RS61558B1 - Kristalni oblik pde4 inhibitora - Google Patents

Kristalni oblik pde4 inhibitora

Info

Publication number
RS61558B1
RS61558B1 RS20210247A RSP20210247A RS61558B1 RS 61558 B1 RS61558 B1 RS 61558B1 RS 20210247 A RS20210247 A RS 20210247A RS P20210247 A RSP20210247 A RS P20210247A RS 61558 B1 RS61558 B1 RS 61558B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
reaction
added
mixture
Prior art date
Application number
RS20210247A
Other languages
English (en)
Inventor
Alessandro Falchi
Emilio Lutero
Emanuele Ferrari
Fausto Pivetti
Rocco Bussolati
Edoardo Mariani
Orsola Vecchi
Erhard Bappert
Caterina Ventrici
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49385193&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61558(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS61558B1 publication Critical patent/RS61558B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Oblast Pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik jedinjenja formule (I), pri čemu je n 1. Sintetisani proizvod je pogodan za upotrebu u farmaceutskoj primeni, na primer u lečenju respiratornih bolesti.
Pozadina Pronalaska
[0002] Jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1
sa hemijskim nazivima (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzoeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar i (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzoeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)- etil estar, dobijena prema pronalasku, se mogu koristiti u profilaktičke svrhe ili za simptomatsko olakšanje za širok spektar stanja, uključujući respiratorne poremećaje kao što su hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), astma svih vrsta i stanja alergijske bolesti kao što su atopijski dermatitis i alergijski rinitis.
[0003] Navedena jedinjenja su otkrivena u WO 2010/089107 kao snažni PDE4 inhibitori koji imaju izvrsnu LPDE4 selektivnost.
[0004] Procesi za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 i njihovi analozi, koji su takođe otkriveni u WO 2010/089107.
REZIME PRONALASKA
[0005] Predmet ovog pronalaska je kristalni oblik jedinjenja formule (I):
pri čemu je n 1, okarakterisan sledećim karakterističnim XRPD vrhuncima: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 i 25,82 ± 0,2 stepena/2 teta (CuKα2).
[0006] Otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, a hiralni atom ugljenika označen zvezdicom u donjoj formuli pokazuje (S) konfiguraciju.
[0007] Navedena jedinjenja su terapeutski korisna zbog svog delovanja kao PDE4 inhibitori, tako da se srodne farmaceutske smeše koje ih sadrže mogu koristiti u prevenciji i lečenju respiratornih bolesti poput COPD (hronični bronhitis i emfizem), astme, alergijskog rinitisa i atopijskog dermatitisa; stanja alergijskih bolesti, inflamatornog artritisa; Kronove bolesti; reperfuzijskih povreda miokarda i mozga; cistične fibroze, arterijske restenoze, ateroskleroze, keratoze, reumatoidnog spondilitisa, osteoartritisa, pireze, dijabetesa melitusa, pneumokonioze, toksičnog i alergijskog kontaktnog ekcema; sistemski eritematoznog lupusa, folikularne i širokih piodermija, endogenih i egzogenih akni, akni rozacea, Beghetove bolesti, anafilaktoidnog purpurnog nefritisa, inflamatorne bolesti creva, leukemije, multipla skleroze, gastrointestinalnih bolesti, autoimunih bolesti; neuroloških i psihijatrijskih poremećaja; moždanog udara i povreda kičmene moždine.
[0008] Otkriven je posebno efikasan postupak za pripremu jedinjenja formule (I), alternativne onom opisanom u gore navedenom dokumentu iz prethodnog stanja tehnike.
[0009] Ova metoda je posebno korisna u poređenju sa poznatom metodom jer pruža jednostavniji i sigurniji postupak, sa poboljšanom kontrolom parametara procesa i ponovljivosti, smanjenim brojem koraka sinteze i srednjom izolacijom, većom efikasnošću atoma, smanjenim količinama rastvarača, većim prinosima stvaranja proizvoda i smanjenjom nečistoćom.
[0010] Ova metoda je takođe posebno pogodna za industrijsku proizvodnju.
[0011] Termodinamički stabilan kristalni oblik jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1, što će dalje u tekstu biti označeno kao Oblik A, koji se odlikuje visokim nivoom hemijske čistoće i kristalnosti, kao i dobrim kvalitetima rukovanja za farmaceutsku upotrebu, se može dobiti prema opisanom postupku.
[0012] Kristalni Oblik A iz pronalaska, za koji su dati njegovi karakteristični vrhunci u šablonu difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD) i opseg topljenja, se može selektivno proizvesti kristalizacijom korišćenjem odgovarajućih rastvarača i radnih uslova, u skladu sa sledećim detaljnim odeljkom.
[0013] Shodno tome, otkriće obezbeđuje postupke za pripremu navedenog Oblika A, koji uključuju kristalizaciju ili ponovnu kristalizaciju pod odabranim uslovima.
[0014] Kako se navedeni kristalni Oblik A može koristiti u profilaktičke ili terapeutske svrhe, dalje je otkrivena upotreba kristalnog Oblika A jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1 u proizvodnji leka za prevenciju i/ili lečenje inflamatorne ili opstruktivne respiratorne bolesti kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest (COPD).
[0015] U još daljem aspektu, otkriven je postupak prevencije i/ili lečenja inflamatornih ili opstruktivnih respiratornih bolesti kao što su astma ili hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), koji uključuje inhalacijsku primenu efikasne količine kristalnog Oblika A.
[0016] Solvati jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1 se takođe dobijaju u operaciji sa odgovarajućim rastvaračima.
[0017] Naročito solvat jedinjenja formule (I) se dobija iz etanola i razlikuje se na osnovu njegovih karakterističnih vrhunaca u šablonu difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD) i njegovog karakterističnog opsega topljenja.
DEFINICIJE
[0018] Ukoliko nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju isto značenje kao što to obično razume stručnjak u struci kojoj ovaj predmet pripada.
[0019] Termin „visok nivo hemijske čistoće“ se odnosi na kristalni oblik pri čemu je ukupna količina lako uočljivih nečistoća utvrđenih standardnim metodama analize, poput tankoslojne hromatografije (TLC) ili tečne hromatografije visokih performansi (HPLC), manja od 5 %, povoljno manja od 2,5%, čak manja od 1,0, ili još poželjnije čak i manja od 0,5% w/w.
veći od 95% w/w kako je utvrđeno standardnim metodama analize, kao što je difrakcija rendgenskog zraka u prahu ili mikrokalorimetrija.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0021]
Slika 1 je termički trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) solvata iz etanola jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1. Slika 2 je Ramanov spektar solvata iz etanola jedinjenja formule (I) pri čemu n 1.
Slika 3 je XRPD šablon solvata iz etanola jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1.
Slika 4 je termički trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristalnog oblika A iz etil acetata/n-heptana.
Slika 5 je Ramanov spektar kristalnog Oblika A iz etil acetata/n-heptana.
Slika 6 je XRPD obrazac kristalnog Oblika A iz etil acetata/n-heptana, snimljen na Bruker D8 Advance pomoću Rendgenske Difrakcione Cevi tipa KFL Cu 2k.
Slika 7 je XRPD obrazac kristalnog Oblika A iz izopropil acetata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0022] Predmet ovog pronalaska je kristalni oblik jedinjenja formule (I):
pri čemu je n 1, karakterisan sledećim karakterističnim XRPD vrhuncima: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 i 25,82 ± 0,2 stepena/2 teta (Cuα2).
[0023] Otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I)
pri čemu je n 0 ili 1, taj postupak obuhvata:
pri čemu je n 0 ili 1, sa jedinjenjem formule (III)
pri čemu je X odabran između -NHSO2Me i -NO2, a Z je odabran od -OH, hlora, broma, linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkoksi, ariloksi, arilalkoksi, (C1-C6) alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aril (C1-C6) alkilkarboniloksi za dobijanje jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 ili jedinjenje formule (IV)
pri čemu n ima gore navedena značenja; i, kada se u koraku (a) dobije jedinjenje formule (IV):
b) redukuje se u odgovarajuće jedinjenje formule (V)
pri čemu je n 0 ili 1, i dovodi se u reakciju sa metansulfonil halidom da bi se dobilo jedinjenje formule (I) pri čemu n ima gore navedena značenja;
c1) oksidacija jedinjenja formule (VI)
pri čemu je n 0 ili 1 da se dobije jedinjenje formule (VII)
pri čemu je n 0 ili 1, a zatim ga enantioselektivno redukuje da bi se dobilo jedinjenje formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja; ili
c2) hromatografsko razdvajanje jedinjenja formule (VI) pri čemu je n 0 ili 1, da bi se dobilo i jedinjenje formule (II) i jedinjenje formule (VIII)
pri čemu n ima gore navedena značenja;
i opciono oksidacija jedinjenja formule (VIII) dobijene u koraku (c2) u odgovarajuće jedinjenje formule (VII) da bi se potom redukovala u jedinjenje formule (VI) pri čemu je n 0 ili 1 i ponovo obradila u sledećem procesu hromatografskog razdvajanja; ili
c3) reagovanje intermedijara formule B"
Intermedijar B"
sa intermedijarom formule D.
Intermedijar D
pri čemu je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa i n ima gore navedena značenja, da bi se direktno dobilo jedinjenje formule (VII), a zatim enantioselektivno smanjilo, da bi se dobilo jedinjenje formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja; i pri čemu se sva jedinjenja formule (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) ili (VIII) pri čemu je n 1 mogu dobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja u kojima je n 0.
[0024] U ovom opisu, i ako nije drugačije predviđeno, veza sa simbolom
u formuli (VI) označava racemat smešu dva enantiomera (R) i (S).
[0025] Veza sa simbolom
u formulama (I) i (II) označava enantiomer (S), dok vezu sa simbolom
u formuli (VIII) označava enantiomer (R).
[0026] Izraz linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa označava linearnu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-heksil i slično.
[0027] Termin (C1-C6) arilalkil se odnosi na (C1-C6) alkil grupe koje su dalje supstituisane sa aril.
[0028] Izraz linearna ili razgranata (C1-C6) alkoksi grupa označava bilo koji alkil-oksi lanac u pri čemu alkil predstavlja linearnu ili razgranatu alkil grupu sa od 1 do 6 atoma ugljenika, na primer metoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, n-pentiloksi, n-heksiloksi i slično, po mogućnosti metoksi.
[0029] Izraz ariloksi grupa označava bilo koju aril grupu povezanu sa ostatkom molekula preko atoma kiseonika, tj. aril-O-grupu. U ovoj meri, i ukoliko nije drugačije predviđeno, aril označava aromatični karbociklični prsten ili aromatični heterociklični prsten, na primer koji sadrži 5 ili 6-člane prstenove sa od 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe odabrane od N, NH, O ili S. Fenoksi grupa I je poželjna.
[0030] Izraz arilalkoksi označava bilo koji (C1-C6) alkoksi supstituisan sa jednom ili više aril grupa, kako je gore definisano.
Poželjan je benziloksi.
[0031] Izraz arilalkilkarboniloksi označava bilo koji (C1-C6) alkilkarboniloksi supstituisan sa jednom ili više aril grupa, kako je gore definisano, poželjno benzilkarboniloksi.
[0032] Izraz halid, kada se odnosi na metansulfonil halid u koraku (b) postupka prema pronalasku, označava hlorid i bromid.
[0033] U poželjnom izvođenju, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, taj postupak uključuje reakciju, u koraku (a), jedinjenja formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja sa jedinjenjem formule (III) gde je X NHSO2Me, a Z ima gore navedena značenja.
[0034] Prema alternativnom poželjnom izvođenju, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, koji postupak uključuje reakciju, u koraku (a), jedinjenja formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja sa jedinjenjem formule (III) pri čemu je X -NO2, a Z ima gore navedena značenja.
[0035] Prema daljem poželjnom izvođenju, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, taj postupak uključuje reakciju jedinjenja formule (II) koja se dobija u koraku (c1), oksidacijom jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) i enantioselektivnim redukcijom ovog jedinjenja u jedinjenje formule (II), pri čemu n ima gore navedena značenja.
[0036] Prema daljem poželjnom izvođenju, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, taj postupak uključuje reakciju jedinjenja formule (II) dobijenog u koraku (c2), hromatografskim razdvajanjem jedinjenja formule (VI) da bi se dobilo jedinjenje formule (II) i formule (VIII), pri čemu n ima gore navedena značenja.
[0037] Još poželjnije, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, koji postupak uključuje reakciju jedinjenja formule (II) dobijene u koraku (c2), hromatografskim razdvajanjem jedinjenja formule (VI) da bi se dobilo i jedinjenje formule (II) i formule (VIII), pri čemu n ima gore navedena značenja, i zatim oksidacijom jedinjenja formule (VIII) u odgovarajuće jedinjenje formule (VII) da bi se potom redukovao u jedinjenje formule (VI) koje se može reciklirati u daljem hromatografskom razdvajanju.
[0038] Prema daljem poželjnom izvođenju, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, taj postupak uključuje reakciju jedinjenja formule (II) dobijenu u koraku (c3), reakciju intermedijara formule B"
Intermedijar B"
sa intermedijarom formule D.
Intermedijar D
da bi se direktno dobilo jedinjenje formule (VII) i potom enantioselektivno smanjilo, da bi se dobilo jedinjenje formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja.
[0039] Prema dodatnom poželjnom izvođenju, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1, taj postupak obuhvata oksidaciju jedinjenja formule (I) pri čemu n iznosi 0.
[0040] Alternativno, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1 polazeći od jedinjenja formule (II) pri čemu je n 1, a poslednje je dobijeno oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (II) pri čemu je n 0.
