程序
456克Oxone®(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)及1.2升水添加入反應器內及混合物於室溫攪拌。添加400克(II)其中n為0及3.2升甲醇及混合物加熱至70℃歷時3小時。又加入50克Oxone®及1.5小時後反應完成。蒸餾去除醇及於50℃添加4升水及2升乙酸乙酯。排放水相及有機相以800毫升水洗滌及於減壓下濃縮至1.5升。添加4升甲苯及混合物於減壓下濃縮至2.5升，同時開始產物之沈澱。懸浮液冷卻至10℃及於攪拌下維持1.5小時。所得固體經過濾及以800毫升甲苯洗滌。濕固體於靜態托盤乾燥器內於減壓下乾燥。獲得288克白色固體(72%產率)。
產物特徵化係描述於WO 2010089107實施例7。
[實施例8]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙基酯(化合物(I)，n=1)之製備
100克(III)其中X為-NHSO2Me及Z為-OH及1升乙酸乙酯載入反應器內。於40℃於攪拌下逐份添加57克甲醯基二咪唑，然後混合物攪拌60分鐘。添加123克(II)其中n為1及3.7毫升1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯及混合物加熱至75℃歷時約4小時。有機溶液以500毫升1M HCl於水洗滌，以500毫升5%碳酸氫鈉水溶液洗滌及以500毫升10%氯化鈉水溶液洗滌。有機混合物於減壓下加熱至70℃及濃縮至600毫升。混合物冷卻至50℃及添加300毫升正庚烷。溶液經播晶種，冷卻至5℃及於攪拌下維持1.5小時。所得固體經過濾出及於減壓下乾燥。獲得168克粗產物固體(82%產率)。
產物特徵化係描述於WO 2010089107實施例17。
[實施例9]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙基酯(化合物(I)，n=1)-自乙醇溶劑合之製備
粗產物化合物(I)其中n為1之溶液載入1升反應器內。加入DCM(90毫升)及乙醇(300毫升)，白色懸浮液經攪拌及溫熱至回流直到完全溶解。蒸餾去除DCM及白色固體開始沈澱。乙醇系溶液進一步 濃縮至6-7體積，蒸餾去除部分乙醇及然後冷卻至0-5℃及攪拌120分鐘。所得固體經過濾及以30毫升乙醇洗滌。濕固體於靜態托盤乾燥器內於減壓下乾燥。獲得28.55克白色固體(95%產率)。
遵照實施例9呈溶劑合物獲得之式(I)化合物其中n為1經分析研究以藉差分掃描量熱術(DSC)決定熔點，拉曼光譜術觀察振動、自旋及低頻模式及X光粉末繞射(XRPD)圖樣。
其經特徵化為： 藉DSC以10℃/min掃描速率測得87-101℃之熔點範圍； X光粉末繞射圖樣係以下列XRPD峰特徵化(具有X光繞射管KFL CuKα2型之Bruker D8 Advance)：7.45、7.87、8.51、10.12、10.28、12.66、13.29、13.45、14.95、16.14、16.34、17.05、17.74、18.05、18.48、18.88、19.05，19.33、19.85、20.18、20.65、21.3、22.96、23.55、23.87、24.41、24.66、24.88、25.62、25.82、26.45、28.12、及28.53±0.2度/2θ。
[實施例10]
化合物(I)其中n為1-形式A之結晶化
自乙酸乙酯/庚烷之程序
5克粗產物(I)其中n為1載入反應器內連同30毫升乙酸乙酯，及懸浮液經攪拌同時加熱至75℃直到固體完全溶解。加入15毫升正庚烷及許可溶液達室溫。懸浮液冷卻至5℃歷時2小時，過濾及於減壓下乾燥。獲得白色固體所謂形式A(3.6克，72%產率)。
遵照實施例10呈形式A獲得之式(I)化合物其中n為1經分析研究以藉差分掃描量熱術(DSC)決定熔點，拉曼光譜術觀察振動、自旋及低頻模式及X光粉末繞射(XRPD)圖樣。
其經特徵化為：藉DSC以10℃/min掃描速率測得144-147 ℃之熔點範圍； X光粉末繞射圖樣係以下列XRPD峰特徵化(具有X光繞射管KFL CuKα2型之Bruker D8 Advance)：7.48、7.93、10.15、10.32、12.72、13.51、16.18、16.46、18.08、18.53、18.94、8.55、17.79、19.89、19.1、20.2、21.37、22.96、23.63、24.87、26.51、28.09、28.61及25.82±0.2度/2θ。
自乙酸異丙酯之程序
5克粗產物(I)其中n為1載入燒瓶內連同20毫升乙酸異丙酯，及懸浮液加熱至回流直到完全溶解。混合物冷卻至0℃及攪拌2小時。所得固體經過濾及以10毫升乙酸異丙酯洗滌。濕固體於減壓下乾燥。獲得4.05克白色固體結晶形式A(81%產率)。
