UA127453C2 - Спосіб одержання інгібітору pde4 - Google Patents

Спосіб одержання інгібітору pde4 Download PDF

Info

Publication number
UA127453C2
UA127453C2 UAA201909177A UAA201909177A UA127453C2 UA 127453 C2 UA127453 C2 UA 127453C2 UA A201909177 A UAA201909177 A UA A201909177A UA A201909177 A UAA201909177 A UA A201909177A UA 127453 C2 UA127453 C2 UA 127453C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
reaction
solution
ethyl acetate
Prior art date
Application number
UAA201909177A
Other languages
English (en)
Inventor
Алессандро Фалкі
Еміліо Лутеро
Емануеле Феррарі
Фаусто Піветті
Рокко Буззолаті
Едоардо Маріані
Орзола Веккі
Ергард Бапперт
Катеріна Вентрічі
Original Assignee
К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49385193&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA127453(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. filed Critical К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA127453C2 publication Critical patent/UA127453C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Винахід стосується кристалічної сполуки формули (I) та її застосування для одержання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації із придатними носіями або наповнювачами, наприклад, для лікуванні респіраторних хвороб.

Description

Винахід стосується способу отримання сполук формули (І), які мають інгібіторну активність щодо фосфодіестерази (РОЕ4). Винахід також стосується способу виділення кристалізацією сполуки (І) та її застосування для отримання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації із придатними носіями або зв'язувальними речовинами. Винахід також стосується сольватів та кристалічних форм сполуки формули (І). Синтезований продукт є придатним для фармацевтичних застосувань, наприклад, у лікуванні респіраторних хвороб.
Сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1,
МНЗО Ме
Фо
А о о ва д ною - о СІ в-ї ї (І) з хімічними назвами (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1- (З-циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-1-окси-піридин-4-іл)-етил- естер та (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(8- циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоропіридин-4-іл)-етилестер, отримані згідно з винаходом, можна застосовувати для профілактики або симптоматичного полегшення широкого діапазону станів, охоплюючи респіраторні розлади, як-то хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів та алергічні хворобливі стани, як-то атопічний дерматит та алергічний риніт.
Названі сполуки розкрито в МО 2010/089107 як сильнодіючі інгібітори, які мають чудову селективність щодо І РОЕ4.
Способи отримання сполук формули (І), де п - 0 або 1, та їх аналогів також розкрито в УМО 2010/089107.
Винахід стосується способу отримання сполук формули (1).
Зокрема, винахід стосується способу отримання сполук формули (І), де п - 0 або 1, та хіральний атом карбону, що позначено зірочкою нижче у формулі, демонструє (5)-конфігурацію
МНЗО,Ме
Ф
До о ус их до»
Сх, 5 ().
Ці сполуки є терапевтично корисними внаслідок їх дії як інгібіторів РОЕ4, та фармацевтичні композиції, які їх містять, може бути застосовано для профілактики та лікування респіраторних хвороб, як-то хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) (хронічний бронхіт та емфізема), астма, алергічний риніт та атопічний дерматит; алергічні хворобливі стани, запальний артрит; хвороба Крона; реперфузійне ураження міокарда та мозку; кістозний фіброз,
Зо артеріальний рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, печія, цукровий діабет, пневмоконіоз, токсична та алергічна контактна екзема; системний червоний вовчак, фолікулярна та зональна піодермія, ендогенне та екзогенне акне, розацеа, хвороба
Бехчета, псевдоанафілактичий пурпуровий нефрит, запальна хвороба кишечнику, лейкоз, розсіяний склероз, шлунково-кишкові хвороби, автоіїмунна хвороба; неврологічні та психіатричні розлади; інсульт та ушкодження спинного мозку.
Винахід стосується особливо ефективного способу отримання сполук формули (І), як варіант, одному прототипу, розкритому в наведеному документі.
Цей спосіб є конкретно вигідним у порівнянні з відомим, оскільки згідно з ним запропоновано простішу та надійнішу процедуру з покращеним контролем параметрів способу та відтворюваності, зменшеним числом операцій синтезу та відокремленням проміжного, вищою атомною ефективністю, зменшеними кількостями розчинників, підвищеним виходом утворених продуктів та усуненими забрудненнями.
Цей спосіб також є конкретно придатним для галузевого масштабного виробництва.
Термодинамічно стабільна кристалічна форма сполуки формули (І), в якій п - 1, і яку надалі називають "форма А", охарактеризовано високим рівнем хімічної чистоти та кристалічності, а також відмінними якостями фармацевтичного застосування, які можна отримувати відповідно способу винаходу.
Кристалічну форму А винаходу, для якої надано характерні піки діаграми рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО) та інтервал плавлення, можна селективно отримувати кристалізацією застосуванням придатних розчинників та діючих умов згідно з наступним детальним розглядом.
Таким чином, винахід також стосується способів отримання цієї форми А, які полягають у кристалізації або перекристалізації у вибраних умовах.
Якщо є можливість застосування для профілактичних або лікувальних цілей цієї кристалічної форми А, то винахід стосується застосування кристалічної форми А сполуки формули (І), в якій п - 1, у виготовленні медикаменту для профілактики або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, як-то астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).
Згідно з подальшим аспектом винахід охоплює спосіб попередження або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, як-то астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), що полягає в застосуванні інгаляцією ефективної кількості кристалічної форми А.
Сольвати сполуки формули (І), в якій п - 1, також отримано застосуванням придатних розчинників.
Таким чином, винахід також стосується способів отримання цих сольватів.
Зокрема, сольват сполуки формули (І) отримано з етанолу та ідентифіковано на базі його характеристичних піків у діаграмі рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО) та його характеристичної діаграми плавлення.