[0041] Alternativno, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1 polazeći od jedinjenja formule (IV) pri čemu je n 1, a poslednje je dobijeno oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (IV) pri čemu je n 0.
[0042] Alternativno, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1 polazeći od jedinjenja formule (V) pri čemu je n 1, a poslednje je dobijeno oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (V) pri čemu je n 0.
[0043] Alternativno, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1 polazeći od jedinjenja formule (VI) pri čemu je n 1, a poslednje je dobijeno oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (VI) pri čemu je n 0.
[0044] Alternativno, otkriven je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1 polazeći od jedinjenja formule (VII) pri čemu je n 1, a poslednje se dobija oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (VII) pri čemu je n 0.
[0045] Prema koraku (a) postupka, postupak predviđa pripremu jedinjenja formule (I) ili formule (IV) reakcijom jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) pri čemu n, X i Z imaju gore navedena značenja.
[0046] Tačnije, kada se koristi jedinjenje formule (III) pri čemu Z predstavlja -OH, reakcija se izvodi u prisustvu reagensa za spajanje odabranog između DCC, CDI, HATU, HBTU, TBTU, DMTMM, COMU, EDCI, sa ili bez HOBt, sa ili bez organske baze poput TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, piridina i DMAP, u rastvaraču odabranom od dimetil sulfoksida, sulfolana, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, hloroformena, hloroformena i njihove smeše.
[0047] Kada je jedinjenje formule (III) acil hlorid ili bromid, ili aktivirani estar i mešani anhidrid, reakcija se izvodi na gore opisani način bez prisustva vezivnog reagensa.
[0048] Poželjno je da se gornja reakcija sa jedinjenjem formule (III) pri čemu je X - NHSO2Me izvodi sa CDI i DBU u etil acetatu.
[0049] U alternativnom poželjnom izvođenju, kada se reakcija izvodi sa jedinjenjem formule (III) pri čemu je X -NNO2, tako da se dobija jedinjenje formule (IV), gornja reakcija se sprovodi sa EDCI i DMAP u DMF.
[0050] Prema koraku (b) postupka, koji se proizvoljno izvodi kada se započinje od jedinjenja formule (III) gde je X -NO2u koraku (a), jedinjenje formule (IV) pri čemu n ima gore navedena značenja se prvo redukuje u odgovarajući amino derivat formule (V), a zatim pravilno reaguje sa metansulfonil halidom da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
[0051] Poželjno je da se redukcioni korak izvodi sa redukcionim sredstvom izabranim od vodonika, cikloheksadiena, amonijumformata, mravlje kiseline, gvožđa, kalaj-dihlorida, kalaja, nikl-hlorida, nikla, litijum-aluminijum-hidrida, natrijum-aluminijum-hidrida, litijum-borohidrida, natrijuma borohidrida, kalijum borohidrida i natrijum hidrosulfita.
[0052] U još poželjnijem izvođenju, kada se reakcija izvodi sa vodonikom, cikloheksadienom, amonijum-formijatom i mravljom kiselinom, tada se reakcija izvodi u prisustvu katalizatora odabranog između katalizatora na bazi paladijuma-platine ili nikla, ili je izabrana iz grupe koju čine paladijum na ugljeniku, paladijum na barijum-sulfatu i paladijum na kalcijum-karbonatu.
[0053] U još poželjnijem izvođenju, kada se koristi mravlja kiselina, reakcija se izvodi u prisustvu amonijaka ili amina, poželjno trietilamina.
[0054] Pogodni rastvarači za gornji redukcioni korak su izabrani između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, tbutanola, dimetilformamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila i njihove smeše.
[0055] Još poželjnije, reakcija se izvodi sa vodonikom sa paladijumom na uglju u etil acetatu.
[0056] Naknadna reakcija jedinjenja formule (V) sa metansulfonil halidom se izvodi u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butilmetil etar, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan, hloroform, hlorobenzen i njihove smeše i baza koja je poželjno izabrana između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamin), DIPEA (Hünig baza, diizopropiletil-amin), NMM (N-metilmorfolin), DBU (1,8-Diazabiciklo [5.4.0]undek-7-en), DBO (1,4-di-azabiciklo [2.2.2]oktan), piridina i DMAP (4-dimetilaminopiridin); u slučaju da se piridin koristi previše, drugi rastvarači se mogu izbeći.
[0057] Poželjno je da se reakcija izvede sa trietilaminom u dihlorometanu.
[0058] Prema koraku (c1) za pripremu jedinjenja formule (II), jedinjenje formule (VI) se prvo oksiduje u odgovarajući keto derivat formule (VII) koji se zatim enantioselektivno redukuje u jedinjenje formule (II).
[0059] Oksidacija se poželjno sprovodi u prisustvu oksidacionog agensa odabranog od metalnog oksida kao što je MnO2, hipervalentni jod, poput 2-jodoksibenzojeve kiseline (IBX) ili Dess-Martinovog periodinana, oksidata na bazi dimetilsulfoksida (Swern) poput sumpora kompleks trioksid piridina, u rastvaraču odabranom od vode, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, dimetil sulfoksida, sulfolana, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, etil acetata, izopropila acetat, acetonitrila, dihlorometana, THF, dioksana i njihove smeše.
[0060] Još poželjnije reakcija se izvodi sa MnO2u toluenu ili sa Swernovim oksidansom u DMSO. Jedinjenje formule (VI) se može dobiti iz intermedijara formule B
Intermedijar B
i intermedijar formule D pri čemu je n = 0
Intermedijar D
kao što je opisano u WO 2010/089107.
[0061] Prema koraku (c3) za pripremu jedinjenja formule (II), intermedijar formule B’
Intermeijar B'
se pretvara u intermedijar formule B"
Intermedijar B"
reakcijom sa tionil hloridom, hlorovodonikom, sumpornom kiselinom u metanolu, etanolu, izopropanolu, n-butanolu, t-butanolu, benzil alkoholu sa ili bez drugih rastvarača, ili reakcijom sa relativnim alkil halogenidom u prisustvu pogodnih rastvarača kao što je npr. metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan i njihove smeše poželjno odabrane od natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamin), DIPEA (Hünig baza, diizopropiletil-amin) NMM (N-metilmorfolin), piridin.
[0062] Još poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa kalijum karbonatom u dimetil formamidu ili dimetil acetamidu.
[0063] Intermedijar B' se može dobiti oksidacijom intermedijara B" oksidacionim sredstvom odabranim od vodonik-peroksida, organske peracidne kiseline, poput perocetne kiseline ili m-hloroperbenzojeve kiseline, ili mineralne peracidne kiseline poput sumporne kiseline ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4), u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su voda, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, izopropil acetat, acetonitril i njihove smeše. Još poželjnije, gornja reakcija se sprovodi sa Oxone® u metanolu.
[0064] Alternativno intermedijar B" se može pripremiti direktno iz intermedijara B oksidacijom sa Oxone® u odgovarajućem alkil alkoholu kao rastvaraču.
1
[0065] Alternativno intermedijar B" „se može pripremiti iz konverzije intermedijara C’ u intermedijar C"
Intermedijar C"
Pinerovom reakcijom sa sumpornom kiselinom u odgovarajućem alkil alkoholu kao rastvaraču, praćenom alkilacijom ciklopropil bromidom u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t -butilmetil etar, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan, hloroform, hlorobenzen i njihove smeše i baza koja je poželjno izabrana od natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamin), DIPEA (Hünig baza, diizopropiletil-amin), NMM (N-Metilmorfolin), DBU (1,8-Diazabiciklo[5.4.0] undec-7-en), DBO (1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktan), piridin i DMAP (4-dimetilaminopiridin).
[0066] Intermedijar B" se zatim pretvara u odgovarajući keto derivat formule (VII) reakcijom sa intermedijarom D u prisustvu baze koja je poželjno izabrana od litijum-diizopropilamida (LDA), butil-litijuma, heksil-litijuma, pentil-litijuma, litijum-bis (trimetilsilil) ) amida (LHMDS), natrijum bis (trimetilsilil) amida, kalijum t-butilata, u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butilmetil etar i njihove smeše.
[0067] Još poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa LHMDS u THF. Sledeći korak redukcije enantioselektivnog smanjenja se izvodi sa redukcionim sredstvom odabranim od vodonika u prisustvu hiralnog kompleksa teških metala koji je prethodno formiran ili formiran in-situ. Do formiranja in situ može doći reakcijom kompleksa Ru-, Rh- ili Ir, kao što su RuCl2(PPh3)3, [Ru (p-cimena)Cl2]
[RhCI2(Cp*)]2ili [IrCI2(Cp<*>)]2sa hiralnim ligandom kao što je SL-N004-1 ((R)-4-terc-butil-2-[(R)-2-(bis (1-fenil) fosfino) ferocen-1-il]oksazolin,), SL-N003-1 ((R)-4-izopropil-2-[(R)-2-(difenilfosfino)-ferocen-1-il]Oksazolin), (S,S)-Ts-DPEN ((1S, 2S)-(-)-N-p-tozil-1,2-difeniletilendiamin), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-Mezil-1,2-difeniletilendiamin), (R) -DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-Bis(4-metoksifenil)-3-metil-1,2-butanediamin), (1R, 2S)-1-Amino-2-indanol.
[0068] Gornja reakcija redukcije se poželjno izvodi u prisustvu baze, poželjno odabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum C1-C4alkoholata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum C1-C4alkoholata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, litijum C1-C4alkoholata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, trietil amina, piridina i 4-dimetilaminopiridina.
[0069] U još poželjnijem izvođenju, reakcija se izvodi sa kompleksom nastalim in situ reakcijom RuCl2(PPh3)3i hiralnog liganda SL-N004-1, u toluenu i u prisustvu vodenog natrijum hidroksida.
[0070] Alternativno, jedinjenja formule (II) i (VIII) se mogu razdvojiti preparativnom hiralnom hromatografijom; može se usvojiti postupak određene količine punjenja hiralne kolone rastvorom racemata (VI) u nekoliko pokušaja i sakupljanjem eluiranih frakcija odvojenih enantiomera. Treba uzeti u obzir postupak simuliranog pokretnog kreveta (SMB) da bi se odvojila velika količina materijala.
[0071] Povoljno, prema alternativnoj realizaciji opisanog postupka, nakon što se jedinjenja formule (II) i (VIII) odvoje preparativnom hiralnom HPLC tehnikom, jedinjenje formule (VIII) se mogu pogodno rekonvertovati u jedinjenje formule (VI) putem oksidacije do odgovarajućeg derivata formule (VII) i naknadne redukcije i ponovne obrade u sledećem procesu hromatografskog razdvajanja, kao što je prethodno navedeno.
[0072] Smanjenje se može nastaviti litijum aluminijum hidridom, natrijum aluminijum hidridom, litijum borohidridom, natrijum borohidridom, kalijum borohidridom u rastvaraču poput vode, metanolu, etanolu, izopropanolu, n-butanolu, t-butanolu, toluenu, benzenu, ksilolu, THF, dioksanu, 2-metoksietil etru, dietil etru, izopropil etru, t-butil metil etru i njihovoj smeši.
[0073] Treba razumeti da se sva jedinjenja pri čemu je n 0 mogu transformisati u odgovarajuća jedinjenja pri čemu je n 1 oksidacijom sa oksidacionim sredstvom odabranim od vodonik-peroksida, organske pecikličke kiseline, poput perocetne kiseline, ili m-hloroperbenzojeve kiseline, ili mineralnog peracida poput persulfurne kiseline ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4), u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine voda, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, toluen, benzen, ksilen, aceton, izopropil keton, metil etil keton, metil izobutil keton, THF, dioksan, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, sirćetna kiselina i njihove smeše.
[0074] Poželjnije je da se gornja reakcija izvede na (I) ili na (II) pri čemu je n 0 sa Oxone® u vodi i metanolu.
[0075] Iz svega navedenog, jasno je da prilikom pripreme jedinjenja formule (I) prema bilo kojoj od gore pomenutih varijanta procesa, opcionalne funkcionalne grupe unutar polaznih materijala ili njihovih intermedijara i koje bi mogle da izazovu neželjene reakcije, moraju biti pravilno zaštićene u skladu sa konvencionalnim tehnikama. Slično tome, konverzija ovih poslednjih u slobodna jedinjenja bez zaštite se može izvršiti prema poznatim postupcima.
[0076] Jedinjenja formule (VI), kao početni materijali ovog postupka, su poznata ili se mogu pripremiti prema poznatim postupcima.
[0077] Kao primer, jedinjenja formule (VI) i njihova priprema je opisana u WO 2010/089107.
[0078] Jedinjenje formule (III) u kome je X -NHSO2Me i Z je -OH predstavlja dalji predmet pronalaska.
[0079] Ostali polazni materijali formule (III) su poznati ili se lako pripremaju prema poznatim postupcima.
[0080] Kao dodatni primer, jedinjenja formule (III) u kojima je X -NHSO2Me se mogu dobiti iz odgovarajućih derivata u kojima je X -NO2redukcijom ovih poslednjih na amino derivate i njihovom naknadnom reakcijom sa metansulfonil halidom, u osnovi kao što je ranije navedeno.
[0081] Slično tome, priprema jedinjenja formule (III) pri čemu je Z -OH se može dobiti konvencionalnom hidrolizom odgovarajućih estarskih derivata.