產物特徵化係描述於WO 2010089107實施例。
[實施例11]
中間產物(VII)，n=0之氧化成1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙酮(中間產物(VII)，n=1)
使用過氧化氫/乙酸之程序
0.5克(VII)其中n為0載入50毫升燒瓶內連同3毫升冰醋酸。均質溶液加熱至50℃，然後徐緩添加1毫升過氧化氫30-35%於水，及混合物於同溫維持攪拌下21小時。然後於減壓下去除溶劑及粗產物固體於管柱層析術使用梯度洗提(己烷/乙酸乙酯85/15至乙酸乙酯100%) 純化獲得純質產物白色固體(50%產率)。
使用Oxone®之程序
10克(VII)其中n為0載入燒瓶內連同11.44克Oxone®，80毫升甲醇及30毫升水。混合物加熱至65℃歷時5小時及於室溫加熱48小時。蒸餾去除醇，及添加50毫升水及100毫升甲苯。混合物經加熱至固體完全溶解，排放水相及有機相於減壓下濃縮至70毫升。懸浮液冷卻至0℃及於攪拌下維持1.5小時。所得固體經過濾及於靜態托盤乾燥器內於減壓下乾燥。獲得6.7克白色固體(60%產率)。
使用MCPBA之程序
0.5克(VII)其中n為0溶解於10毫升THF，加入0.34克3-氯過苯甲酸(MCPBA，77%檢定分析)及混合物於室溫攪拌隔夜。HPLC對照證實幾乎完全轉換。該溶液分溶於100毫升乙酸乙酯及50毫升5%碳酸氫鈉水溶液。有機相進一步以50毫升鹼性溶液洗滌及於減壓下乾燥。粗產物於二氧化矽墊上使用乙酸乙酯與二氯甲烷之混合物作洗提劑純化。獲得0.22克(VII)其中n=1(42%產率)。
[實施例12]
中間產物(VI)，n=1之氧化成1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙酮(中間產物(VII)，n=1)
使用DMP之程序
醇(VI)其中n為1(1.0克，2.38毫莫耳)懸浮於丙酮(15毫 升)。懸浮液使用冰浴冷卻於0-5℃攪拌。然後一整份添加迪斯-馬汀(Dess-Martin)過碘烷(1.4克，3.3毫莫耳)。反應初始為放熱，經1小時後任其達室溫。20小時後反應完成及以10毫升10%偏亞硫酸氫鈉水溶液淬熄及添加30毫升15%碳酸鉀水溶液。混合物於25℃攪拌0.5小時及固體經過濾獲得酮(VII)其中n為1，定量產率。
[實施例13]
3-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯甲酸(中間產物(III)，X=-NO2及Z=-OH)之製備
(III)其中X為-NO2及Z為-OMe係根據WO 2010/089107實施例18描述之程序製備。550克(III)其中X為-NO2及Z為-OMe載入反應器內，接著為1.65升THF及2.85升1M氫氧化鋰水溶液。混合物加熱至40℃歷時1.5小時，然後冷卻至室溫。加入4.4升乙酸乙酯，接著添加240毫升HCl 37%水溶液。排放水相及有機相以2.75升水洗兩次，及然後於50℃於減壓下濃縮，於同溫加入1.65升正庚烷，及懸浮液冷卻至室溫。固體經過濾出及於真空托盤乾燥器內乾燥獲得337克(III)其中X為-NO2及Z為-OH(73%產率)。
[實施例14]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-硝基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-吡啶-4-基)乙基酯(中間產物(IV)，n=0)之製備
中間產物(III)其中X為-NO2及Z為-OH(80克，0.34莫耳，參考)，及(II)其中n為0(109.1克，0.27莫耳，0.9當量)，EDC．HCl(193.9克，1.01毫莫耳，3當量)，DMAP(20.6克，0.17莫耳，0.5當量)及DMF(400毫升，5體積)混合在一起及加熱至75℃隔夜。該溶液分溶於水及乙酸乙酯，有機相以酸性及鹼性水溶液洗滌及於減壓下濃縮。粗產物料使用乙醇(1200毫升)，丙酮(100毫升)結晶。獲得白色固體(101克，相對於(VIII)為60%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,2 H),7.97(d,J=8.38Hz,1 H),7.61-7.80(m,2 H),7.18-7.32(m,2 H),7.02-7.14(m,2 H),6.27(dd,J=9.70,3.97Hz,1 H),4.04-4.21(m,2 H),3.89-4.02(m,2 H),3.74(dd,J=14.11,9.70Hz,1 H),3.45(dd,J=13.89,4.19Hz,1 H),1.10-1.30(m,2 H),0.49-0.65(m,4 H),0.36(qd,J=5.44,5.29Hz,4 H).