Якщо не визначено іншого, усі застосовані тут технічні та наукові терміни мають ті ж самі значення, які зрозумілі фахівцю в цій галузі в рівні техніки, до якої стосується винахід.
Термін "високий рівень хімічної чистоти" стосується кристалічної форми, де загальна кількість легко визначено стандартними способами аналізу забруднення, як-то тонкошарова хроматографія (ТШХ) або високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), є меншим за 5 95, переважно меншим за 2,5 95, переважніше меншим за 1,0, або більш переважно меншим за 0,5
Фо масової частки.
Зо Термін "високий рівень кристалічності" стосується кристалічної форми, де процент кристалічності дорівнює або є вищим 90 95, переважно більше 95 95 масової частки, як визначено стандартними способами аналізу, як-то рентгенівська дифракція на порошку або мікрокалориметрія.
Фігура 1 - термальне дослідження - диференційна сканувальна калориметрія (ДСК) сольвату з етанолом сполуки формули (І), де п - 1.
Фігура 2 - спектр комбінаційного розсіювання сольвату з етанолом сполуки формули (І), де п -1.
Фігура З - діаграма ХКРО сольвату з етанолом сполуки формули (І), де п - 1.
Фігура 4 - термальне дослідження - диференційна сканувальна калориметрія (ДСК) кристалічної форми А із етилацетату/н-гептану.
Фігура 5 - спектр комбінаційного розсіювання кристалічної форми А із етилацетату/н- гептану.
Фігура 6 - діаграма ХКРО кристалічної форми А із етилацетату/н-гептану, зареєстровано на
Вгикег 08 Адмапсе м/йй Хгау Рійтасіїп Тибе їуре КР. Си 2К.
Фігура 7 - діаграма ХКРО кристалічної форми А із ізопропілацетату.
Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І)
МНЗО Ме ?дй
Хо о ву яд кто хх в-ї 7 ; (І) в якій п - 0 або 1, і який полягає в: а) уведенні сполуки формули (ІІ)
сі шк оно еко о хи її ї 779 (І) в якій п - 0 або 1, в реакцію зі сполукою формули (ПП) х с
СО ,; (1) в якій Х вибрано з -МНОО»Ме, та -МО», та 2 вибрано з: -ОН, хлору, брому, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкоксилу, арилоксилу, арилалкоксилу, (С1-Св)алкілкарбонілоксилу, арилкарбонілоксилу та арил(С:-Св)алкілкарбонілоксилу, для отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, або сполуки формули (ІМ)
МО с о.
А о оС м (Ов о чу сі 4
Е г ; (М) в якій п має вказані вище значення; та, коли сполуку формули (ІМ) отримано в операції (а): р) відновленні сполуки формули (ІМ) до відповідної сполуки формули (М)
МН о бо бу обфично
І пу
СІ го м) в якій п - 0 або 1, та уведенні сполуки в реакцію з метансульфонілгалогенідом, отримуючи сполуку формули (І), в якій п має вказані вище значення; та де сполуку формули (ІЇ) в операції (а) отримано за будь-якою з альтернативних операцій (с1) або (сг), або (с3): с1) окисненні сполуки формули (МІ) л сі он -д а о хи її ій к77то ; (М) в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (МІЇ) / СІ о д мл о щ- в а го ; (МІ!) в якій п - 0 або 1, та потім - стереоселективному відновленні її, отримуючи сполуку формули (ІЇ), в якій п має вказані вище значення; або с2) хроматографічному відокремленні сполуки формули (МІ), в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (ІЇ) та сполуку формули (МІ)
ко он йно» о Х -
Е в-ї-о а ; (МІП) в якій п має вказані вище значення; та необов'язково окисненні сполуки формули (МІ), отриманої в операції (с2), до відповідної сполуки формули (МІЇ), яку потім відновлюють до сполуки формули (МІ), в якій п - 0 або 1, та повторно потім піддають способу хроматографічного відокремлення; або с3) уведенні інтермедіату формули В"
А. о
Е еру го
Інтермедіат В" в реакцію з інтермедіатом формули Ю
Сі а м
І мед
СІ ,
Інтермедіат Ю де К - лінійна або розгалужена (С1-Св)алкілгрупа або арилалкілгрупа, та п має вказані вище значення, безпосередньо отримуючи сполуку формули (МІ), та потім - стереоселективному відновленні її, отримуючи сполуку формули (ІЇ), в якій п має вказані вище значення; та де всі сполуки формули (І), (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІ) або (МІ), в яких п - 1, з можливістю отримувати окисненням відповідних сполук, в яких п - 0.
В описі винаходу, якщо не передбачено іншого, зв'язок, позначений символом у формулі (МІ), означає рацемічну суміш двох енантіомерів (К) та (5).
Зв'язок, позначений символом
І у формулі (І) та (ІІ), означає енантіомер (5), тоді як зв'язок, позначений символом у формулі (МІ), означає енантіомер (К).
Термін "лінійна або розгалужена (С1-Св)алкілтрупа" застосовано для лінійної або розгалуженої алкілтрупи з 1-6 атомами карбону, наприклад, для наступної: метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, сек-бутил, трет-бутил, н-феніл, н-гексил та подібне.
Термін "(С1-Св)арилалкіл" стосується (С1-Св)алкіл-груп, надалі заміщених арилом.
Термін "лінійна або розгалужена (Сі-Св)алкоксигрупа" означає будь-який ланцюг
Зо арилоксилу, де алкіл означає лінійну або розгалужену алкіл-групу з 1-6 атомами карбону, наприклад, метоксил, етоксил, н-пропілоксил, ізопропілоксил, н-бутоксил, ізобутоксил, сек- бутоксил, трет-бутоксил, н-фенілоксил, н-гексилоксил та подібне, переважно - метоксил.