[0082] U toj meri, reakcija hidrolize, na primer koja se javlja na jedinjenju formule (III) pri čemu je Z metoksi, se može lako postići u prisustvu odgovarajuće baze izabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata; pri čemu se rastvarač bira između same vode ili u smeši sa metanolom, etanolom, izopropanolom, n-butanolom, t-butanolom, dimetil sulfoksidom, sulfolanom, toluenom, benzenom, ksilolom, THF, dioksanom i njihovim smešama.
[0083] Još poželjnije, reakcija hidrolize estara u slobodnu kiselinu pri čemu je Z -OH se izvodi sa NaOH u THF i vodi.
[0084] Slično tome, priprema jedinjenja formule (III) pri čemu Z nije -OH se može izvršiti u skladu sa poznatim tehnikama esterifikacije ili transesterifikacije ili polazeći od relativnog estra 3-Hidroksi-4-nitrobenzojeve kiseline.
[0085] Takođe je otkriven postupak za pripremu dodatnih jedinjenja formule (XI) koja, u odnosu na gornja jedinjenja formule (I), nose dodatne R1 i R2 grupe umesto ciklopropilmetil i difluorometil grupe formule (I) .
[0086] Navedena jedinjenja formule (XI) se mogu koristiti u profilaktičke svrhe ili za simptomatsko olakšanje za širok spektar stanja, uključujući respiratorne poremećaje kao što su hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), astma svih vrsta i alergijska oboljenja kao što je atopijski dermatitis i alergijski rinitis.
[0087] Shodno tome, takođe je otkriven postupak za dobijanje jedinjenja formule (XI)
pri čemu je n 0 ili 1;
i R1i R2su nezavisno izabrani u grupi koja se sastoji od H, linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkila, opciono supstituisanog jednim ili više supstituenata izabranih od halogenih atoma, (C3-C7) cikloalkila; (C5-C7) cikloalkenila; linearnog ili razgranatog (C2-C6) alkenila; aril (C2-C6) alkenila i ravnog ili razgranatog (C2-C6) alkinila, koji postupak obuhvata:
a) reakcija jedinjenja formule (X)
pri čemu je n 0 ili 1, sa jedinjenjem formule (III)
pri čemu je X odabran između -NHSO2Me i -NO2, a Z je odabran od -OH, hlora, broma, linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkoksi, ariloksi, arilalkoksi, (C1-C6) alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aril (C1-C6) alkilkarboniloksi za dobijanje jedinjenja formule (XI) pri čemu je n 0 ili 1 ili jedinjenje formule (XII)
pri čemu R1, R2 i n imaju gore navedena značenja; i, kada se u koraku (a) dobije jedinjenje formule (XII):
b) redukovanje u odgovarajuće jedinjenje formule (XIII)
pri čemu R1, R2 i n imaju gore navedena značenja, i reagujući sa metansulfonil halidom da bi se dobilo jedinjenje formule (XI) pri čemu n ima gore navedena značenja; i pri čemu se jedinjenje formule (X) u koraku (a) dobija u skladu sa bilo kojim od alternativnih koraka (c1) ili (c2):
c1) oksidacijom jedinjenja formule (XIV)
1
pri čemu je n 0 ili 1 da se dobije jedinjenje formule (XV)
pri čemu je n 0 ili 1, a zatim se enantioselektivno redukuje da bi se dobilo jedinjenje formule (X) pri čemu n ima gore navedena značenja;
ili c2) hromatografskim razdvajanjem jedinjenja formule (XIV) pri čemu je n 0 ili 1, da bi se dobilo i jedinjenje formule (X) i jedinjenje formule (XVI)
pri čemu n ima gore navedena značenja;
i opciono oksidacija jedinjenja formule (XVI) dobijene u koraku (c2) u odgovarajuće jedinjenje formule (XV) da bi se potom redukovala u jedinjenje formule (XIV) pri čemu je n 0 ili 1 i ponovo obrađena u sledećem procesu hromatografskog razdvajanja; i pri čemu se sva jedinjenja formule (XI), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) ili (XVI) u kojima je n 1 mogu dobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja u kojima je n 0.
[0088] Iz svega navedenog, jasno je da se operativni uslovi primenljivi na gore pomenute korake postupka za pripremu jedinjenja formule (I) mogu primeniti i na pripremu jedinjenja formule (XI).
[0089] Polazni materijal formule (X) je poznat ili se lako priprema prema poznatim postupcima.
[0090] U daljem još poželjnijem izvođenju, kada se dobije jedinjenje (I) pri čemu je n 0 ili 1, ono može biti prečišćeno kristalizacijom ili drobljenjem iz jednog ili više rastvarača, poželjno izabranih između vode, metanola, etanola, izopropanola, nbutanola, t-butanola, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, dihlorometana, alifatskog ili aromatičnog ugljovodonika, poželjno izabranog iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan ili metilcikloheksan ili njihova smeša.
[0091] Reakcija se poželjno izvodi u etil acetatu sa n-heptanom.
[0092] U još jednom poželjnom izvođenju otkriven je postupak izolacije kristalizacijom jedinjenja (I) i za njegovu upotrebu za pripremu farmaceutskih sastava za inhalaciju u kombinaciji sa pogodnim nosačima ili agensima.
[0093] U još jednom poželjnom izvođenju otkriven je postupak za pripremu kristalnog Oblika A iz etil acetata i n-heptana, koji se karakteriše sledećim karakterističnim XRPD vrhuncima: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 i 25,82 ± 0,2 stepena/2 teta.
[0094] U još jednom poželjnom izvođenju pronalazak je usmeren na upotrebu kristalnog Oblika A za prevenciju i/ili lečenje zapaljenskih ili opstruktivnih respiratornih bolesti kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest (COPD).
[0095] U još daljem aspektu, otkriven je postupak sprečavanja i/ili lečenja inflamatorne ili opstruktivne respiratorne bolesti kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), koja uključuje inhalacijsku primenu efikasne količine kristalnog Oblika
[0096] U još jednom poželjnom izvođenju pronalazak je usmeren na postupak za pripremu solvata jedinjenja formule (I).
[0097] U još jednom poželjnom izvođenju otkriven je postupak za pripremu solvata jedinjenja formule (I) iz etanola, koji se karakteriše sledećim karakterističnim XRPD vrhuncima: 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 i 28,53 ± 0,2 stepena/2 teta.
[0098] Farmaceutske smeše se mogu pripremiti smešom jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, pripremljene prema pronalasku i jedne ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci. U zavisnosti od prirode medicinske bolesti ili stanja koje treba lečiti i vrste pacijenta, farmaceutske smeše se mogu formulisati za isporuku na bilo koji pogodan način, uključujući oralnu, intravensku, parenteralnu, inhalacijsku, intranazalnu, topikalnu, potkožnu, intramuskularnu, rektalnu, vaginalnu. Pogodni oblici doziranja uključuju poznate formulacije kao što su tablete, kapsule, praškovi, formulacije sa odloženim oslobađanjem, masti, gelovi, kreme, supozitorije, kapi za oči, transdermalni flasteri, sirupi, rastvori, suspenzije, aerosoli, rastvori za nebulizatore, sprejevi za nos itd. U poželjnom izvođenju, sastav je formulisan za isporuku putem inhalacije ili intranazalno, na primer u aerosolnom rastvoru ili suspenziji, u obliku suvog praha za inhalaciju ili u spreju za nos.
[0099] Pogodni ekscipijensi uključuju nosače, razblaživače, sredstva za vlaženje, emulgatore, veziva, obloge, punila, klizajuća sredstva, maziva, sredstva za dezintegraciju, konzervanse, površinski aktivne supstance, pH puferske supstance i slično. Primeri pomoćnih sredstava i njihova upotreba su dati u Priručniku Farmaceutskih Pomoćnih Supstanci, 5. izdanje. (2006), Ed. Rowe et al., Pharmaceutical Press.
[0100] Doziranja jedinjenja prema pronalasku mogu zavisiti od različitih faktora, uključujući određenu bolest koja se leči, težinu simptoma, način primene, učestalost intervala doziranja, određeno jedinjenje koje se koristi, efikasnost, toksikologija profil i farmakokinetički profil jedinjenja.
[0101] Povoljno, jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 se mogu primenjivati, na primer, u dozi od 0,001 do 1000 mg/dan, poželjno između 0,1 i 500 mg/dan, još poželjnije između 0,2 i 2000 mg/dan i još poželjnije između 0,1 i 4000 mg/dan.
[0102] Jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 dobijena prema pronalasku se mogu koristiti u profilaktičke svrhe ili za simptomatsko olakšanje za širok spektar stanja, uključujući: respiratorne poremećaje kao što je hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD) i astma svih vrsta. Međutim, jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 se mogu primenjivati za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti u kojoj je podrazumevana aktivnost PDE4 receptora i poželjna je inhibicija aktivnosti PDE4 receptora, ili bolesnog stanja koje je posredovano aktivnošću PDE4 (na primer, bolest u kojoj je PDE4 prekomerno izražen ili preaktivan). Primeri takvih bolesti uključuju: stanja alergijske bolesti kao što su atopijski dermatitis, urtikarija, alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, prolećni konjunktivitis, eozinofilni granulom, psorijaza, inflamatorni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, reperfuzijska povreda miokarda i mozga, hronični glomerulonefritis, endotoksični šok, cistična fibroza, arterijska restenoza, ateroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pireza, dijabetes melitus, pneumokonioza, toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcem, seboroneksični ekcem, seboroneksični ekcem svrab u anogenitalnom području, alopecija areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni eritematozni lupus, sistemski eritematozni lupus, folikularne i široke piodermije, endogene i egzogene akne, akne rozacea, Behcetova bolest, anafilaktoidna purpura, neftična bolest purpurne groznice, infarkt, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti i slično.
[0103] Takođe uključuju neurološke i psihijatrijske poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amilolateroskleroza (ALS), atrofija višestrukih sistema (MSA), šizofrenija, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Pikova bolest, depresija, moždani udar i povreda kičmene moždine.
[0104] U jednom izvođenju, otkrivena je upotreba jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, pripremljeno prema bilo kojoj od metoda prema pronalasku, u proizvodnji leka za prevenciju ili lečenje bilo čega od hroničnog bronhitisa, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), astme svih vrsta, atopijskog dermatitisa i alergijskog rinitisa.
[0105] U daljem aspektu, otkriven je postupak za prevenciju lečenja bilo čega od hroničnog bronhitisa, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), astme svih vrsta, atopijskog dermatitisa i alergijskog rinitisa kod pacijenta, koji uključuje primenu pacijenta od terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1, pripremljena u skladu sa bilo kojim postupkom prema pronalasku.
[0106] „Terapeutski efikasna količina“ supstance ovde je definisana kao količina koja dovodi do uočljivog poboljšanja jednog ili više kliničkih simptoma lečenog stanja ili merljivo smanjuje verovatnoću razvoja bolesnog stanja ili njegovih simptoma.
1
Šema 1
1
Šema 2
1
Šema 3
1
Šema 4
1
Šema 5
2
Šema 6
Detaljan opis pronalaska
[0107] Predmetni pronalazak pruža postupak za pripremu jedinjenja opšte formule (I) u kojoj je n 0 ili 1, u skladu sa sledećim koracima.
[0108] Put A – intermedijar (VI) pri čemu je n 0 ili 1, dobijen prema proceduri opisanoj u WO 2010/089107 Primer 1, oksiduje se u (VII) pri čemu je n 0 ili 1 u prisustvu oksidacionog sredstva izabranog od metalnog oksida kao što je MnO2, hipervalentni jod, poput 2-jodoksibenzoeve kiseline (IBKS) ili Dess-Martinov periodinat, oksidanti na bazi dimetilsulfoksida (Swern) poput kompleksa sumpor-trioksid-piridina. Sinteza se poželjno izvodi u rastvaraču odabranom od vode, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, dimetil sulfoksida, sulfolana, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, tetrahidrofurana (THF), dioksana i njihove smeše. Reakcija se poželjno izvodi sa MnO2u toluenu ili sa Swernovim oksidansom u DMSO.
[0109] Alternativno, jedinjenje formule (VII) se može dobiti reakcijom intermedijara formule B"
Intermedijar B"
pri čemu je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa, sa intermedijarom formule D
Intermedijar D
pri čemu n ima gore navedena značenja, u prisustvu baze koja je poželjno izabrana između litijum-diizopropilamida (LDA), butillitijuma, heksil-litijuma, pentil-litijuma, litijum-bis (trimetilsilil) -amida (LHMDS), natrijum-bis (trimetilsilil) -amida kalijum t-butilata, u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butilmetil etar i njihove smeše.
[0110] Još poželjnije, R je metil i gornja reakcija se izvodi sa LHMDS u THF.
[0111] Jedinjenje B" se može dobiti iz jedinjenja B' reakcijom sa tionil hloridom, hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom u metanolu, etanolu, izopropanolu, n-butanolu, t-butanolu, benzil alkoholu sa ili bez drugih rastvarača, ili reakcijom sa srodnim alkil halogenid u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, etil acetat, izopropil acetat, acetonitrilet, dihlorometanil, dihlorometil, i njihove smeše i baza koja je poželjno izabrana između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamin), DIPEA (Hünig baza, diizopropiletil-amin), NMM (N-metilmorfolin), piridin.
[0112] Još poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa kalijum karbonatom u dimetil formamidu ili dimetil acetamidu.
[0113] Jedinjenje B' se može dobiti iz jedinjenja B sa oksidacionim agensom odabranim od vodonik-peroksida, organske perakiseline, poput perocetne kiseline, ili m-hloroperbenzojeve kiseline, ili mineralne peracidne kiseline poput persulfurne kiseline ili Oxone® (KHSO5* 1/2KHSO4* 1/2K2SO4), u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su voda, metanol, etanol, izopropanol, nbutanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetilacetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksi-etil etar, izopropil acetat, acetonitril i njihove smeše. Još poželjnije, gornja reakcija se sprovodi sa Oxone® u metanolu.