[實施例15]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-硝基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙基酯(中間產物(IV)，n=1)之製備
(III)其中X為-NO2及Z為-OH(80克，0.34莫耳，參考)，(II)其中n為1(113.9克，0.27莫耳，0.9當量)，EDC．HCl(193.9克，1.01毫莫耳，3當量)，DMAP(20.6克，0.17莫耳，0.5當量)及DMF(400毫升，5體積)混合在一起及加熱至100℃隔夜。該溶液分溶於水及乙酸乙酯，有機相以酸性及鹼性水溶液洗滌及於減壓下濃縮。粗產物料使用乙醇(600毫升)，丙酮(200毫升)及庚烷(200毫升)結晶。獲得白色固體(71克，相對於中間產物(II)其中n為1為41%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56(s,2 H),7.97(d,J=8.38Hz,1 H),7.62-7.83(m,2 H),7.16-7.32(m,2 H),7.04-7.14(m,2 H),6.20(dd,J=9.26,4.41Hz,1 H),4.11(dd,J=7.06,3.53Hz,2 H),3.93(d,J=6.62Hz,2 H),3.62(d,J=9.26Hz,1 H),3.32(d,J=9.26Hz,1 H),1.17-1.26(m,2 H),0.49-0.67(m,4 H),0.24-0.43(m,4 H).
[實施例16]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-吡啶-4-基)乙基酯(中間產物(V)，X=NH2及n=0)之製備
氫化程序
反應器內進給2.5克(IV)其中n為0，119毫克Pd/C催化劑及25毫升乙酸乙酯。然後密封反應器及於溫和攪拌下加熱至40℃內溫。反應器內饋進4巴氫氣。4小時後轉換完成。催化劑藉過濾去除及溶劑於減壓下蒸餾。回收2.20克產物(90%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.50(s,2 H),7.49-7.56(m,1 H),7.30-7.36(m,2 H),7.10-7.19(m,1 H),7.00-7.08(m,2 H),6.58-6.68(m,1 H),6.20-6.28(m,1 H),4.11(bs,2 H),3.78-3.92(m,4 H),3.69-3.79(m,1 H),3.30-3.37(m,1 H),1.178-1.32(m,2 H),0.58-0.71(m,4 H),0.28-0.35(m,4 H).