Термін "арилоксилгрупа" означає будь-яку групу арилу, зв'язану залишком молекули атомом оксигену, тобто групу арил-О-. У цих межах, та якщо не передбачено інакше, "арил" означає ароматичне карбоциклічне кільце або ароматичне гетероциклічне кільце, наприклад, яке містить 5- або 6-членні кільця з 1-3 гетероатомами або гетероатомними групами, вибраними з
М, МН, О або 5. Група феноксилу - переважніше.
Термін "арилоксил" означає будь-який (Сі-Св)далкоксил, заміщений одною або більше групами арилу, як визначено вище. Бензилоксил є переважним.
Термін "арилалкілкарбонілоксил" означає будь-який (С:1-Св)алкілкарбонілоксил, заміщений одною або більше групами арилу, як зазначено вище, переважно - бензоїлкарбонілоксилом.
Термін "галогенід", якщо стосується метансульфонілгалогеніду в операції (Б) способу винаходу, то означає хлорид та бромід.
Згідно із кращим утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І),
в якій п - 0 або 1, цей спосіб полягає в операції (а) в уведенні сполуки формули (ІЇ), де п має вказані вище значення, у реакцію зі сполукою формули (ІІІ), де Х - МНОО»МЕе, та 7 має вказані вище значення.
Згідно з альтернативним кращим утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, цей спосіб полягає в операції (а) в уведенні сполуки формули (ІЇ), де п має вказані вище значення, у реакцію зі сполукою формули (ІІІ), де Х є -МО», та 2 має вказані вище значення.
Згідно з подальшим переважним утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, і який полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (ІЇ), отриманої згідно з операцією (с1), окисненням сполуки формули (МІ) до сполуки формули (МІ!) та стереоселективним відновленням останньої до сполуки формули (ІІ), де п має вказані вище значення.
Згідно з подальшим кращим утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - О або 1, і який полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (Ії), отриманої згідно з операцією (с2), хроматографічним відокремленням сполуки формули (МІ) для отримання сполуки формули (ІІ) та формули (МІЙ), де п має вказані вище значення.
Більш переважно, якщо згідно з останнім утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, і цей спосіб полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (І), отриманої згідно з операцією (с2), хроматографічним відокремленням сполуки формули (МІ) для отримання сполуки формули (І) та формули (МІ), в якій п має вказані вище значення, та подальшим окисненням сполуки формули (МІ) до відповідної сполуки формули (МІ), яку потім відновлюють до сполуки формули (МІ) з можливістю здійснення подальшого циклу хроматографічного відокремлення.
Згідно з подальшим переважним утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, і цей спосіб полягає в уведенні сполуки формули (І), отриманої згідно з операцією (с3), в реакцію з інтермедіатом формули В" 2 о
Е еру чо
Інтермедіат В" і з інтермедіатом формули Ю
Сі я м'Юп
І мо
Інтермедіат ОО безпосередньо для отримання сполуки формули (МІ), а потім - стереоселективне відновлення її для отримання сполуки формули (ІЇ), в якій п має вказані вище значення.
Згідно з додатковим переважним утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, і цей спосіб полягає в окисненні сполуки формули (І), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (ІІ), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (І), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (ІМ), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (ІМ), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (М), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (М), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), де п - 1, починаючи зі сполуки формули (МІ), де п - 1, цю останню отримано окисненням відповідної сполуки формули (МІ), дде п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (МІЇ), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (МІЇ), в якій п - 0.
Згідно з операцією (а) винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І) або формули (ІМ) уведенням сполуки формули (ІІ) в реакцію зі сполукою формули (ЇЇ), в якій п, Х та 2 мають вказані вище значення.
Конкретніше, коли застосовано сполуку формули (ІІ), де 2 є -ОН, реакцію здійснюють в присутності сполучувального реагенту, вибраного з ОСС, СОІ, НАТО, НВТИО, ТВТО, ОМТММ,
СОМИ, ЕОСІ, з або без НОВІ, з або без органічної основи, подібної ТЕА, СІРЕА, МММ, ОВИ,
ОВО, піридину та ОМАР, у розчиннику, вибраному з наступного: диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та суміші цього.
Коли сполука формули (Ії) - ациліхлорид) або -бромід, або активований естер та змішаний ангідрид, реакцію здійснено, як вище описано, у відсутності сполучувального реагенту.
Переважно, вказане вище уведення в реакцію зі сполукою формули (ІІ), де Х є -МНОО»Ме, здійснюють з СОЇ та ОВИІ в етилацетаті.
Як варіант, кращого втілення винаходу, коли реакцію здійснено зі сполукою формули (ІІ), де Х є -МО», щоб створювати сполуку формули (ІМ), указана вище реакція є ефективною з ЕОСІ та
ОМАР у ДМФ.
Згідно з операцією (Б) способу, необов'язково здійсненого, починаючи зі сполуки формули (І), де Х є -МО:» в операції (а), сполуку формули (ІМ), де п має вказані вище значення, спочатку відновлено до відповідного аміно-похідного формули (М), та потім належно вступав в реакцію з метансульфонілгалогенідом, отримуючи сполуку формули (1).
Переважно, операцію відновлення здійснюють з відновлювальним засобом, вибраним з гідрогену, циклогексадієну, амонійформіату, мурашиної кислоти, феруму, стануму дихлориду, стануму, нікелю хлориду, нікелю, літію алюмінійгідриду, натрію алюмінійгідриду, літію боргідриду, натрію боргідриду, калію боргідриду та натрію гідрогенсульфіту.