[0114] Alternativno intermedijar formule B" se može dobiti iz intermedijara formule C" alkilacijom sa brom-metilciklopropanom u prisustvu baze koja je poželjno izabrana između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamin), DIPEA (Hünig baza, diizopropiletil-amin), NMM (N-metilmorfolin), piridin, DBU, DBO, DMAP i u pogodnim rastvaračima kao što je metanol etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butil metil etar, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan i njihove smeše. Poželjnije je da se gornja reakcija izvede sa kalijum karbonatom u dimetil formamidu.
[0115] Intermedijar C" se može dobiti iz intermedijara C' Pinnerovom reakcijom u prisustvu alkohola i Luisove kiseline odabrane između hlorovodonika, vodonik-bromida, sumporne kiseline, alkan-sulfonskih kiselina poput metansulfonske kiseline, aril-sulfonskih kiselina poput benzen-sulfonske kiseline, aluminijum tribromida, aluminijum trihlorida, titan (IV) tetrahlorida, titan (IV) izopropoksid Tin (IV) hlorida, bor trifluorida, bor trihlorida, gvožđe (III) hlorida, gvožđe (III) bromida, aluminijum izopropoksida, tionil hlorida, oksalil hlorida, trimetilsilil hlorida (TMSCl), trimetilsilil triflata (Me3SiOTf), sa ili bez odgovarajućeg rastvarača, kao što su dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, 2-metoksietil etar izopropil etar, t-butil metil etar i njihove smeše. Poželjnije je da se gornja reakcija izvede sa sumpornom kiselinom u metanolu.
[0116] Naknadna enantioselektivna redukcija (VII) pri čemu je n 0 ili 1 daje pojedinačni enantiomer (II) pri čemu je n 0 ili 1.
[0117] Redukujući agens se bira između vodonika u prisustvu hiralnog kompleksa teških metala koji je prethodno formiran ili formiran in situ reakcijom Ru-, Rh- ili Ir-kompleksa kao što je RuCl2(PPh3)3, [Ru (p-cymene)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2or [IrCI2(Cp*)]2sa hiralnim ligandom kao što je SL-N004-1 ((R) -4-terc-butil-2-[(R)-2-(bis (1-fenil) fosfino) ferocen-1-il]oksazolin), SL-N003-1 ((R) -4-izopropil-2 - [(R)-2-(difenilfosfino)-ferocen-1-il]Oksazolin), (S,S)-Ts-DPEN ((1S, 2S)-(-)-N-p-tozil-1,2-difeniletilendiamin), (S,S)-Ms-DPEN ((1S, 2S )-(-)-N-mezil-1,2-difeniletilendiamin), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-bis (4-metoksifenil)-3-metil-1,2-butanediamin), (1R, 2S)-1-amino-2-indanol. Reakcija se izvodi u prisustvu baze, poželjno odabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum C1-C4 alkoholata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijuma C1-C4 alkoholata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, litijum C1-C4 alkoholata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, trietil amina, piridina i 4-dimetilaminopiridina.
[0118] Sinteza se poželjno izvodi u rastvaraču odabranom od vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, dimetilformamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila i njihove smeše.
[0119] Reakcija se poželjno izvodi sa kompleksom nastalim in situ reakcijom RuCl2(PPh3)3i hiralnog liganda SL-N004-1 u toluenu u prisustvu vodenog natrijum hidroksida.
[0120] Alternativno, (II) pri čemu je n 1 dobijena je oksidacijom (II) pri čemu je n 0 sa oksidacionim sredstvom odabranim od vodonik-peroksida, organske perakiseline, poput perocetne kiseline, ili m-hloroperbenzojeve kiseline, ili mineralne perkiseline poput persulfurne kiselina ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4). Reakcioni rastvarač se bira između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, THF, dioksana, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, sirćetne kiseline i njihove smeše. Reakcija se poželjno izvodi sa Oxone® u vodi i metanolu.
[0121] Put B - alternativno Putu A, intermedijari (II) i (VIII) pri čemu je n 0 ili 1 dobijaju se iz (VI) gde je n 0 ili 1 preparativnim hiralnim HPLC odvajanjem enantiomera.
[0122] Može se usvojiti postupak određene količine punjenja hiralne kolone rastvorom racemata (VI) u nekoliko ciklusa i sakupljanjem eluiranih frakcija odvojenih enantiomera. Treba uzeti u obzir postupak simuliranog pokretnog kreveta (SMB) da bi se odvojila velika količina materijala.
[0123] Kada se jedinjenja formule (II) i (VIII) odvoje preparativnim hiralnim HPLC tehnikama, jedinjenje formule (VIII) se može pogodno rekonvertovati u jedinjenje formule (VI) oksidacijom u odgovarajući derivat formule (VII) i naknadne redukcije i ponovne obrade u procesu hromatografskog razdvajanja, kao što je ranije navedeno.
[0124] Na ovaj način, reciklažom (VIII), konačni prinosi jedinjenja formule (I) se mogu dalje povećati.
[0125] U intermedijaru (III), gde je X -NHSO2Me, a Z je odabran između -OH, hlora, broma, linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkoksi, ariloksi, arilalkoksi, (C1-C6) alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aril (C1-C6) alkilkarboniloksi, Z je zaštitna grupa koja se može uvesti i ukloniti standardnim postupcima prema „Zaštitne grupe u Organskoj Sintezi "Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) i„ Zaštitne grupe u Organskoj Hemiji "J.F.V. McOmie (Plenum Press, London, 1973).
[0126] Intermedijar (III), pri čemu je X -NHSO2Me i Z je kako je gore definisano, se može prema tome dobiti pod dobro poznatim uslovima, počev od metil estra 3-ciklopropilmetoksi-4-metanesulfonilamino-benzojeve kiseline, dobijenog kako je opisano u WO2007/089107 Primer 18 ili prema istom putu sinteze polazeći od relativnog estra 3-hidroksi-4-nitrobenzojeve kiseline.
[0127] Intermedijar (III), u kome je X -NHSO2Me i Z je kako je gore definisano, se pretvara u (III) pri čemu je Z -OH hidrolizom u bazi, poželjno odabranoj iz grupe koju čine natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, litijum hidroksid, litijum karbonat, cezijum hidroksid, cezijum karbonat; rastvarač se bira između same vode ili u smeši sa metanolom, etanolom, izopropanolom, n-butanolom, t-butanolom, dimetil sulfoksidom, sulfolanom, toluenom, benzenom, ksilolom, THF, dioksanom i njihovim smešama. U poželjnom rešenju, reakcija se izvodi sa NaOH u THF i vodi.
[0128] Put C - jedinjenje (I) pri čemu je n 0 ili 1 dobija se kondenzacijom intermedijara (III) pri čemu je X - NHSO2Me i Z je -OH, sa (II) pri čemu je n 0 ili 1 u prisustvu reagensa za spajanje koji je izabran iz CDI (1,1'-karbonildiimidazol), HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijev 3-oksid heksafluorofosfat), HBTU (O-(Benzotriazol-1-il) -N, N, N ', N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat), TBTU (O-(Benzotriazol-1-il) -N, N, N', N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat), DMTMM (4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid), COMU ((1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminoksi) dimetilaminomorfolino-karbenijum heksafluorofosfat ), ED-CI(N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid) i DCC (N, N'-Dicikloheksilkarbodiimid) ili reagens koji može pretvoriti karboksilnu kiselinu u acil hlorid, acil bromid, aktivirani estar ili mešani anhidrid, sa ili bez HOBt (1-hidroksibenzotriazol), sa ili bez organske baze kao TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, piridin i, DMAP u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, toluen, benzen, ksilen, aceton, izopropil keton, metil etil keton, metil izobutil keton, THF, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butil metil etar, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan, hloroform, hlorobenzen i njihove smeše.
[0129] Kada je jedinjenje formule (III) acil hlorid ili bromid, ili aktivirani estar i mešani anhidrid, reakcija se izvodi na gore opisani način bez prisustva vezivnog reagensa.
[0130] U poželjnom izvođenju, reakcija se izvodi sa CDI i DBU u etil acetatu.
[0131] Intermedijar (IV), pri čemu je n 0 ili 1, se dobija kondenzacijom (III) pri čemu je X -NO2, sa (II) pri čemu je n 0 ili 1, pod istim gore opisanim uslovima za kondenzaciju (III) pri čemu je X - NHSO2Me sa (II). U poželjnom izvođenju, reakcija se izvodi sa EDCI i DMAP u DMF.
[0132] Intermedijar (V), pri čemu je n 0 ili 1, dobija se redukcijom (IV), pri čemu je n 0 ili 1, sa redukcionim agensom izabranim iz grupe koju čine vodonik, cikloheksadien, amonijum formiat, mravlja kiselina, gvožđe, kalaj dihlorid, kalaj, nikl hlorid, nikl, litijum aluminijum hidrid, natrijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid, natrijum borohidrid i kalijum borohidrid natrijum hidrosulfit. U slučaju upotrebe vodonika, cikloheksadiena, amonijum-formata i mravlje kiseline, reakcija se izvodi u prisustvu katalizatora, poželjno na bazi paladijuma-platine ili nikla, poželjnije odabranog između paladijuma na ugljeniku, paladijuma na barijum sulfatu, i paladijum na kalcijum-karbonatu. Tamo gde se koristi mravlja kiselina, reakcija se izvodi u prisustvu amonijaka ili amina, poželjno trietilamina.
[0133] Pogodni rastvarači za gornje redukcione korake su izabrani između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, tbutanola, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, THF, dioksana, 2 -metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila i njihove smeše. U poželjnom rešenju, reakcija se izvodi sa vodonikom sa paladijumom 5% na aktivnom ugljenom prahu, tip A103038, sulfidiranim u etil acetatu.
[0134] U još jednom poželjnom izvođenju, reakcija se izvodi sa vodonikom sa platinom na uglju u etil acetatu.
[0135] Jedinjenje (I), pri čemu je n 0 ili 1, se dobija reakcijom (V), pri čemu je n 0 ili 1, sa metansulfonil hloridom u prisustvu pogodnih rastvarača izabranih između toluena, benzena, ksilena, tetrahidrofurana, dioksana, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butilmetil etar, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan, hloroform, hlorobenzen i njihove smeše i baza koja je poželjno izabrana iz grupe koju čine natrijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidrid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, litijum hidroksid, litijum karbonat, cezijum hidroksid, cezijum karbonat, cezijum bikarbonat, TEA (trietilamin), DIPEA (Hünig baza, diizopropiletil-amin), NMM (N-metil) (1,8-Diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en), DBO (1,4-Diazabiciklo [2.2.2] oktan), piridin i DMAP (4-dimetilaminopiridin), piridin; u slučaju da se piridin koristi u višku, mogu se izbeći drugi rastvarači.
[0136] Reakcija se poželjno izvodi sa trietilaminom u dihlorometanu.
[0137] Sva jedinjenja formule (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) ili (VIII) pri čemu je n 1 se mogu dobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja u kojima je n 0, kao što je gore opisano za oksidaciju jedinjenja (II) pri čemu je n 0 u jedinjenje (II) pri čemu je n 1.
[0138] Kada se dobije jedinjenje (I) pri čemu je n 0 ili 1, ono se može prečistiti kristalizacijom ili drobljenjem iz jednog ili više rastvarača, poželjno izabranih između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, toluena, benzena, ksilena,
2
acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, dihlorometana, alifatskog, aromatičnog hidrokarbonata poželjno odabranog iz grupe koja se sastoji od pentana, heksana, heptana, cikloheksana i metilcikloheksana ili njihove smeše. Reakcija se poželjno izvodi u etil acetatu sa n-heptanom.
[0139] Tako se, na primer, kristalni Oblik A može pripremiti u prisustvu etil acetat/heptana ili izopropil acetata.
[0140] Reakcija se može izvesti u reaktoru, pri čemu se jedinjenje formule (I) puni zajedno sa jednim ili više rastvarača odabranih sa gornje liste, a suspenzija se može mešati dok se zagreva na temperaturu između 50-90°C dok se ne završi rastvaranje čvrste supstance. Suspenzija se može hladiti između 0-5°C tokom 1-5 sati, filtrirati i osušiti.
[0141] Kada se kristalizacija izvede u prisustvu etanola, može se dobiti solvat jedinjenja formule (I).
[0142] Reakcija se može izvesti polazeći od jedinjenja formule (I), u jednom ili više rastvarača izabranih iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metilcikloheksan i dihlorometan, dajući rastvor koji se može koncentrovati i zatim dodati sa etanolom. Rastvor se može koncentrovati i dobijena suspenzija se može ohladiti na temperaturi između 0-10°C i mešati tokom 1-5 sati. Čvrsta supstanca se može filtrirati, isprati etanolom i sušiti na temperaturi između 25-55°C tokom 10-30 sati.
[0143] Pronalazak će u daljem tekstu biti detaljnije ilustrovan u sledećim primerima.