使用SnCl2之程序
2克(IV)其中n為0溶解於20毫升THF及添加4.34克氯化錫(II)二水合物。溶液於80℃攪拌隔夜。該溶液分溶於100毫升乙酸乙酯及100毫升5%碳酸氫鈉水溶液。該混合物經過濾去除沈澱鹽及水相經排放。有機相以額外碳酸氫鈉及鹽水洗滌。於減壓下去除有機溶劑，分離(V)其中n為0呈黃色油(1.84克，97%產率)。
[實施例17]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙基酯(中間產物(V)，n=1)之製 備
氫化程序
反應器內進給400毫克(IV)其中n=1，8毫克1% Pt/C催化劑及4毫升乙酸乙酯，經密封及於溫和攪拌下加熱至60℃，饋進4巴氫氣及繼續攪拌4小時。該混合物經過濾去除催化劑及於減壓下乾燥。
使用SnCl2之程序
1克(IV)其中n=1溶解於10毫升THF及添加1.06克氯化錫(II)二水合物。溶液於室溫攪拌隔夜。於減壓下蒸發去除溶劑及添加10毫升乙酸乙酯及10毫升1M氫氧化鈉水溶液至該粗產物。排放水相及有機相以10毫升10%氯化鈉水溶液洗滌。去除有機溶劑及粗產物懸浮於乙醚及攪拌直到獲得固體；該固體經過濾，以4毫升乙醚洗滌及於靜態托盤乾燥器內乾燥。獲得白色固體(0.68克，71.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.55(s,2 H),7.40(dd,J=8.38,1.76Hz,1 H),7.28(d,J=1.76Hz,1 H),7.15-7.21(m,2 H),6.99-7.08(m,2 H),6.64(d,J=8.38Hz,1 H),6.14(dd,J=9.59,4.30Hz,1 H),5.63(s,2 H),3.88-3.96(m,2 H),3.70-3.88(m,2 H),3.55(dd,J=14.11,9.92Hz,1 H),3.24-3.31(m,1 H),1.11-1.34(m,2 H),0.47-0.65(m,4 H),0.19-0.41(m,4 H).
[實施例18]
(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)乙基酯(化合物(I)，n=0)之製備
0.5克(V)其中n為0(0.84毫莫耳)溶解於DCM(7毫升)及TEA(0.17毫升，1.26毫莫耳)，然後緩慢添加甲烷磺醯氯(0.11克，0.93毫升)，及溶液於室溫攪拌20小時。然後反應以水(20毫升)淬熄及有機溶劑萃取及以NaCl 5%水溶液(10毫升)洗滌。去除溶劑及粗產物於管柱層析術使用梯度洗提(己烷100%至己烷/乙酸乙酯60/40)純化獲得純質產物呈無色油(產率30%)。
[實施例19]
中間產物(IV)其中n為0之氧化而獲得(S)-3-環丙基甲氧基-4-硝基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙基酯(中間產物(IV)，n=1)
使用過氧化氫/乙酸之程序
0.5克(IV)其中n為0載入含3毫升冰醋酸之50毫升燒瓶內。溶液加熱至55℃，然後徐緩添加1毫升過氧化氫(35%)及混合物於同溫維持於攪拌下歷時48小時。加入5毫升水及產物以乙酸乙酯萃取及於減壓下去除有機溶劑，獲得產物呈黃色油(產率74%)。
使用Oxone®之程序
0.3克(IV)其中n為0進給入50毫升燒瓶，接著2.4毫升甲醇，1毫升水及215毫克Oxone®。懸浮液於55℃攪拌48小時及於40℃攪拌72小時。於減壓下去除甲醇及加入5毫升乙酸乙酯。水相以乙酸乙酯萃取(3×5毫升)，有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑，獲得產物呈微黃色油(產率96%)。
使用MCPBA之程序
0.5克(IV)其中n為0溶解於10毫升THF，添加0.22克MCPBA(3-氯過苯甲酸，77%檢定分析)及混合物於室溫攪拌隔夜。HPLC對照證實幾乎完全轉換。該溶液分溶於100毫升乙酸乙酯及50毫升5%碳酸氫鉀水溶液。有機相進一步以50毫升鹼性溶液洗滌及於減壓下乾燥。粗產物於二氧化矽墊上使用乙酸乙酯與二氯甲烷之混合物作洗提劑純化。獲得0.19克(VII)(37%產率)。
[實施例20]
(V)其中n為1之甲烷磺醯化而獲得(S)-3-環丙基甲氧基-4-甲烷磺醯基胺基苯甲酸-1-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙基酯(化合物(I)其中n為1)
0.2克(V)其中n為1(0.33毫莫耳)溶解於DCM(3毫升)及TEA(0.05毫升，0.39毫莫耳)，然後緩慢添加甲烷磺醯氯(0.045克，0.07毫升)，及溶液於室溫攪拌20小時。然後反應以HCl 1N(10毫升)淬熄及有機溶劑萃取及以NaCl 5%水溶液(10毫升)洗滌。去除溶劑及粗產物於管柱層析術使用梯度洗提(己烷/乙酸乙酯85/15至乙酸乙酯100%)純化獲得純質產物呈無色油(產率30%)。
[實施例21]
3-羥基-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯之製備