Згідно навіть із кращим утіленням, коли реакцію здійснюють з: гідрогеном, циклогексадієном, амонійформіатом та мурашиною кислотою, тоді реакцію здійснюють в присутності каталізатора, вибраного з паладій-, платина- або нікель-базованого каталізатора, або його вибрано з групи, яка складається з паладію на карбоні, паладію на барій сульфаті та паладію на кальцій карбонаті.
Згідно навіть із ще кращим утіленням, коли застосовано мурашину кислоту, реакцію
Зо здійснюють в присутності аміаку або аміну, переважно триетиламіну.
Придатний розчинник для вищевказаної операції відновлення вибрано з наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил та їх суміші.
Краще, коли реакцію здійснюють з воднем із паладієм на деревному вугіллі в етилацетаті.
Наступне уведення сполуки формули (М) в реакцію з метансульфонілгалогенідом здійснюють в присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, дієтилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та їх суміші, та основу переважно вибрано з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, натрію гідрогенкарбонат, натрію гідрид, калію гідроксид, калію карбонат, калію гідрогенкарбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат, цезію гідрогенкарбонат, ТЕА (триетиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діїізопропілетиламід), МММ (М-метилморфолін), ОВИ (1,8- діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ен), ОВО (1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан), піридин та ОМАР (4- диметиламінопіридин); при застосуванні надлишку піридину слід уникати інших розчинників.
Переважно реакцію здійснюють із триетиламіном у дихлорометані.
Згідно з операцією (с1) для отримання сполуки формули (ІЇ), сполуку формули (МІ) першою окиснено до відповідного кето-похідного формули (МІ), яке потім стереоселективно відновлено до сполуки формули (І).
Окиснення переважно зроблено в присутності засобу окиснення, вибраного з оксиду металу, як-то МпО:5» гіпервалентний йод, як-то 2-йодоксибензойна кислота (ІВХ) або перйодинан Дес-
Мартині, оксиданти, базовані на диметилсульфоксиді (Змегп), подібні комплексу сульфур- триоксид-піридину, у розчиннику, вибраному з наступного: вода, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, диметилсульфоксид, сульфолан, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, ТГФ, діоксан та їх суміші.
Навіть ще краще, коли реакцію здійснюють з МпО» у толуолі або зі Змегп-оксидантом у
ДдМсСО.
Сполуку формули (МІ) можна отримати з інтермедіату формули В т о
Е ру вто
Інтермедіат В та інтермедіату формули 0, де п-0
Січ Оп
І. мо
СІ
Інтермедіат Ю як описано в УМО 2010/089107.
Згідно з операцією (с3) для отримання сполуки формули (ІІ), інтермедіат формули В'
А о
Е еру»
Ето
Інтермедіат В' перетворено до інтермедіату формули В"
А. о
Е ру го
Інтермедіат В" реакцією з наступним: тіоніл-хлорид, гідроген-хлорид, сульфатна кислота в метанолі, етанолі, ізопропанолі, н-бутанолі, т-бутанолі, бензиловому спирті з або без інших розчинників, або реакцією з відповідним алкілгалогенідом у присутності придатних розчинників, як-то метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан та суміші цього, та основи, переважно вибраної з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, натрію гідрогенкарбонат, калію гідроксид, калію карбонат, калію гідрогенкарбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат, цезію гідрогенкарбонат, ТЕА (триетиламін), СОІРЕА (основа Хюніга, діізопропілетиламід), МММ (М- метилморфолін), піридин.
Краще, коли вказану вище реакцію здійснюють з калію карбонатом у диметилформаміді або диметилацетаміді.
Інтермедіат В' можна отримувати окисненням інтермедіату В засобом окиснення, вибраним із наступного: гідрогенпероксид, органічна перкислота, подібна пероцтовій кислоті або м- хлоропербензойній кислоті, або мінеральна перкислота, подібна персульфатній кислоті або
ОхопеФ (КНЗОБ1/2КНЗО1/2К2504), у присутності придатних розчинників, як-то вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М-
Зо метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, ізопропілацетат, ацетонітрил, та суміші цього. Краще - вказана вище реакція є ефективною з Охопеф у метанолі.
Альтернативний інтермедіат В" можна отримати безпосередньо з інтермедіату В окисненням з Охопе Ф у відповідному аліловому спирті як розчиннику.
Альтернативний інтермедіат В" можна отримати з перетворення інтермедіату С в інтермедіат С" о ру -
Інтермедіат С" реакцією Піннера із сульфатною кислотою у відповідному аліловому спирті як розчиннику, а потім - алкілування з хлоропропілбромідом у присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т- бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та їх суміші, та основи, переважно вибраної з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, натрію гідрогенкарбонат, натрію гідрид, калію гідроксид, калію карбонат, калію гідрогенкарбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат, цезію гідрогенкарбонат, ТЕА (триетиламін), СОІРЕА (основа Хюніга, дііззопропілетиламід), МММ (М- метилморфолін), ОВО (1,68-діазабіцикло/5,4,01ундец-7-ен), ОВО (1,4-діазабіцикло(|2,2,2|октан), піридин та ОМАР (4-диметиламінопіридин).
Інтермедіат В" далі перетворено до відповідного кето-похідного формули (МІІ) реакцією з інтермедіатом О у присутності основи, переважно вибраної з наступного: літію діззопропіламід (ОА), бутиллітій, гексиллітій, феніллітій, літію біс(триметилсиліл)яуамід (І НМО5), натрію біс(триметилсиліл)амід, калію т-бутилат, у присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер та їх суміші.
Краще, коли вказану вище реакцію здійснюють з І НМОЗ5 у ТГФ.