Primer 1
Preparat 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(metilsulfonamido)benzojeve kiseline (intermedijar (III), X = -NHSO2Me, Z = -OH)
[0144]
(III), X = -NHSO2Me, Z =-OMe (III), X = - NHSO2Me, Z = -OH
(III) pri čemu je X -NHSO2Me, i Z je -OMe, je dobijeno kao što je opisano u WO 2010/08910 Primer 18. Ona (6,0 kg) i 18 L THF su stavljeni u reaktor. Odvojeno, 6,6 kg 35% m/m natrijum hidroksida i 21 L prečišćene vode je pomešano i prebačeno u reaktor i smeša je zagrevana do 65°C dok je destilovan sav THF. Po završetku hidrolitičke reakcije, bazni rastvor se polako prebacuje u drugi reaktor koji sadrži rastvor od 24 L prečišćene vode i 7,2 kg 37% m/m hlorovodonične kiseline, održavajući temperaturu ispod 40°C i mešajući 15 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 24 L vode. Vlažna čvrsta supstanca (III) (16,6 kg mokra) je ponovo punjena u reaktor zajedno sa 60 L etil acetata, zatim zagrevana do refluksa da bi se destilovalo 30 L rastvarača. U reaktor je napunjeno 12,6 L Heptana i smeša je držana uz mešanje 15-30 minuta. Zatim je ohlađena na 5°C i držana uz mešanje 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, a reaktor i talog su oprani sa 12 L heptana. Vlažna čvrsta supstanca je sušena pod vakumom u sušaču za statičko ležište. Dobijeno je 6235 g bele čvrste supstance (93,9% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,85 (br. s., 1 H), 9,03 (s, 1 H), 7,40 - 7,71 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,16 Hz , 1 H), 3,91 (d, J = 6,84 Hz, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 1,11 - 1,42 (m, 1 H), 0,50 - 0,67 (m, 2 H), 0,18 - 0,41 ( m, 2H).
Primer 2
Preparat 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi) fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il) etanona (intermedijar (VII), n = 0)
[0145] Intermedijar (VI) pri čemu je n 0 je dobijen u skladu sa proizvodnim postupkom opisanim u WO 2010/089107 Primer 1.
Alternativni postupci za dobijanje intermedijara (VII), n = 0:
Postupak sa MnO2
[0146] 5 kg (VI) pri čemu n iznosi 0, je rastvoreno u 30 L toluena u reaktoru; U organsku smešu je dodato 3.15 kg aktiviranog MnO2i suspenzija je zagrevana do refluksa tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na 50°C i MnO2je filtriran na celitnoj podlozi. Organski rastvor je stavljen u reaktor i toluen je destilovan do 3 zaostale zapremine. U reaktor je dodato 20 L 2-propanola i ponovo koncentrovano do 2 zaostale zapremine, kako bi se uklonila celokupna količina toluena. Dalje je napunjeno 20 L 2-propanola i rastvarač je delimično destilovan tako da ima 4 zaostale zapremine u reaktoru. Suspenzija je ohlađena i držana uz mešanje na 10°C preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, a vlažna čvrsta supstanca je sušena u vakum rerni na T=50°C tokom 12 sati, pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca (4,12 kg, 82,8% prinos).
[0147] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2009018909 Primer 2 (intermedijar 1b).
Procedura Swern
[0148] Trietilamin (4,5 ml, 32 mmol) je dodat u kapima u rastvor alkohola (VI) pri čemu je n 0, (5,0 g, 12,4 mmol) u DMSO (15 mL), uz mešanje na 25°C. Kompleks piridin SO3(5,0 g, 31 mmol) se dodaje u delovima za oko 1 sat, tako da se unutrašnja temperatura određene količine ne povisi iznad 35°C. Reakciona smeša se meša na 25°C tokom 4 sata, a zatim gasi vodom ( 60 ml) i 10% vodenog H2SO410% (10 ml). Dobijena smeša se meša na 25°C, a čvrsta supstanca se filtrira i suši na 50°C pod smanjenim pritiskom, dajući 4,6 g (92% prinos) čistog ketona (VII) u obliku bezbojne čvrste supstance.
Procedura sa IBX
[0149] (VI) pri čemu je n 0, (1,0 g, 2,5 mmol) je dodato u jednom delu u suspenziju 2-jodoksibenzojeve kiseline (IBX) (0,9 g, 3,2 mmol), pripremljenu prema literaturi (JOC 1999, str. 4537) u DMSO (5 ml), a rezultujuća smeša je mešana na 25°C tokom 1 sata, a zatim na 50°C tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa 10% vodenog rastvora kalijum karbonata (40mL) nakon hlađenja na 25°C i čvrsta supstanca se filtrira dajući keton (VII) u kvantitativnom prinosu.
Procedura sa sIBX<®>
[0150] Komercijalno dostupan sIBX® („Stabilizovani IBX“, bela formulacija u prahu IBX sastavljena od smeše benzojeve kiseline (22%), izoftalne kiseline (29%) i o-jodoksibenzojeve kiseline (49%) kompanije SIMAFEX) (2.0 g, 3,2 mmol) dodato je u jednom delu u rastvor (VI) pri čemu je n 0 (1,0 g, 2,5 mmol) u acetonu (15 ml) na 25°C, rezultujuća smeša je refluksovana 2,5 sata, ohlađena na 25°C, a zatim ugašena sa 10% vodenog rastvora natrijum sulfita (10 ml) i 10% vodenog rastvora kalijum karbonata (40 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 0,5 sata i čvrsta supstanca je odfiltrirana, dajući keton (VII) pri čemu je n 0 u kvantitativnom prinosu.
Procedura sa DMP
[0151] Dess-Martin periodinane (DMP) (1,3 g, 0,31 mmol) je dodat u jednom delu u rastvor alkohola (VI) pri čemu je n 0 (1,0 g, 2,5 mmol) u acetonu (5 ml). Reakciona smeša je mešana na 25-30°C tokom 1 sata i ugašena sa 10% vodenog rastvoraa natrijum metabisulfita (10 ml) i 15% vodenog rastvora kalijum karbonata (30 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 0,5 sata i čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo (VII) pri čemu je n 0 u kvantitativnom prinosu.
Primer 2A
2
Preparat 3,5-dihloro-4-metil-1-oksi-Piridina (Intermedijar A)
[0152]
Intermedijar A, n=1
[0153] 3,5-dihloro-4-metil-Piridin (0,5 g, 3,08 mmol) i Oxone® (1,5 g, 4,62 mmol) su suspendovani u 8:3 smeši metanola i vode (5,5 ml) u boci od 25 ml. Suspenzija je mešana i zagrevana na 55°C tokom 10-15 sati. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena sirova čvrsta supstanca je suspendovana uz mešanje u vrućem toluenu (80°C) tokom 20 minuta. Heterogeni vrući rastvor je zatim filtriran i matične tečnosti su ohlađene do sobne temperature dajući talog čvrste supstance. Čisti proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance nakon mešanja na 0-5°C tokom 30 minuta i filtracije (0.43 g, 78% Prinos).
Primer 2B
Preparat (R/S)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)etanola (intermedijar (VI)) , n = 1)
[0154]
Intermedijar B Intermedijar A,n=1 (VI), n=1
[0155] U trogrloj laboratorijskoj boci od 50 ml u atmosferi azota dodati su intermedijar A (0,4 g, 2,25 mmol) i intermedijar B (0,78 g, 3,22 mmol), koji su rastvoreni u suvom THF (5 ml). Mešani rastvor je ohlađen na -35°C. U rastvor je za 10 minuta dodat kalijum terc-butilat (0,3 g, 2,67 mmol). Posle 60 minuta reakcije na -35°C, rastvor je ugašen 25% vodenim rastvorom NH4CI (10 ml). U suspenziju su dodati EtOAc (8 ml) i voda (8 ml) i mešani, faze su odvojene i organska faza je ekstrahovana i isprana sa 5% vodenim rastvorom NaCl (10 ml). Organski rastvarač je zatim bilo osušen na Na2S04 i uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući sirovu belu čvrstu supstancu. Ovo je kristalisano iz vrućeg Toluena dajući belu čvrstu supstancu (0.40 g, 42% Prinos).
Primer 3
Preparat (R)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi) fenil)-2-(3,5-dihloropiridin-4-il) etanola (intermedijar (II), n = 0)
2
[0157] 2,40 kg (VII) pri čemu n je 0, je rastvoreno u 23 L toluena u reaktoru. Reaktor je degaziran azotom. Solvias vlasnički ligand SL-N004-1 i RuCI2 (PPh3)3 su stavljeni u Schlenk-ovu sijalicu od 2 L i napunjen je sušeni i degasirani toluen (1,2 L). Smeša je zagrevana na 80°C tokom 1 sata, a zatim je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu (RT). Rastvor katalizatora i 298 ml degazovanog vodenog 0,5 M rastvora NaOH dodati su u reaktor. Reaktor je zatvoren i degaziran azotom i postavljen na 10 bara vodonika. Smeša je zagrevana na 35°C pod konstantnim pritiskom od 10 bara. Nakon ukupnog vremena reakcije od 19 sati, grejač je isključen. Reaktor je ohlađen do sobne temperature i uklonjen je vodeni sloj. Organska faza je isprana dva puta sa 0,5 L vode; vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 1L toluena koji je dodat organskoj fazi. U rastvor toluena dodato je 240 g ugljenika za bojenje (Norit CAP Super) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Ugljenik je filtriran i talog na filteru je ispran sa 1,5 L etil acetata. Žućkasti rastvor je koncentrovan do suvoće pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 2,38 kg sirovog vlažnog materijala. Rastvoren je u 1,5 L izopropil acetata na 60°C uz mešanje, dodato je 9 L zagrejanog heptana (50°C) i smeša je mešana na 60°C. Rastvor je zasejan kristalima i polako hlađen do sobne temperature uz mešanje. Mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je smeša ohlađena do 0°C tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Prinos je bio 2,1 kg (87% prinos, 95,0% ee).
Primer 4
Razdvajanje (R)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi) fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il) etanola i (S)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi) fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il) etanol (intermedijati (VIII) i (II), n = 0)
[0158]
[0159] Hromatografsko razdvajanje je izvršeno na 3000 g (VI) pri čemu je n 0, u određenoj količini koristeći Chiralpak IC 20 mm-250*76 mm kolonu i dihlorometan/etanol 95/5 v/v kao mobilnu fazu. Rastvor racemata (VI) je nanesen u nekoliko pokušaja na vrh hiralne kolone i sakupljene su eluirane frakcije odvojenih enantiomera sakupljenih na dnu kolone. (II) je kristalisan iz koncentrovane DCM/EtOH eluirane smeše obogaćene etanolom. Dobijeno je 1440 g (48% prinos) željenog enantiomera (II) pri čemu je n 0 sa HPLC čistoćom> 99,5% i HPLC kiralnom čistoćom> 99,5%. Takođe je dobijeno 1470 g (49% prinos) drugog enantiomera (VIII) pri čemu je n 0 sa HPLC čistoćom > 99% i HPLC kiralnom čistoćom > 99%.
Primer 4A
Odvajanje (R)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi) fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il) etanola i (S)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksipiridin-4-il)etanol (intermedijari (VIII) i (II), n = 1)
2
[0161] Po analogiji sa Primerom 4, hromatografsko razdvajanje korišćenjem kolone Chiralpak IC 20 mm-250*76 mm i metanola kao mobilne faze se može izvršiti na rastvoru racemata (VI) pri čemu je n 1, da bi se dobio željeni enantiomer (II) pri čemu je n 1 sa visokom HPLC čistoćom i HPLC hiralnom čistoćom. Takođe se može dobiti i drugi enantiomer (VIII) pri čemu je n 1 sa visokom HPLC čistoćom i HPLC hiralnom čistoćom.
Primer 5
Preparat (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzojeve Kiseline-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I), n = 0)
[0162]
[0163] 75 g (III) pri čemu je X -NHSO2Me i Z je -OH, je suspendovano u 750 ml DCM; U delovima je dodato 42,5 g N, N-karbonil-dimidazola i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodato je 375 ml Toluena, praćeno 85 g (II) pri čemu je n 0 i smeša je zagrevana do refluksa. DCM je uklonjen destilacijom, a zatim je suspenzija mešana na 100°C preko noći. Dobijeni rastvor je ohlađen do 40°C, dodat je sa 500 ml etil acetata i ispran rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Proizvod je izolovan kristalizacijom iz Etil acetat/Heptana i ponovo kristalisan sa istom smešom rastvarača da bi se dobila bela čvrsta supstanca (oporavak 129 g, 73% prinos).
[0164] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 15.
Primer 6
2
Preparat (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzoeve kiseline
Kiselina-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I), n = 1)
[0165]
Postupak sa H2O2/Sirćetnom kiselinom
[0166] U posudu je napunjeno 73 g (I) pri čemu je n 0, zatim 150 ml toluena i 290 ml sirćetne kiseline i 75 ml 35% H2O2i smeša je zagrevana do 80°C tokom 8 sati. Smeša je ohlađena na 50°C, dodato je 750ml etil acetata i uklonjena vodena faza; organska faza je isprana vodom i 10% vodenim rastvorom NaHCO3do alkalnog pH, a rastvarač je uklonjen destilacijom. Sirovi materijal je prečišćen kristalizacijom iz 375 ml etil acetata i 225 ml n-heptana i osušen u sušaču za statičko ležište da bi se dobila bela čvrsta supstanca (oporavak 65,1 g, 87,1% prinos).
[0167] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 17.
Primer 7
Preparat (S)-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etanola (intermedijar (II), n = 1)
[0168]
Postupak sa H2O2/Sirćetnom kiselinom
[0169] 490 g (II) pri čemu je n 0, je ubačeno u reaktor zajedno sa 1960 ml ledene sirćetne kiseline. Smeša je zagrevana do 50°C, zatim je postepeno dodato 980 ml vodonik-peroksida sa 30-35% u vodi i smeša je držana uz mešanje na istoj temperaturi tokom 16 sati. Polako je dodato 2000 ml prečišćene vode i (II) pri čemu je n = 1 taloženo kao čvrsta supstanca. Kaša je ohlađenja do 10°C i držana uz mešanje tokom 3 sata. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa 1000 ml vode. Vlažna čvrsta supstanca (II) pri čemu je n 1 je ponovo suspendovana u 2000 ml vode tokom 2 sata i u 2000 ml dizopropil
2
etra tokom 3 sata. Vlažna čvrsta supstanca je sušena pod vakumom. Dobijeno je 433 g bele čvrste supstance (85% prinos).