100克3-羥基-4-(二氟甲氧基)-苯甲醛(0.53莫耳)溶解於甲醇(600毫升)，以1小時時間逐份添加固體Oxone®(325克，1.06莫耳)， 及溶液經攪拌及溫熱至50-55℃歷2小時。溶劑於減壓下濃縮至200毫升及加水(1升)。所得非均質溶液於50-55℃攪拌，然後添加甲苯(500毫升)，及二相混合物經激烈攪拌。水相經排放及有機相以水(500毫升)洗滌。加入活性炭(10克)及有機溶液攪拌20分鐘。以矽藻土墊過濾，溶劑於減壓下濃縮至2-3體積，及所得溶液溫熱至80-90℃。徐緩添加正庚烷(400毫升)。混合物冷卻至0℃及懸浮液於0℃攪拌隔夜。固體於布克納漏斗上過濾及以正庚烷(100毫升)洗滌。所得白色固體於室溫於減壓下乾燥(產率70%)。
[實施例22]
3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯之製備
873克3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲醛(3.61莫耳)溶解於甲醇(4.4升)，然後以1小時時間逐份添加固體Oxone®(1.86千克，6.06莫耳)，及該溶液經攪拌及溫熱至55-60℃歷時2小時。溶劑於減壓下濃縮至1.6升及加水(7升)。所得非均質溶液於50-55℃攪拌，然後添加甲苯(3升)，及二相混合物經激烈攪拌。水相經排放及有機相以水(3升)洗滌。溶劑於減壓下濃縮至2-3體積，及所得溶液溫熱至80-90℃。徐緩添加正庚烷(5.5升)。混合物冷卻至-10℃及懸浮液於-10℃攪拌隔夜。固體於布克納漏斗上過濾及以正庚烷(1升)洗滌。所得黃色固體於室溫於減壓下乾燥(產率52%)。
[實施例23]
1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-吡啶-4-基)乙酮(中間產物(VII)，n=0)之製備
3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯(30克，0.11莫耳)及3,5-二氯-4-甲基-吡啶(21.4克，0.13莫耳)進給至1升反應器內及溶解於THF(120毫升)。均質溶液於攪拌下冷卻至-10℃。以30分鐘時間徐緩添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰於THF之1M溶液(0.22莫耳，220毫升)。混合物於低溫攪拌15-30分鐘，然後以10%鹽酸水溶液(250毫升)淬熄及溫熱至室溫。加入乙酸乙酯(300毫升)，及雙相混合物經激烈攪拌15-20分鐘。水相以乙酸乙酯(150毫升)再度萃取。組合有機相濃縮至2體積。加入異丙醇(240毫升)及溶液再度濃縮至2-3體積。加入異丙醇(150毫升)及溶液冷卻至0℃獲得淡黃色固體沈澱。3小時後固體以布克納漏斗過濾及以1體積冷異丙醇洗滌。所得固體於室溫於減壓下乾燥(產率90.5%)。
[實施例24]
3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯之製備
使用DMF及碳酸鉀之程序
3-羥基-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯(5克，22.9毫莫耳)，碳酸鉀(4.75克，34.4毫莫耳)，碘化鈉(0.34克，2.3毫莫耳)及溴甲基環丙烷(3.7克，27.5毫莫耳)溶解於DMF(25毫升)，及非均質混合物經攪拌及於80℃溫熱2小時。懸浮液經冷卻至室溫及於攪拌下加水(50毫升)。非均質混合物冷卻至0-5℃歷時60-90分鐘及固體於古屈漏斗上過濾及以水(50毫升)洗滌。獲得橙色固體。於室溫於減壓下乾燥(產率95.8%)。
[實施例25]
3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯之製備
使用DMA、碳酸鉀及MeI之程序
3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸(50克，193.6毫莫耳)及碳酸鉀(28.1克，203.3毫莫耳)懸浮於DMA(400毫升)及懸浮液溫熱至75-85℃。以1小時時間經由滴液漏斗添加甲基碘(32.97克，232.0毫莫耳)於DMA(100毫升)之溶液。添加結束時懸浮液冷卻至0-5℃及於攪拌下加水(500毫升)。出現白色固體沈澱。非均質冷混合物攪拌60-90 分鐘及固體於古屈漏斗上過濾及以水(50毫升)洗滌。獲得產物呈白色固體。於室溫於減壓下乾燥(產率98.1%)。
[實施例26]
3-羥基-4-(二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯之製備
於50毫升燒瓶內，3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯甲腈(0.5克，2.7毫莫耳)溶解於甲醇(3毫升)及於室溫攪拌均質溶液。緩慢逐滴添加91%水性硫酸(1毫升)及該溶液於50℃溫熱一週。溶液冷卻至0-5℃及加水(10毫升)及所得懸浮液於低溫攪拌1小時。懸浮液於古屈漏斗上過濾。獲得產物呈白色固體(產率78%)。
[實施例27]
(R/S)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)乙醇(中間產物(VI)，n=1)之製備