Наступну операцію стереоселективного відновлення переважно здійснюють із агентом відновлення, вибраним із гідрогену в присутності хірального комплексу важкого металу, створеного заздалегідь або отриманого в процесі. Утворення в процесі може відбуватися реакцією Ки-, ВИ- або Іг-комплексу, як-то КисСіІ(РРиз)з, (Ки(п-цимеюСіг|», (ІВИСІ(Ср")|р або
ПиеСІа(Ср")|р, з хіральним лігандом, як-то 5І-МО04-1 (А)-4-трет-бутил-2-КА)-2-(біс(1- феніл)фосфіно)фероцен-1-іл|оксазолін,), 5І--МО03-1 ((А)-4-ізопропіл-2-((Н)-2-(дифеніл фосфіно)- фероцен-1-іл|оксазолін), (5,5)- Т5-ЮРЕМ (15,25)-(-)-М-п-тозил-1,2-дифеніл етилендіамін), (5,5)-
М5-ОРЕМ ((15,25)-(-)-М-мезил-1,2-дифенілетилендіамін), (К)-ОАІРЕМ /((2Н8)-(-)-1,1-біс(4- метоксифеніл)-3-метил-1,2-бутандіамін), (1, 25)-1-аміно-2-інданол.
Указану вище реакцію відновлення переважно здійснюють в присутності основи, переважно вибраної з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, натрію С1і-С4- алкоголяти, натрію гідрогенкарбонат, натрію гідрид, калію гідроксид, калію карбонат, калію Сі-С4-алкоголяти, калію гідрогенкарбонат, літію гідроксид, літію карбонат, літію Сі-С«-алкоголяти, цезію гідроксид, цезію карбонат, цезію гідрогенкарбонат, триетиламін, піридин та 4-диметиламінопіридин.
У найкращому втіленні реакцію здійснюють з комплексом, утвореним в процесі реакцією
ВисСіІг(РРз)з та хірального ліганду 51 -МО04-1 у толуолі та в присутності водного натрію гідроксиду.
Альтернативні сполуки формули (ІІ) та (МІ) можна відокремити препаративною хіральною хроматографією; періодичну процедуру можна застосовувати, завантажуючи хіральну колонку
Зо розчином рацемічної (МІ) у кілька циклів та збираючи елюйовані фракції відокремлених енантіомерів. Процедуру моделювання рухливого шару (5МВ) слід розглядати для відокремлення великої кількості матеріалу.
Переважно, згідно з альтернативним утіленням способу винаходу, один раз сполуки формули (ІЇ) та (МІ) відокремлювалися через способи препаративної хіральної ВЕРХ, сполуку формули (МІ) можна легко знов перетворювати до сполуки формули (МІ) через окиснення до відповідного похідного формули (МІЇ) та наступного відновлення, та потім повторно піддавати способу хроматографічного відокремлення, як раніше повідомлено.
Відновлення можна робити наступним: літію алюмінійгідрид, натрію алюмінійгідрид, літію боргідрид, натрію боргідрид, калію боргідрид у розчиннику, як-то вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер та їх суміші.
Слід розуміти, що всі сполуки винаходу, де п - 0, можна перетворювати до відповідних сполук, де п - 1, окисненням засобом окиснення, вибраним із наступного: гідрогенпероксид, органічна перкислота, подібна пероцтовій кислоті, або м-хлоропербензойна кислота, або мінеральна перкислота, подібна персульфатній кислоті або ОхопеФ (КНЗОБ/2КНЗО 1/2К»2505), у розчиннику, вибраному з групи, яка охоплює наступне: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, оцтова кислота та їх суміші.
Указана вище реакція є більш ефективною на (І) або на (ІІ), де п - 0, з Охопефб у воді та метанолі.
З наведеного вище зрозуміло, що коли при отриманні сполук формули (І) згідно з будь-яким з указаних вище варіантів способу необов'язкові функціональні групи у вихідних матеріалах або інтермедіатах цього здатні надавати зростання небажаних побічних реакцій, потрібно їх належно захищати згідно зі звичайними способами. Також, перетворення цих останніх до вільних сполук зі знятим захистом можна робити згідно з відомими процедурами.
Сполуки інтермедіатів формули (ІМ) та (М), де п - 0 або 1, є новими та, отже, представляють подальший об'єкт винаходу хо МН,
Фе с
А обо чию» 7 оф им
Е У Е Му во б аю ЕТО СІ (м.
Сполуки формули (МІ), як вихідні матеріали заявленого способу, є відомі або їх можна отримати згідно з відомими способами.
Як приклад, сполуки формули (МІ) та їх отримання розкрито в ЛО 2010/089107.
Сполука формули (І), де Х є -МНЗО»Ме та 7 є -ОН, представляє подальший об'єкт винаходу.
Інші вихідні матеріали формули (ІІ) - відомі або їх легко отримати згідно із відомими способами.
Як додатковий приклад, сполуки формули (І), де Х є -МНОО»Ме, можна отримати з відповідних похідних, де Х є -МО», відновленням цих останніх до аміно-похідних та їх наступною реакцією з метансульфонілгалогенідом, як по суті раніше повідомлено.
Також, виготовлення сполуки формули (І), де 2 є -ОН, можна отримувати через звичайний гідроліз відповідних похідних естеру.
Крім того, реакцію гідролізу, наприклад, на сполуці формули (ІІ), де 2 - метоксил, можна легко робити в присутності придатної основи, вибраної з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, калію гідроксид, калію карбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат; розчинник вибрано тільки з води або в суміші з наступним: метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилсульфоксид, сульфолан, толуол, бензол, ксилол,
ТІФ, діоксан та їх суміші.
Краще, коли реакцію гідролізу естерів до вільної кислоти, де 7 є -ОН, здійснюють з Масон у
ТГ Ф та воді.
Також, отримання сполуки формули (ІІ), де 27 є відмінним від -«ОН, можна робити згідно з добре відомою естерифікацією або способами трансестерифікації, або починаючи з відповідного естеру З3-гідрокси-4-нітробензойної кислоти.