[0170] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 7.
Procedura sa Oxone<®>
[0171] U reaktor je dodato 456 g Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) i 1.2 L vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Dodato je 400 g (II) pri čemu je n je 0, i dodato je 3.2 L metanola i smeša je zagrevana do 70°C tokom 3 sata. Dodato je još 50 g Oxone®-a i nakon 1,5 sata reakcija je završena. Alkohol je destilovan i na 50°C dodato je 4 L vode i 2 L etil acetata. Vodena faza je ispražnjena, a organska faza je isprana sa 800 ml vode i koncentrovana pod vakumom na 1,5 L. Dodato je 4L toluena i smeša je koncentrovana pod vakumom na 2,5 L dok je započelo taloženje proizvoda. Suspenzija je ohlađena na 10°C i držana uz mešanje tokom 1,5 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 800 ml toluena. Vlažna čvrsta supstanca je sušena pod vakumom u sušaču za statičko ležište. Dobijeno je 288 g bele čvrste supstance (72% prinos).
[0172] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 7.
Primer 8
Preparat (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzojeve kiseline-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I), n = 1)
[0173]
[0174] U reaktor je napunjeno 100 g (III) pri čemu je X NHSO2Me, a Z je -OH i 1L etil acetata. 57g Karbonildiimidazola je dodato u delovima uz mešanje na 40°C, a zatim je smeša mešana tokom 60 min. Dodato je 123 g (II) pri čemu je n = 1 i 3,7 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undek-7-ena i smeša je zagrevana na 75°C oko 4 sata. Organski rastvor je ispran sa 500 ml 1M HC1 u vodi, sa 500 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i sa 500 ml 10% vodenog rastvora NaCl. Organska smeša je zagrevana do 70°C pod vakumom i koncentrovana na 600 ml. Smeša je ohlađena na 50°C i dodato je 300 ml n-Heptana. Rastvor je zasejan kristalima, ohlađen na 5°C i držan uz mešanje 1,5 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakumom. Dobijeno je 168 g sirove čvrste supstance (82% prinos).
[0175] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 17.
Primer 9
Preparat (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzojeve kiseline 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I), n je 1) - rastvoren iz etanola Rastvor sirovog jedinjenja (I) pri čemu je n 1 ubačen je u reaktor od 1L. Dodati su DCM (90 ml) i EtOH (300 ml), bela suspenzija je mešana i zagrevana do refluksa do potpunog rastvaranja. DCM je izdestilovan i bela čvrsta supstanca je počela da se taloži. Rastvor etanola je dalje koncentrovan na 6-7 zapremina destilirajući deo EtOH, a zatim ohlađen na 0-5°C i mešan tokom 120 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 30 ml EtOH. Vlažna čvrsta supstanca je sušena pod vakumom u sušaču za statičko ležište. Dobijeno je 28,55 g bele čvrste supstance (95% Prinos).
[0176] Jedinjenje formule (I) pri čemu je n 1 dobijeno kao solvat prema Primeru 9, istraženo je da bi se odredila tačka topljenja Diferencijalnom Skenirajućom Kalorimetrijom (DSC), Raman spektroskopijom za posmatranje vibracionog, rotacionog i niskofrekventnog režima i šablona difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD).
[0177] Karakteriše ga:
opseg topljenja od 87°-101°C određen DSC-om pri brzini skeniranja od 10°C/min.; šablon difrakcije rendgenskog zraka u prahu koji se karakteriše sledećim XRPD vrhuncima (Bruker D8 Advance con Xray Dif- fraction Tube type KFL CuK" 2 ): 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 i 28,53 ! 0,2 stepena /2 teta.
Primer 10
Kristalizacija jedinjenja (I) pri čemu je n 1 - Oblik A
Postupak iz etil acetata/heptana
[0178] 5 g sirove (I) pri čemu je n 1 je napunjeno u reaktor zajedno sa 30 ml etil acetata i suspenzija je mešana dok je zagrevana na 75°C do potpunog rastvaranja čvrste supstance. Dodato je 15 ml n-heptana i rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu. Suspenzija se hladila na 5°C tokom 2 sata, filtrirala i sušila pod vakumom. Dobijena je bela čvrsta supstanca, takozvani Oblik A (3.6 g, 72% prinos).
[0179] Jedinjenje formule (I) pri čemu je n 1 dobijeno kao Oblik A prema Primeru 10, istraživano je da bi se odredila tačka topljenja pomoću Diferencijalne Skenirajuće Kalorimetrije (DSC), Raman spektroskopijom za posmatranje vibracionog, rotacionog i niskofrekventnog režima i šablona difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD).
[0180] Karakteriše ga: opseg topljenja od 144°-147°C određen DSC-om pri brzini skeniranja od 10°C/min.; šablon difrakcije rendgenskog zraka u prahu koji se karakteriše sledećim XRPD vrhuncima (Bruker D8 Advance con Xray Diffraction Tube type KFL CuK" 2 ): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 i 25,82 ! 0,2 stepena /2 teta.
Postupak iz izopropil acetata
[0181] 5 g sirovog (I) pri čemu je n 1 je napunjeno u posudu sa 20 ml izopropil acetata i suspenzija je zagrevana do refluksa do potpunog rastvaranja. Smeša je ohlađena do 0°C i mešana tokom 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 10 ml izopropil acetata. Vlažna čvrsta supstanca je sušena pod vakumom. Dobijeno je 4,05 g bele čvrste supstance, kristalnog Oblika A (81% prinos).
[0182] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer
Primer 11
Oksidacija intermedijara (VII), n=0 do 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksipiridin-4-il)etanon (intermedijar) (VII), n=1)
[0183]
Postupak sa H2O2/Sirćetnom Kiselinom
[0184] 0,5 g (VII) pri čemu je n 0 je napunjeno u posudu od 50 ml zajedno sa 3 ml ledene sirćetne kiseline. Homogeni rastvor je zagrevan do 50°C, a zatim je postepeno dodat 1 ml vodonik-peroksida 30 - 35% u vodi i smeša je držana uz mešanje na istoj temperaturi tokom 21 sata. Zatim je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom i sirova čvrsta supstanca je prečišćena na hromatografiji u koloni sa gradijentnom elucijom (Heksan/EtOAc 85/15 do EtOAc 100%), dajući čisti proizvod u obliku bele čvrste supstance. (Prinos 50%).
Procedura sa Oxone<®>
1
[0185] 10g (VII) pri čemu je n 0 napunjeno je u posudu zajedno sa 11,44 g Oxone®, 80 ml metanola i 30 ml vode. Smeša je zagrevana do 65°C tokom 5 sati i na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Alkohol je destilovan i dodato je 50 ml vode i 100 ml toluena. Smeša je zagrevana do potpunog rastvaranja čvrste supstance, vodena faza je izbačena i organska faza je koncentrovana pod vakumom na 70 ml. Suspenzija je ohlađena na 0°C i držana uz mešanje 1,5 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakumom u sušaču za statičko ležište. Dobijeno je 6,7 g bele čvrste supstance (60% prinos).
Procedura sa MCPBA
[0186] 0,5 g (VII) pri čemu je n 0 rastvoreno je u 10 ml THF, dodato je 0,34 g MCPBA (3-hloroperoksibenzojeva kiselina, 77% test) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. HPLC kontrola potvrdila je gotovo potpunu konverziju. Rastvor je podeljen između 100 ml etil acetata i 50 ml vodenog 5% rastvora kalijum-hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana sa dodatnih 50 ml baznog rastvora i osušena pod vakumom. Sirov proizvod je prečišćen na silicijumskoj podlozi sa smešom etil acetata i dihlorometana kao eluenta. Dobijeno je 0,22 g (VII) pri čemu je n = 1 (prinos 42%).
Primer 12
Oksidacija intermedijara (VI), n=1 do 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksipiridin-4-il)etanon (intermedijar) (VII), n = 1)
[0187]
Procedura sa DMP
[0188] Alkohol (VI) pri čemu je n 1 (1,0 g, 2,38 mmol) zadržan je u Acetonu (15 ml). Suspenzija je ohlađena uz mešanje na 0-5°C ledenim pranjem. Dess-Martin periodinan (1,4 g, 3,3 mmol) je zatim dodat odjednom. Reakcija je u početku bila egzotermna i nakon 1 sata je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle 20 sati reakcija je završena i ugašena je sa 10 ml 10% vodenog rastvora natrijum metabisulfita i 30 ml 15% vodenog rastvora kalijum karbonata koji su dodati. Smeša je mešana na 25°C tokom 0,5 sata i čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio keton (VII) pri čemu n 1 u kvantitativnom prinosu.
Primer 13
Preparat 3-(ciklopropilmetoksi)-4-nitrobenzojeve kiseline (intermedijar (III), X =-NO2i Z =-OH)
[0189]
2
(III) pri čemu je X -NO2i Z je -OMe je pripremljen prema postupku opisanom u WO 2010/089107 Primer 18. 550g (III) gde je X -NO2i Z je -OMe su napunjeni u reaktor, a zatim sa 1,65 L THF i 2,85 L 1 M vodenog rastvora litijum hidroksida. Smeša je zagrevana do 40°C tokom 1,5 sata, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dodato je 4.4 L etil acetata, a zatim 240 ml HCI 37% vodenog rastvora. Vodena faza je ispražnjena i organska faza je isprana dva puta sa 2,75 L vode, a zatim koncentrovana pod vakumom na 50°C, dodato je 1,65 L n-heptana na istoj temperaturi i suspenzija je ohlađena na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se filtrira i osuši u vakum sušaču za ležište, čime se dobija 337 g (III) gde X je -NO2, a Z je -OH (prinos 73%).
Primer 14
Preparat (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-nitrobenzojeve kiseline-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)-etil estra (intermedijar (IV), n = 0)
[0190]
[0191] Intermedijar (III) pri čemu je X -N O2, Z je -OH (80 g, 0,34 mol, ref.) I (II) pri čemu je n 0 (109,1 g, 0,27 mol, 0,9 ek), EDC.HCl (193,9 g, 1,01 mmol, 3 eq, DMAP (20,6 g, 0,17 mol, 0,5 eq) I DMF (400 ml, 5 vol.) Pomešani su zajedno i zagrevani na 75°C preko noći. Rastvor je podeljen između vode i etil acetata, organska faza je isprana kiselim i baznim vodenim rastvorom i koncentrovana pod vakumom. Sirovi materijal je kristalisan sa EtOH (1200 ml), acetonom (100 ml). Dobijena je bela čvrsta supstanca (101 g, prinos 60% u odnosu na (VIII)).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (s, 2 H), 7,97 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,61 – 7,80 (m, 2 H), 7,18 – 7,32 (m, 2 H), 7,02 – 7,14 (m, 2 H), 6,27 (dd, J=9,70, 3,97 Hz, 1 H), 4,04 – 4,21 (m, 2 H), 3,89 – 4,02 (m, 2 H), 3,74 (dd, J=14,11, 9,70 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J=13,89, 4,19 Hz, 1 H), 1,10 – 1,30 (m, 2 H), 0,49 – 0,65 (m, 4 H), 0,36 (qd, J=5,44, 5,29 Hz, 4 H).
Primer 15
Preparat (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-nitrobenzojeve kiseline-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksipiridin-4-il)-etil estra (intermedijar (IV), n = 1)
[0192]
[0193] (III) pri čemu je X -NO2i Z je -OH (80 g, 0,34 mol, ref.), (II) pri čemu je n 1 (113,9 g, 0,27 mol, 0,9 eq), EDC.HCl (193,9 g, 1,01 mmol, 3 eq, DMAP (20,6 g, 0,17 mol, 0,5 eq) i DMF (400 ml, 5 vol.) su pomešani zajedno i zagrevani na 100°C preko noći. Rastvor je podeljen između vode i etil acetata, organska faza je isprana kiselim i baznim vodenim rastvorom i koncentrovana pod vakumom. Sirovi materijal je kristalisan sa EtOH (600 ml), acetonom (200 ml) i heptanom (200 ml). Dobijena je bela čvrsta supstanca (71 g, prinos 41% u odnosu na intermedijar (II) pri čemu je 1).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,56 (s, 2 H), 7,97 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,62 – 7,83 (m, 2 H), 7,16 – 7,32 (m, 2 H), 7,04 – 7,14 (m, 2 H), 6,20 (dd, J=9,26, 4,41 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J=7,06, 3,53 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=6,62 Hz, 2 H), 3,62 (d, J=9,26 Hz, 1 H), 3,32 (d, J=9,26 Hz, 1 H), 1,17 – 1,26 (m, 2 H), 0,49 – 0,67 (m, 4 H), 0,24 – 0,43 (m, 4 H).