於100毫升圓底瓶內於氮氣環境下加入(VII)其中n為1(0.2克，0.48毫莫耳)，懸浮於甲醇(10毫升)及冷卻至0-5℃。加入NaBH4(18.0毫克，0.48毫莫耳)及懸浮液攪拌1.5小時。反應以水(25毫升)淬熄及溫熱至室溫。水性溶液經以乙酸乙酯(2×15毫升)萃取兩次及組合有機 相以硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑獲得粗產物固體。溶解於熱甲苯(10毫升，85-90℃)及結晶化冷卻溶液至0-5℃歷時2小時。所得固體經過濾，以10毫升甲苯洗滌及於靜態托盤乾燥器內於減壓下乾燥。獲得164.5毫克白色固體(81.6%產率)。

Claims (32)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中n為0或1，該方法包含：a)式(II)化合物 其中n為0或1，與式(III)化合物反應， 其中X係選自-NHSO2Me及-NO2及Z係選自-OH、氯、溴、線性或分支(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷基甲醯基氧基、芳基甲醯基氧基、及芳基(C1-C6)烷基甲醯基氧基，而獲得式(I)化合物其中n為0或1，或獲得式(IV)化合物， 其中n具有前述之意義及X為-NO2；及當於步驟a)中獲得式(IV)化合物時：b)將其還原成相對應式(V)化合物 其中n為0或1，及將其與甲烷磺醯鹵化物反應而獲得式(I)化合物，其中n具有前述之意義；及其中於步驟a)中之該式(II)化合物係根據替代步驟c1)或c2)中之任一者獲得：c1)氧化式(VI)化合物， 其中n為0或1，而獲得式(VII)化合物， 其中n為0或1，及隨後對映異構選擇性地還原該化合物而獲得式(II)化合物其中n具有前述之意義；或c2)層析分離式(VI)化合物其中n為0或1，而獲得式(II)化合物及式(VIII)化合物兩者， 其中n具有前述之意義；及選擇性地氧化於步驟c2)中獲得之式(VIII)化合物成相對應式(VII)化合物而隨後將其還原成式(VI)化合物其中n為0或1，及於層析分離程序中再處理；及其中式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)化合物其中n為1者全部皆可藉氧化其中n為0之相對應化合物獲得。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含於步驟a)中，使式(II)化合物與式(III)化合物其中X為-NHSO2Me反應。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含於步驟a)中，使式(II)化合物與式(III)化合物其中X為-NO2反應而獲得式(IV)化合物，及於步驟b)中，還原(IV)成相對應式(V)胺基衍生物，其然後與甲烷磺醯鹵化物反應而獲得式(I)化合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含使式(II)化合物遵照步驟c1)反應獲得，經由氧化式(VI)化合物成式(VII)化合物及經由對映異構選 擇性地還原後者成式(II)化合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含使式(II)化合物遵照步驟c2)反應獲得，經由層析分離式(VI)化合物而獲得式(II)化合物及式(VIII)化合物兩者。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含氧化式(I)化合物其中n為0。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其係用於式(I)化合物或式(IV)化合物之製備，該方法包含於選自於由下列所組成之組群中之溶劑：二甲亞碸、四亞甲碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物，於選自於DCC、CDI、HATU、HBTU、TBTU、DMTMM、COMU、EDCI中之偶合劑存在下，有或無HOBt，有或無有機鹼如三乙基胺(TEA)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基啉(NMM)、1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二吖二環[2.2.2]辛烷(DBO)、吡啶及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物其中Z為-OH反應。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，該方法係於乙酸乙酯中使用CDI及DBU進行。
  9. 如申請專利範圍第1或3項之方法，該方法係於二甲基甲醯胺(DMF)中使用EDCI及DMAP進行。