Згідно з винаходом також запропоновано спосіб отримання додаткової сполуки формули (ІХ), яка в порівнянні з вищезгаданою сполукою формули (І) несе додаткові групи К: та Ко замісить груп формули (І) циклопропілметилу та дифлуорометилу.
Названі сполуки формули (ІХ) можна застосовувати для профілактики або полегшення широкого діапазону станів, охоплюючи респіраторні розлади, як-то хронічний бронхіт, хронічне
Зо обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів та стани алергічної хвороби, як-то атопічний дерматит та алергічний риніт.
Таким чином, згідно з винаходом також запропоновано спосіб отримання сполук формули (ХІ)
МН5ЗО Ме : о. по Ох а к- (Ов суку
СІ вот ,; (ХІ) в якій п - 0 або 1; та ЕК: та Е», незалежно вибрано із групи, яка складається з Н, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену, (Сз-С7)циклоалкілу; (Св5-С7)циклоалкенілу; лінійного або розгалуженого (Со-
Св)алкенілу; арил(С2-Св)алкенілу, та лінійного або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, і цей спосіб полягає в: а) уведенні сполуки формули (Х) сі у щи сі в-о , (Х)
в якій п - 0 або 1, в реакцію зі сполукою формули (ПП)
Хх си де Х вибрано з -МНЗО»2 Ме та -МО», та 7 вибрано з -ОН, хлору, брому, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкоксилу, арилоксилу, арилалкоксилу, (С1-Св)алкілкарбонілоксилу, арилкарбонілоксилу та арил(С:і-Св)алкілкарбонілоксилу, отримуючи сполуки формули (ХІ), в яких п - 0 або 1, або сполуки формули (ХІЇ)
МН5ЗО,Ме ко 2 сі о «(Оп сі о СМ о (0)
М і ВІ о г м г 2-0 а во сі (ХІ) (ХІЇ) в якій К1, К2 та п мають указані вище значення; та, коли сполуку формули (ХІІ) отримано в операції (а): р) відновленні цього до відповідної сполуки формули (ХІЇЇ)
КН, ол
СІ
ВІ о о до мов 9 - сі дано ; (ХІ) в якій К!, К2 та п мають указані вище значення, та уведенні її в реакцію з метансульфонілгалогенідом для отримання сполуки формули (ХІ), де п має вказані вище значення; та, де сполуку формули (Х) в операції (а) отримано в будь-якій з альтернативних операцій (С1) або (с2), як-то: с1) окисненні сполуки формули (ХІМ) сі
КІ он Мито о щи - сі кто ; (ХІМ) в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (ХМ)
СІ
ВІ о -д мл о щи в якій п - 0 або 1, а потім - стереоселективному відновленні її, отримуючи сполуку формули (Х), в якій п має вказані вище значення; або с2) хроматографічному відокремленні сполуки формули (ХІМ), в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (Х) та сполуку формули (ХМІ) а (Оп
ВІ он Мк о и
СІ в2- о ; (ХМ) в якій п має вказані вище значення;
та необов'язково окисненні сполуки формули (ХМІ), отриманої в операції (с2), до відповідної сполуки формули (ХМ), яку потім відновлюють до сполуки формули (ХІМ), де п - 0 або 1, та повторно потім здійснюють хроматографічне відокремлення; та, де всі сполуки формули (ХІ), (Х), (ХІЇ), (ХП), (ХІМ), (ХМ) або (ХМІ), де п - 1, з можливістю отримувати окисненням відповідних сполук, де п - 0.
Зі всього повідомленого вище зрозуміло, що режим застосування, придатний для вищезгаданих операцій способу отримання сполук формули (І), можна застосовувати також для отримання сполуки формули (ХІ).
Інтермедіати сполук формули (ХІЇ) та (ХІІ), де п - 0 або 1, є новими, та, отже, винахід стосується цього
МО М
; о. Зо.
СІ СІ
ЛИ ТИ о с о сх нг. СІ - СІ о ;.(ХІ) йо (ХО.
Вихідний матеріал формули (Х) відомий або його легко отримати згідно з відомими способами.
Згідно з подальшим найкращим утіленням, коли отримано сполуку (І), де п - 0 або 1, її можна очищувати кристалізацією або подрібненням від одного або більше розчинників, переважно вибраних із наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, п-бутанол, т-бутанол, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, дихлорометан, аліфатичний або ароматичний гідрокарбонат, переважно вибраний з групи, яка складається з наступного: пентан, гексан, гептан, циклогексан та метилциклогексан або їх суміші.
Реакцію переважно проводили в етилацетаті з н-гептаном.
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу виділення кристалізацією сполуки (І) та її застосування для отримання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації із придатними носіями або зв'язувальними речовинами.
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу отримання кристалічної форми А з етилацетату та н-гептану з наступними характеристиками піків ХКРО: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09:28,61 та 25,82:50,2 градуса /2 тета.
Зо Згідно із ще одним кращим утіленням винахід спрямовано на застосування кристалічної форми А для попередження або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, як-то астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).
Згідно з подальшим аспектом винахід спрямовано на спосіб попередження або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, як-то астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), який полягає в застосуванні ефективної кількості кристалічної форми А інгаляцією.
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу отримання сольватів сполуки формули (1).
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу отримання сольвату сполуки формули (І) з етанолу з наступними характеристиками піків ХКРО: 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 та 28,53:0,2 градуса/2 тета.
Фармацевтичні композиції можна отримати змішуванням сполуки формули (І), де п - 0 або 1, отриманої згідно з винаходом, та одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів.