Primer 16
Preparat (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-aminobenzoeve kiseline-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)-etil estra (intermedijar (V), X = N H2i n = 0)
[0194]
Postupak hidrogenizacije
[0195] U reaktor je napunjeno 2,5 g (IV) pri čemu je n 0,19 mg Pd/C katalizatora i 25 ml etil acetata. Reaktor je zatim zaptiven i zagrejan uz blago mešanje na unutrašnju temperaturu od 40°C. Reaktor je napunjen vodonikom na 4 bara. Posle 4 sata konverzija je završena. Katalizator je uklonjen filtracijom i rastvarač je destilovan pod smanjenim pritiskom. Dobije se 2,20 g proizvoda (prinos od 90%).<1>H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,50 (s, 2H), 7,49-7,56 (m, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,10 - 7,19 (m, 1 H), 7,00 -7,08 (m, 2H), 6,58-6,68 (m, 1 H), 6,20-6,28 (m, 1 H), 4,11 (bs, 2 H), 3,78-3,92 (m, 4 H), 3,69-3,79 (m, IH), 3,30-3,37 (m, IH), 1,178 - 1,32 (m, 2 H), 0,58 - 0,71 (m, 4 H), 0,28 - 0,35 (m, 4 H).
Postupak sa SnCl2Procedure with SnCl2
[0196] 2 g (IV) pri čemu je n 0, je rastvoreno u 20 ml THF i dodato je 4,34 g kalaj (II) hlorid dihidrata. Rastvor je mešan preko noći na 80°C. Rastvor je podeljen između 100 ml etil acetata i 100 ml 5% vodenog rastvora KHC03. Smeša je filtrirana da se uklone taložne soli i vodena faza je ispuštena. Organska faza je isprana sa još KHC03 i slanim rastvorom. Organski rastvarač je uklonjen vakumskom izolacijom (V), pri čemu je n 0 kao žuto ulje (1,84 g, prinos 97%).
Primer 17
Preparat (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-aminobenzojeve kiseline-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (intermedijar (V), n = 1)
4
Postupak hidrogenizacije
[0198] U reaktor je napunjeno 400 mg (IV) pri čemu je n = 1,8 mg 1% Pt/C katalizatora i 4 ml etil acetata, zatvoreno i zagrevano uz blago mešanje na 60°C, napunjeno vodonikom na 4 bara i mešanje je nastavljeno tokom 4 sata. Smeša je filtrirana da se ukloni katalizator i osušena pod vakumom.
Postupak sa SnCl2
[0199] 1g (IV) pri čemu je n=1 je rastvoreno u 10 ml THF i dodato je 1,06 g Tin(II) hlorid dihidrata. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod vakumom, a sirovoj masi je dodato 10 ml etil acetata i 10 ml 1M vodenog rastvora NaOH. Vodena faza je ispuštena i organska faza je isprana sa 10 ml 10% vodenog rastvora NaCl. Organski rastvarač je uklonjen, a sirovi sastojak je suspendovan u dietil etru i mešan dok se ne dobije čvrsta supstanca; filtrira se, opere sa 4 ml dietil etra i osuši u sušaču za statičko ležište. Dobijena je bela čvrsta supstanca (0,68 g, 71,3%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,55 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8,38, 1,76 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,15 - 7,21 (m, 2 H), 6,99 - 7,08 (m, 2 H), 6,64 (d, J = 8,38 Hz, 1 H), 6,14 (dd, J = 9,59, 4,30 Hz, 1 H), 5,63 (s , 2 H), 3,88 - 3,96 (m, 2 H), 3,70 -3,88 (m, 2 H), 3,55 (dd, J = 14,11, 9,92 Hz, 1 H), 3,24 - 3,31 (m, 1 H), 1,11 - 1,34 (m, 2H), 0,47 - 0,65 (m, 4H), 0,19 - 0,41 (m, 4H).
Primer 18
Preparat (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzojeve kiseline 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I), n = 0)
[0200]
[0201] 0,5 g (V) pri čemu n iznosi 0 (0,84 mmol) rastvoreno je u DCM (7 ml) i TEA (0,17 ml, 1,26 mmol), zatim je polako dodat metansulfonil hlorid (0,11 g, 0,93 ml) i rastvor je mešan tokom 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena vodom (20 ml) i organski rastvarač je ekstrahovan i ispran sa 5% vodenim rastvorom NaCl (10 ml). Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen na hromatografiji u koloni sa gradijentnom elucijom (Heksan 100% do Heksan/EtOAc 60/40), dajući čisti proizvod u obliku bezbojnog ulja (Prinos 30%).
Primer 19
Oksidacija intermedijara (IV) pri čemu je n 0 da bi se dobila (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-nitrobenzojeva kiselina-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (intermedijar (IV), n = 1)
[0202]
Postupak sa H2O2/sirćetnom kiselinom
[0203] 0,5 g (IV) pri čemu n je 0 napunjeno je u posudu od 50 ml sa 3 ml ledene sirćetne kiseline. Rastvor je zagrevan do 55°C, zatim je postepeno dodato 1 ml vodonik-peroksida (35%) i smeša je držana uz mešanje na istoj temperaturi tokom 48 sati. Dodato je 5 ml vode, proizvod je ekstrahovan etil acetatom i organski rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući proizvod kao žuto ulje (Prinos 74%).
Postupak sa Oxone<®>
[0204] U posudu od 50 ml je napunjeno 0,3 g (IV) pri čemu n iznosi 0, zatim 2,4 ml metanola, 1 ml vode i 215 mg Oxone®. Suspenzija je mešana na 55°C tokom 48 sati i na 40°C tokom 72 sata. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dodato je 5 ml etil acetata. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x 5 ml), organska faza je sušena pod Na2S04 i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući proizvod kao žućkasto ulje (Prinos 96%).
Postupak sa MCPBA
[0205] 0,5 g (IV) pri čemu je 0 rastvoreno je u 10 ml THF, dodato je 0,22 g MCPBA (3-hloroperoksibenzoeva kiselina, 77% test) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. HPLC kontrola potvrdila je gotovo potpunu konverziju. Rastvor je podeljen između 100 ml etil acetata i 50 ml vodenog 5% rastvora kalijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana sa dodatnih 50 ml baznog rastvora i osušena pod vakumom. Sirovi proizvod je prečišćen na silikatnoj podlozi sa smešom etil acetata i dihlorometana kao eluenta. Dobijeno je 0,19 g (VII) (Prinos 37%).
Primer 20
Metansulfonilacija (V) gde je n 1 da bi se dobio (S)-3-Ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzojeva kiselina-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2- (3,5-dihloro-1-oksipiridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I) u kome je n 1)
[0207] 0,2 g (V) pri čemu je n 1 (0,33 mmol) je rastvoreno u DCM (3 ml) i TEA (0,05 ml, 0,39 mmol), zatim je polako dodat metansulfonil hlorid (0,045 g, 0,07 ml) i rastvor je mešan na RT tokom 20 sati. Reakcija je zatim ugašena sa 1N HCl (10 ml) i organski rastvarač je ekstrahovan i ispran sa 5% vodenim rastvorom NaCl (10 ml). Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni sa gradijentnom elucijom (heksan/EtOAc 85/15 do EtOAc 100%), dajući čisti proizvod u obliku bezbojnog ulja (Prinos 30%).
Primer 21
metil estra 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline
[0208]
Intermedijar C Intermedijar C"
[0209] 100 g 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-Benzaldehida (0,53 mol) je rastvoreno u MeOH (600 ml), tokom 1 sata je dodat čvrsti Ox-one® (325 g, 1,06 mol) i rastvor je mešan i zagreva se na 50-55°C tokom 2 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakumom na 200 ml i je dodata voda (1 L). Dobijeni heterogeni rastvor je mešan na 50-55°C, zatim je dodat Toluen (500 ml) i dvofazna smeša je snažno mešana. Vodena faza je ispražnjena, a organska je isprana vodom (500 ml). Dodat je aktivni ugalj (10 g) i organski rastvor je mešan 20 minuta. Filtrirana je na podlozi od celita, rastvarač je koncentrovan pod vakumom do 2-3 zapremine i dobijeni rastvor je zagrejan na 80-90°C. Polako je dodat n-Heptan (400 ml). Smeša je ohlađena na 0°C i suspenzija je mešana na 0°C preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana kroz Buchnerov levak i isprana n-Heptanom (100 ml). Dobijena bela čvrsta supstanca je sušena pod vakumom na sobnoj temperaturi. (Prinos 70%).
Primer 22
Preparat metil estra 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline
Intermedijar B Intermedijar B"
[0211] 873 g 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-Benzaldehida (3,61 mol) rastvoreno je u MeOH (4,4 L), zatim je u porcijama dodat čvrsti Oxone® (1,86 kg, 6,06 mol) tokom 1 sata i rastvor je mešan i zagrevan na 55-60°C tokom 2 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakumom na 1,6 L i dodata je voda (7 L). Dobijeni heterogeni rastvor je mešan na 50-55°C, zatim je dodat toluen (3 L) i dvofazna smeša je snažno mešana. Vodena faza je ispuštena, a organska je isprana vodom (3 L). Rastvarač je koncentrovan pod vakumom do 2-3 zapremine, a dobijeni rastvor je zagrejan na 80-90°C. Polako je dodat n-Heptan (5,5 L). Smeša je ohlađena na -10°C i suspenzija je mešana na -10°C preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana kroz Buchnerov levak i isprana sa n-heptanom (1 L). Dobijena žuta čvrsta supstanca je sušena pod vakumom na sobnoj temperaturi. (Prinos 52%).
Primer 23
Preparat 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi) fenil)-2-35-dihloro-1-ridin-4-lethanona (intermedijar (VII), n = 0
[0212]
Intermedijar B" (VII),n=0
[0213] Metil estar 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline (30 g, 0,11 mol) i 3,5-dihloro-4-metil-piridin (21,4 g, 0,13 mol) su punjeni u reaktor od 1 L i rastvoren u THF (120 ml). Homogeni rastvor je uz mešanje ohlađen na -10°C. Tokom 30 minuta polako je dodat 1M rastvor litijum-bis (trimetilsilil) amida u THF (0,22 mol, 220 ml). Smeša je mešana na niskoj temperaturi tokom 15-30 minuta, zatim je ugašena sa 10% vodenim rastvorom HCl (250 ml) i zagrevana do sobne temperature. Dodat je etil acetat (300 ml) i dvofazna smeša je snažno mešana tokom 15-20 minuta. Vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom (150 ml). Ponovo objedinjene organske faze su koncentrovane na 2 zapremine. Dodat je izopropanol (240 ml) i rastvor je ponovo koncentrovan na 2-3 zapremine. Dodat je izopropanol (150 ml) i rastvor je ohlađen na 0°C dajući talog bledo žute čvrste supstance. Posle 3 sata, čvrsta supstanca je filtrirana kroz Buchnerov levak i isprana jednom zapreminom hladnog izopropanola. Dobijena čvrsta supstanca je sušena pod vakumom na sobnoj temperaturi. (Prinos 90,5%).
Primer 24
Preparat metil estra 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline
Intermedijar C" Intermedijar B"
Postupak sa DMF i Kalijum Karbonatom
[0215] Metil estar 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline (5 g, 22,9 mmol), K2CO3 (4,75 g, 34,4 mmol), NaI (0,34 g, 2,3 mmol) i Brom-metilciklopropan (3,7 g, 27,5 mmol) rastvoreni su u DMF (25 ml) i heterogena smeša je mešana i zagrevana na 80°C tokom dva sata. Suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodavana je voda (50 ml) uz mešanje. Heterogena smeša je ohlađena na 0-5°C tokom 60-90 minuta, a čvrsta supstanca je filtrirana kroz gooch levak i isprana vodom (50 ml). Dobijena je narandžasta čvrsta supstanca. Osušena je pod vakumom na sobnoj temperaturi. (Prinos 95,8%).
Primer 25
Preparat metil estra 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline
[0216]
Intermedijar B' Intermedijar B"
Postupak sa DMA, Kalijum Karbonatom i Mel
[0217] 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzojeva kiselina (50 g, 193,6 mmol) i K2CO3 (28,1 g, 203,3 mmol), suspendovani su u DMA (400 ml) i suspenzija je zagrejana na 75-85°C. Rastvor Mel (32,97 gr, 232,0 mmol) u DMA (100 ml) je dodat kroz levak za ispuštanje tokom 1 sata. Na kraju dodavanja suspenzija je ohlađena na 0-5°C i dodata je voda (500 ml) uz mešanje. Došlo je do taloženja bele čvrste supstance. Heterogena hladna smeša je mešana 60-90 minuta, a čvrsta supstanca je filtrirana kroz gooch levak i isprana vodom (50 ml). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca. Osušen je pod vakumom na sobnoj temperaturi. (Prinos 98,1%).
Primer 26
Preparat metil estra 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline
Intermedijar C' Intermedijar C"
[0219] U posudi od 50 ml 3- (ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzonitril (0,5 g, 2,7 mmol), rastvoren je u MeOH (3 ml) i homogeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. 91% vodeni rastvor H2SO4 (1 ml) je polako dodavan kap po kap i rastvor je zagrevan na 50°C tokom nedelju dana. Rastvor je ohlađen na 0-5°C i dodata je voda (10 ml) i dobijena suspenzija je mešana na niskoj temperaturi tokom 1 sata. Suspenzija je filtrirana kroz gooch levak. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (Prinos 78%).
Primer 27
Preparat (R/S)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)etanola(intermedijar (VI), n = 1)
[0220]
[0221] U posudi sa okruglim dnom od 100 ml (VII) pri čemu je n 1 (0,2 g, 0,48 mmol) je dodato u atmosferi azota, suspendovano u MeOH (10 ml) i ohlađeno na 0-5°C. Dodat je NaBH4 (18,0 mg, 0,48 mmol) i suspenzija je mešana 1,5 sata. Reakcija je ugašena sa H20 (25 ml) i zagrejana do sobne temperature. Vodeni rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (2 x 15 ml) i ponovo ujedinjene organske faze su sušene nad Na2S04. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom dajući sirovu čvrstu supstancu. Rastvoren je u vrućem toluenu (10 ml, 85-90°C) i kristalizovan što je ohladilo rastvor na 0-5°C tokom 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa 10 ml toluena i osušena pod vakumom u sušaču za statičko ležište. Dobijeno je 164,5 mg bele čvrste supstance. (Prinos 81,6%).