  10. 如申請專利範圍第1或3項之方法，其中，於步驟b)中(IV)之還原係使用選自於由下列所組成之組群之還原劑進行：氫、環己二烯、甲酸銨、甲酸、鐵、二氯化錫、錫、氯化鎳、鎳、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、 硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀及亞硫酸氫鈉。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，該還原劑係選自於氫、環己二烯、甲酸銨及甲酸，於選自於以鈀、鉑或鎳為主之催化劑或選自於由鈀/碳、鈀經硫化/碳、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鈣、鉑/碳所組成之組群中之催化劑存在下進行。
  12. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，該還原劑為甲酸，於選自於由下列所組成之組群中之溶劑：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈及其混合物，於氨或胺，較佳地三乙基胺存在下進行。
  13. 如申請專利範圍第10項之方法，該方法係使用氫以鈀5%/活性碳粉、型號A103038，於乙酸乙酯中硫化而進行。
  14. 如申請專利範圍第1或3項之方法，其中，(V)與甲烷磺醯鹵化物之反應係於選自於甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物中之一或多個溶劑內，及較佳地選自於由下列所組成之組群中之鹼存在下進行：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、三乙基胺(TEA)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、N-甲基啉(NMM)、1,4-二吖二環[2.2.2]辛烷(DBO)、吡啶及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)；及其中當吡啶過量使用時可免除其它溶劑。
  15. 如申請專利範圍第1或4項之方法，其中，(VI)之氧化以獲得(VII) 係於選自於金屬氧化物諸如MnO2、高價碘例如2-碘氧基苯甲酸(IBX)或迪斯-馬汀(Dess-Martin)過碘烷、以二甲亞碸為主之氧化劑(史溫(Swern))例如三氧化硫吡啶錯合物之存在下，於選自於由下列所組成之組群之溶劑內進行：水、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、四亞甲碸、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、二氯甲烷、THF、二及其混合物。
  16. 如申請專利範圍第1或4項之方法，其中，該(VII)之對映異構選擇性還原成(II)係使用選自氫之還原劑於預形成的或於原位形成的重金屬對掌錯合物存在下進行，其中於原位形成可藉下述進行，經由Ru-、Rh-或Ir-錯合物諸如RuCl2(PPh3)3、[Ru(對異丙基甲苯)Cl2]2、[RhCl2(Cp*)]2或[IrCl2(Cp*)]2與對掌配位體反應，諸如SL-N004-1((S)-4-第三丁基-2-[(S)-2-(貳(1-苯基)膦基)二茂鐵-1-基]唑啉)、SL-N003-1((R)-4-異丙基-2-[(R)-2-(二苯基膦基)-二茂鐵-1-基]唑啉)、(S,S)-Ts-DPEN((1S,2S)-(-)-N-對甲苯磺醯基-1,2-二苯基伸乙基二胺)、(S,S)-Ms-DPEN((1S,2S)-(-)-N-甲烷磺醯基-1,2-二苯基伸乙基二胺)、(R)-DAIPEN((2R)-(-)-1,1-貳(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁烷二胺)、(1R,2S)-1-胺基-2-茚烷醇。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中，該對映異構選擇性還原係於選自於由下列所組成之組群之鹼之存在下進行：氫氧化鈉、碳酸鈉、C1-C4醇酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、C1-C4醇酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、C1-C4醇酸鋰、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫、三乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶。
  18. 如申請專利範圍第1或4項之方法，其中，該對映異構選擇性還原 係於選自於下列之還原劑之存在下進行：硼烷對掌錯合物諸如二異松茨基硼烷，例如烯丙基-二異松茨基硼烷、氯-二異松茨基硼烷、二異松茨基-甲氧基硼烷，或吖硼，例如2-甲基-CBS-吖硼、2-丁基-CBS-吖硼、鄰-甲苯基-CBS-吖硼，於該處CBS表示Corey-Bakshi-Shibata吖硼催化劑。
  19. 如申請專利範圍第16項之方法，其中，該對映異構選擇性還原係於選自於由下列所組成之組群中之溶劑內進行：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈及其混合物。
  20. 如申請專利範圍第1或4項之方法，其中，該對映異構選擇性還原係經由於甲苯內及於水性氫氧化鈉存在下，使用經由RuCl2(PPh3)3與對掌配位體SL-N004-1反應而於原位形成之該錯合物進行。