Залежно від природи медичної хвороби або стану, який лікують, та типу пацієнта фармацевтичні композиції можна формувати придатними для постачання будь-яким придатним шляхом, охоплюючи наступний: пероральний, внутрішньовенний, парентеральний, інгаляція, інтраназальний, місцевий, підшкірний, внутрішньом'язовий, ректальний, вагінальний. Придатні форми дозування охоплюють відомі лікарняні форми, як-то таблетки, капсули, порошки, лікарська форма з уповільненими вивільненнями, мазі, гелі, креми, супозиторії, очні краплі, трансдермальні бляшки, сиропи, розчини, суспензії, аерозолі, розчини для аерозолевого апарата, назальні аерозолі й так далі У кращому втіленні композицію сформовано для постачання інгаляцією або інтраназальними шляхами, наприклад, як аерозолевий розчин або суспензія, як сухий порошок для інгаляції або як назальний аерозоль.
Придатні наповнювачі охоплюють носії, розріджувачі, зволожувачі, емульсувальні засоби, зв'язувачі, засоби покриття, ковзні засоби, змащувачі, дезинтегрувальні засоби, поверхнево- активні речовини, рН-буферувальні субстанції. Приклади наповнювачів та їх застосування передбачено в Напароок ої РПагтасешцііса! Ехсіріепі5, 5 ей. (2006), Ед. Вомжє еї аї.,
Рпаптасешісаї! Ргезв.
Дозування сполук винаходу може залежати від різноманітних факторів, охоплюючи конкретну хворобу, яку лікують, тяжкість симптомів, варіант застосування, частоту інтервалу дозування, конкретну застосовану сполуку, ефективність, токсикологічний профіль та фармакокінетичний профіль сполуки.
Переважно, сполуки формули (І), де п - 0 або 1, можна застосовувати, наприклад, при дозуванні 0,001-1000 мг/добу, переважно - при 0,1-500 мг/добу, переважніше - при 0,2-2000 мг/добу, та навіть більш переважніше - при 0,1-4000 мг/добу.
Сполуки формули (І), де п - 0 або 1, отримані згідно з винаходом, можна застосовувати для профілактики або симптоматичного полегшення широкого діапазону станів, охоплюючи: респіраторні розлади, як-то хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) та астма всіх типів. Однак, сполуки формули (І), де п - 0 або 1, можна застосовувати для попередження або лікування будь-якої хвороби, де залучено активність рецепторів РОЕ4, та є бажаним інгібування активності рецептору РОЕ4, або хворобливого стану, опосередкованого активністю РОЕ4 (наприклад хворобливого стану, при якому РОЕ4 є надекспресованим або надактивним). Приклади таких хвороб охоплюють: стани алергічної хвороби, як-то атопічний дерматит, кропів'янка, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільна гранульома, псоріаз, запальний артрит, ревматоїдний артрит, септичний шок, виразковий коліт, хвороба Крона, реперфузійне ураження міокарда та мозку, хронічний гломерулонефрит, ендотоксичний шок, кістозний фіброз, артеріальний рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, печія, цукровий діабет, пневмоконіоз, токсична та алергічна контактна екзема, атопічна екзема, себорейна екзема, лихеноїдна сверблячка, сонячний опік, сверблячка в аногенітальній ділянці, осередкова алопеція, гіпертрофічні шрами, дискоіїдний еритороматозний вовчак, системний червоний вовчак, фолікулярна та зональна піодермія, ендогенне та екзогенне акне, розацеа, хвороба Бехчета, псевдоанафілактичний пурпуровий нефрит, запальна хвороба кишечнику, лейкоз, розсіяний склероз, шлунково-кишкові хвороби, автоїмунні хвороби та подібне.
Вони також охоплюють неврологічні та психіатричні розлади, як-то хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, амілоатеросклероз (АГ 5), множинна системна атрофія (М5А), шизофренія, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, хвороба Піскета, депресія, інсульт та ушкодження спинного мозку.
Згідно з одним утіленням винаходу запропоновано застосування сполуки формули (І), де п -
О або 1, отриманої згідно з будь-яким зі способів винаходу, у виготовленні медикаменту для попередження або лікування будь-якої наступної хвороби: хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів, атопічний дерматит та алергічний риніт.
Згідно з подальшим утіленням винаходу запропоновано спосіб профілактики лікування будь- якої хвороби з наступного: хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів, атопічний дерматит та алергічний риніт у пацієнта, який полягає в застосуванні до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполук формули (І), де п - 0 або 1, отриманої згідно з будь-якими зі способів винаходу. "Терапевтично ефективну кількість" речовини тут визначено як кількість, яка призводить до виявленого поліпшення одного або більше клінічних симптомів стану, який лікують, або зменшення до певної міри ймовірності розвитку хворобливого стану або його симптомів.
Схема 1 о но см прут
Е
ОХ ло , Інтеомедіат С"
Інтермедіат С сі (оп 2 о в о шу 2 сі дом гру 4 Інтаомедізто 1 г
Е по г з во ко ка сі
Інтермалівл в Інтермедіат В" со х
Шлях А Шлях д | ФО
Шлях С с во он чечол -Щ-шк во обо ун о І - го с ї Киу СТУ сі «оп го т " ЩО сог х-МнЕО де 0 Х-МО 7 о му я ай я тот їй пов
К туя Інтермедіят о во я ко ння м діШлях В
І вн го сі
Інтермедіат. с хідапьна 2 он чего хроматографія ко ї с: и ко сі си
Схема 2 сі окиснення в оно мл ШшШляхд о - 87 я мов Шлях д
Е о -и о -
А сі А о окиснення во а дн сира
СІ сі о он Меп т що дол г он чено сі (оп во 2 -о - о чи он ут
Е ж о зх
А. СІ ХК Ж Е
СІ СІ о ЕТО о пуп-о во СІ (У, п-0 СЛО,а-о ' (,а-1 х о. Шлях С ап сОох х х у «0 7 о.