4

Claims (10)

  1. Patentni Zahtevi: 1. Kristalni oblik jedinjenja formule (I):
    pri čemu n jeste 1, naznačen sledećim karakterističnim XRPD vrhuncima: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 i 25,82 ± 0,2 stepena / 2 teta (CuKα2).
  2. 2. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je procenat kristalnosti jednak ili veći od 90%.
  3. 3. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je procenat kristalnosti jednak ili veći od 95%.
  4. 4. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ukupna količina lako uočljivih nečistoća manja od 1,0% w/w.
  5. 5. Kristalni oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ukupna količina lako uočljivih nečistoća manja od 0,5% w/w.
  6. 6. Kristalni oblik prema patentnim zahtevima od 1 do 5 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju zapaljenske ili opstruktivne respiratorne bolesti.
  7. 7. Kristalni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je zapaljensko ili opstruktivno respiratorno oboljenje astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
  8. 8. Farmaceutski sastavi za inhalaciju koji sadrži kristalni oblik prema patentnim zahtevima od 1 do 5 u kombinaciji sa odgovarajućim nosačima ili agensima.
  9. 9. Farmaceutski sastavi za inhalaciju prema patentnom zahtevu 8 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju zapaljenskih ili opstruktivnih respiratornih bolesti.
  10. 10. Farmaceutski sastavi za inhalaciju za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je inflamatorna ili opstruktivna respiratorna bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
RS20210247A 2013-10-22 2014-10-17 Kristalni oblik pde4 inhibitora RS61558B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189784 2013-10-22
EP17192278.4A EP3293176B1 (en) 2013-10-22 2014-10-17 Crystal form of a pde4 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61558B1 true RS61558B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=49385193

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210247A RS61558B1 (sr) 2013-10-22 2014-10-17 Kristalni oblik pde4 inhibitora
RS20240463A RS65452B1 (sr) 2013-10-22 2014-10-17 Postupak za pripremu pde4 inhibitora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240463A RS65452B1 (sr) 2013-10-22 2014-10-17 Postupak za pripremu pde4 inhibitora

Country Status (29)

Country Link
US (7) US9434691B2 (sr)
EP (5) EP3798209A1 (sr)
JP (5) JP6458957B2 (sr)
KR (3) KR102240865B1 (sr)
CN (5) CN110256338A (sr)
AR (4) AR098128A1 (sr)
AU (1) AU2014339136C1 (sr)
BR (1) BR112016008161B1 (sr)
CA (3) CA3115587C (sr)
CY (1) CY1123811T1 (sr)
DK (3) DK3293176T3 (sr)
ES (3) ES2857629T3 (sr)
FI (1) FI3587400T3 (sr)
HR (3) HRP20240783T1 (sr)
HU (3) HUE046637T2 (sr)
IL (4) IL285532B2 (sr)
LT (2) LT3587400T (sr)
MX (4) MX389002B (sr)
MY (1) MY182559A (sr)
PH (3) PH12021550257A1 (sr)
PL (3) PL3060551T3 (sr)
PT (3) PT3587400T (sr)
RS (2) RS61558B1 (sr)
RU (1) RU2682660C9 (sr)
SG (4) SG10201903575UA (sr)
SI (3) SI3060551T1 (sr)
TW (3) TWI720803B (sr)
UA (2) UA121853C2 (sr)
WO (1) WO2015059050A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2600830T3 (sr) 2010-08-03 2018-07-21
RS61558B1 (sr) 2013-10-22 2021-04-29 Chiesi Farm Spa Kristalni oblik pde4 inhibitora
EP3487501A1 (en) * 2016-07-20 2019-05-29 Allergan, Inc. Methods, compositions, and compounds for treatment of dermatological and ocular conditions
JP7361584B2 (ja) * 2018-12-19 2023-10-16 高砂香料工業株式会社 アミドの還元によるアミンの製造方法
US11149615B2 (en) 2018-12-25 2021-10-19 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Control device for internal combustion engine
JP6780763B2 (ja) 2018-12-25 2020-11-04 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の制御装置
CN111808029A (zh) * 2020-08-31 2020-10-23 兰晟生物医药(苏州)有限公司 一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法
CN118475343A (zh) 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
WO2023208982A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystal form of a pde4 inhibitor
CN115304542B (zh) * 2022-07-18 2024-02-02 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 一种3-羟基吡啶的合成工艺
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
CA3268102A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. CAPSULE INHALATOR FOR THE ADMINISTRATION OF A PHOSPHODIESTERASE-4 INHIBITOR
KR20250069949A (ko) 2022-09-22 2025-05-20 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포다이에스테라제-4 억제제의 투여를 위한 캡슐 흡입기
CA3268243A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. CAPSULE INHALATOR FOR THE ADMINISTRATION OF A PHOSPHODIESTERASE-4 INHIBITOR
KR102925863B1 (ko) 2023-11-27 2026-02-09 국립한국해양대학교산학협력단 복수의 학습모델을 이용한 이미지 기반의 강도 추정 장치 및 방법

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935978A (en) * 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
EP1276745B1 (en) * 2000-03-30 2011-01-12 Chirotech Technology Limited Ruthenium-diphosphine complexes and their use as catalysts
WO2005026095A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
HRP20160757T1 (hr) 2004-04-19 2016-08-12 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postupak za proizvodnju polimorfnog oblika i od klopidogrel-vodik-sulfata
DK1749001T3 (da) * 2004-04-29 2010-06-28 Aventis Pharma Inc 3-piperidinylisochroman-5-ol som dopaminagonister
KR20070079278A (ko) 2006-02-01 2007-08-06 삼성전자주식회사 수신자 제한 시스템을 이용하는 디지털 멀티미디어시스템에서 수신기의 채널 전환 시간 단축 장치 및 방법
EP2044023B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-19 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0721113A2 (pt) * 2006-12-22 2014-10-07 Leo Pharma As Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para prevenir, tratar ou melhorar doenças ou condições dérmicas ou distúrbios
EP2022783A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
US20100015430A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Outlast Technologies, Inc. Heat Regulating Article With Moisture Enhanced Temperature Control
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
EP2580195B1 (en) 2010-06-14 2014-12-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Crystal form of glycopyrronium chloride
NO2600830T3 (sr) * 2010-08-03 2018-07-21
KR101803121B1 (ko) * 2010-08-03 2017-11-29 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학적 제제
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
EP2760838B1 (en) * 2011-09-26 2017-05-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2013087749A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Potentiation induced by pde4 inhibitors in the treatment of leukemia
EP2928869B1 (en) * 2012-12-05 2019-02-20 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN103304408B (zh) * 2013-06-05 2016-10-05 威海迪素制药有限公司 罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
RS61558B1 (sr) * 2013-10-22 2021-04-29 Chiesi Farm Spa Kristalni oblik pde4 inhibitora
KR101591785B1 (ko) 2013-12-24 2016-02-04 주식회사 투게더 데이터 입력 장치, 이를 이용한 데이터 전송 시스템 및 방법
MA51413A (fr) * 2017-12-28 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Utilisation de dérivés d'alcool alkylique de 1-phényl-2-pyridinyl pour le traitement de la fibrose kystique
CN118475343A (zh) * 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201912852YA (en) 2020-02-27
KR102287598B1 (ko) 2021-08-11
MX2022000030A (es) 2022-07-19
DK3293176T3 (da) 2021-02-15
DK3587400T3 (da) 2024-04-02
IL285528B1 (en) 2025-05-01
PT3293176T (pt) 2021-03-03
ES2980505T3 (es) 2024-10-01
TWI685486B (zh) 2020-02-21
PT3587400T (pt) 2024-06-05
MX2016004834A (es) 2016-07-19
EP3798209A1 (en) 2021-03-31
US11981639B2 (en) 2024-05-14
CN110256338A (zh) 2019-09-20
SI3293176T1 (sl) 2021-04-30
CN114621139B (zh) 2025-06-20
ES2857629T3 (es) 2021-09-29
RS65452B1 (sr) 2024-05-31
HRP20210336T1 (hr) 2021-04-16
RU2682660C9 (ru) 2019-06-21
PH12016500737B1 (en) 2022-03-23
JP2022071008A (ja) 2022-05-13
TW202021952A (zh) 2020-06-16
US20220348545A1 (en) 2022-11-03
CA3115570C (en) 2024-01-30
JP7534346B2 (ja) 2024-08-14
AU2014339136C1 (en) 2019-10-31
PH12020500162A1 (en) 2021-08-02
US20240166605A1 (en) 2024-05-23
PH12016500737A1 (en) 2016-05-30
EP4059921A1 (en) 2022-09-21
TWI651305B (zh) 2019-02-21
SI3060551T1 (sl) 2019-11-29
CN105658629B (zh) 2019-07-16
SG11201603130TA (en) 2016-05-30
EP3587400A2 (en) 2020-01-01
US9890122B2 (en) 2018-02-13
JP2021011494A (ja) 2021-02-04
SG10202112587RA (en) 2021-12-30
PH12020500162B1 (en) 2024-06-14
KR102240865B1 (ko) 2021-04-16
IL285528B2 (en) 2025-09-01
ES2759514T3 (es) 2020-05-11
RU2682660C2 (ru) 2019-03-20
UA127453C2 (uk) 2023-08-30
EP3060551B1 (en) 2019-09-18
KR102240865B9 (ko) 2021-12-13
US20150111931A1 (en) 2015-04-23
AU2014339136B2 (en) 2018-05-31
KR102287596B1 (ko) 2021-08-11
AR098128A1 (es) 2016-05-04
AR118124A2 (es) 2021-09-22
CA3115587A1 (en) 2015-04-30
CA3115587C (en) 2026-01-06
IL245220A0 (en) 2016-06-30
HUE046637T2 (hu) 2020-03-30
HRP20192152T1 (hr) 2020-02-21
PT3060551T (pt) 2019-12-09
CN114621139A (zh) 2022-06-14
JP6458957B2 (ja) 2019-01-30
US20160326117A1 (en) 2016-11-10
IL285532B2 (en) 2024-03-01
IL285528A (en) 2021-09-30
IL252834A0 (en) 2017-08-31
JP7051970B2 (ja) 2022-04-11
CY1123811T1 (el) 2022-05-27
PL3293176T3 (pl) 2021-06-28
WO2015059050A1 (en) 2015-04-30
MX370104B (es) 2019-12-02
KR20210021416A (ko) 2021-02-25
IL252834B (en) 2021-09-30
SI3587400T1 (sl) 2024-05-31
CN120136784A (zh) 2025-06-13
KR20210021415A (ko) 2021-02-25
BR112016008161A2 (sr) 2017-08-01
EP3060551A1 (en) 2016-08-31
TWI720803B (zh) 2021-03-01
DK3060551T3 (da) 2019-10-28
CA2928242A1 (en) 2015-04-30
BR112016008161B1 (pt) 2022-11-29
MX389002B (es) 2025-03-20
US20180118686A1 (en) 2018-05-03
JP2017505752A (ja) 2017-02-23
TW201605804A (zh) 2016-02-16
JP2022068321A (ja) 2022-05-09
US9434691B2 (en) 2016-09-06
TW201904945A (zh) 2019-02-01
KR20160072127A (ko) 2016-06-22
AR122182A2 (es) 2022-08-24
US10759761B2 (en) 2020-09-01
US20190345108A1 (en) 2019-11-14
US10323003B2 (en) 2019-06-18
MX2019014408A (es) 2020-01-27
UA121853C2 (uk) 2020-08-10
MY182559A (en) 2021-01-25
RU2016115246A3 (sr) 2018-06-27
HRP20240783T1 (hr) 2024-09-27
JP2019038813A (ja) 2019-03-14
IL245220A (en) 2017-06-29
SG10201903575UA (en) 2019-05-30
JP7345581B2 (ja) 2023-09-15
MX2022000036A (es) 2022-07-19
EP3587400B1 (en) 2024-03-20
CA3115570A1 (en) 2015-04-30
IL285532B1 (en) 2023-11-01
EP3587400A3 (en) 2020-03-25
LT3293176T (lt) 2021-03-25
HUE067681T2 (hu) 2024-11-28
CN120607463A (zh) 2025-09-09
CN105658629A (zh) 2016-06-08
HUE053112T2 (hu) 2021-06-28
US11352327B2 (en) 2022-06-07
CA2928242C (en) 2022-03-15
US20210040040A1 (en) 2021-02-11
AR122183A2 (es) 2022-08-24
PL3587400T3 (pl) 2024-07-01
PH12021550257A1 (en) 2023-01-23
IL285532A (en) 2021-09-30
EP3293176A1 (en) 2018-03-14
HK1223926A1 (zh) 2017-08-11
PL3060551T3 (pl) 2020-03-31
EP3293176B1 (en) 2020-12-02
FI3587400T3 (fi) 2024-06-20
RU2016115246A (ru) 2017-11-27
LT3587400T (lt) 2024-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7534346B2 (ja) Ｐｄｅ４抑制活性を有する化合物の製造方法
AU2014339136A1 (en) Process for the preparation of a PDE4 inhibitor
HK40068745A (en) Process for the preparation of a pde4 inhibitor
HK40012263A (en) Process for the preparation of a pde4 inhibitor