  21. 一種式(IV)及式(V)之中間化合物，其中，n為0或1，
  22. 一種式(III)之中間化合物，其中，X為-NHSO2Me及Z為-OH
  23. 一種製備式(IX)化合物之方法， 其中n為0或1，及R1及R2係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基，選擇性地經以選自鹵原子之一或多個取代基取代、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、線性或分支(C2-C6)烯基、芳基(C2-C6)烯基、及線性或分支(C2-C6)炔基，該方法包含：a)式(X)化合物 其中n為0或1，與式(III)化合物反應， 其中X係選自-NHSO2Me及-NO2及Z係選自-OH、氯、溴、線性或分 支(C1-C6)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、(C1-C6)烷基甲醯基氧基、芳基甲醯基氧基、及芳基(C1-C6)烷基甲醯基氧基，而獲得式(XI)化合物其中n為0或1，或獲得式(XII)化合物 其中R1、R2及n具有前述之意義；及當於步驟a)中獲得式(XII)化合物時：b)將式(XII)化合物還原成相對應式(XIII)化合物 其中R1、R2及n具有前述之意義，及使式(XIII)化合物與甲烷磺醯鹵化物反應而獲得式(XI)化合物，其中n具有前述之意義；及其中於步驟a)中之該式(X)化合物係根據替代步驟c1)或c2)中之任一者獲得：c1)氧化式(XIV)化合物 其中n為0或1，而獲得式(XV)化合物， 其中n為0或1，及隨後對映異構選擇性地還原該化合物而獲得式(X)化合物其中n具有前述之意義；或c2)層析分離式(XIV)化合物其中n為0或1，而獲得式(X)化合物及式(XVI)化合物兩者 其中n具有前述之意義；及選擇性地氧化於步驟c2)中獲得之式(XVI)化合物成相對應式(XV)化合物而隨後將其還原成式(XIV)化合物其中n為0或1，及於層析分離程序中再處理；及其中式(XI)、(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、或(XVI)化合物其中n為1者全部皆可藉氧化其中n為0之相對應化合物獲得。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中，該等步驟a)、b)、c1)及c2)中之任一者係根據申請專利範圍第1至23項中之任一項進行。
  25. 一種式(XII)及式(XIII)之中間化合物， 其中n為0或1，及R1及R2係獨立地選自於由下列所組成之組群：H、線性或分支(C1-C6)烷基，選擇性地經以選自鹵原子之一或多個取代基取代、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、線性或分支(C2-C6)烯基、芳基(C2-C6)烯基、及線性或分支(C2-C6)炔基。
  26. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含從選自於由下列所組成之組群中之一或多個溶劑之結晶化或軋碎：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、異丙基甲酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃(THF)、二、2-甲氧基乙基醚、乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、脂肪族或芳香族烴較佳地選自於由戊烷、己烷、庚烷、環己烷及甲基環己烷所組成之組群、或其混合物。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其係用於在乙酸乙酯中以正庚烷進行晶體形式A之製備。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其用於組合適合之載劑或載體製備吸入用醫藥組成物之用途。
  29. 一種式(I)化合物之晶體形式，其中，n為1，其特徵在於具有下列特性XRPD峰：7.48、7.93、10.15、10.32、12.72、13.51、16.18、16.46、18.08、18.53、18.94、8.55、17.79、19.89、19.1、20.2、21.37、22.96、23.63、24.87、26.51、28.09、28.61及25.82±0.2度/2θ(CuKα2)。
  30. 如申請專利範圍第29項之晶體形式，其係用於發炎性或阻塞性呼吸病症諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療。
  31. 一種申請專利範圍第29或30項之晶體形式之用途，其係用於製備發炎性或阻塞性呼吸病症諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療用之藥物。
  32. 一種式(I)化合物之溶劑合物，其係由乙醇作為溶劑而獲得。
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