Сі й «оп Их сі ота М о - --я виа с но
Е
Ж сі го з
ТО ва сі (5, Х-МНеО Ме п- 0 (ТУ хАМНеО Ме п- 1
Схема З
МнЗОМе д с о х оно ми 4 во с б- 2 ва ето
І шк 7 Е о ек Ше т со кА ї Я апп, .
Га с ол -шО мо пу хо р с во а
Я - с
А: СІ ото д ми во Б г
Ето що
Схема 4
СІ ві а -- м'п о и з СІ
Сг х
Шлях д Шлях д | о сі Шлях С сі ві оно мо нин в о онко 9 а в х о -
Во сі с во М г (Оу т сш х-ННЕОоМе х-МО, р | сож сп) са о с
Шлях В 3 о СІ М м що хіральна нотки т) хроматографія тру та СІ сх
Схема 5
СІ (0) «ХСуп СІ окиснення ві ан о м Шлях Д ві ОО мет Шляху о су -- -- а - І
Во сі во. сі окиснення - о
Оссгл,п-1 Шин ОСол,п-1
Сі о с сі ві он ЗИ в, а мезцло Ві он чеецлоп сі (оз о ес ж в І о - Ві оно хе -- ж а - 2. СІ 2. СІ а зд СІ о со й во сі «п- -
Сл, -о кут ут х о Шлях С
ОП сох х х о о
СІ
«Оп СІ у ж вшоожбо биту з 1 а де
Шк з Ву Сі (ХО, хХ-МНеОСМе п-0 СХ, ХАМНоОдмМе п-1
Схема б
МНеО.Ме
СІ 00 х
М г ди сі о с я - о -«-ье вробо я мс о сі о с со Сох Ю о сі чн
Щи) 2 ст) о сі віобо утво о --й
Мо В. сі у б о п) сі віобо ето о п !
Во сі Ст
Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки загальної формули (І), де п - 0 або 1, згідно з наступними операціями.
Шлях А - інтермедіат (МІ), де п - 0 або 1, отриманий згідно із процедурою, описаною в УМО 2010/089107, прикладі 1, окиснено до (МІ), де п - 0 або 1, у присутності засобу окиснення, вибраного з наступного: оксид металу, як-то МпО», гіпервалентний йод, як-то 2- йодоксибензойна кислота (ІВХ) або періодинат Дес-Мартина, оксиданти, базовані на диметилсульфоксиді (Зугегп), подібні комплексу сульфур-триоксид-піридину. Синтез переважно робили в розчиннику, вибраному з наступного: вода, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, диметилсульфоксид, сульфолан, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан та їх суміші. Реакцію переважно здійснювали з
Мпо» у толуолі або з Зу"егп-оксидантом у ДМСО.
Альтернативну сполуку формули (МІЇ) може бути отримано уведенням інтермедіату формули В"
З о
Е ру го
Інтермедіат В", де К - лінійна або розгалужена (С:і-Св)алкілтрупа або арилалкілтрупа в реакцію з інтермедіатом формули Ю
Сі а м
І мед
СІ
Інтермедіат 0, де п має вказані вище значення, у присутності основи, переважно вибраної з наступного: літію діззопропіламід (ІА), бутил літію, гексил літію, феніл літію, літію біс(триметилсиліл)амід (НМ), натрію біс(триметилсиліл)амід, калію т-бутилат, у присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, діоксан, 2- метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер та їх суміші.
Краще, коли К - метил, та вказана вище реакція є ефективною з І! НМОЗ5 у ТГФ.
Сполуку В" можна отримувати зі сполуки В' реакцією з наступним: тіонілхлорид, хлоридна кислота, сульфатна кислота, у наступних розчинниках: метанол, етанол, ізопропанол, п- бутанол, т-бутанол, бензиловий спирт, з або без інших розчинників, або реакцією з відповідним алкілгалогенідом у присутності придатних розчинників, як-то метанол, етанол, ізопропанол, н- бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан та суміші цього, та основи, переважно вибраної з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, натрію гідрогенкарбонат, калію гідроксид, калію карбонат, калію гідрогенкарбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат, цезію гідрогенкарбонат, ТЕА (триєтиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діізопропілетиламід), МММ (М-метилморфолін), піридин.
Краще, коли вказану вище реакцію здійснюють з калію карбонатом у диметилформаміді або диметилацетаміді.
Сполуку В' можна отримувати зі сполуки В із засобом окиснення, вибраним із наступного: гідрогенпероксид, органічна перкислота, як-то пероцтова кислота або м-хлоропербензойна
Зо кислота, або мінеральна перкислота, як-то персульфатна кислота або Охопе?Фб (КНЗОБ/2КНЗО1/2К»505), у присутності придатних розчинників, як-то вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, ізопропілацетат, ацетонітрил та суміші цього.
Краще, коли вказана вище реакція є ефективною з Охопеф у метанолі.
Альтернативний інтермедіат формули В" можна отримувати з інтермедіату формули С" алкілуванням бромо-метилциклопропаном у присутності основи, переважно вибраної з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, натрію гідрогенкарбонат, калію гідроксид, калію карбонат, калію гідрогенкарбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат, цезію сгідрогенкарбонат, ТЕА (триетиламін), ОІРЕА (основа /-Хюніга, дііззопропілетиламід), МММ (М-метилморфолін), піридин, ОВО, ОВО, ОМАР, та у придатних розчинниках, як-то метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, дієтилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан та суміші цього. Краще, коли вказана вище реакція є ефективною з калію карбонатом у диметилформаміді.
Інтермедіат С" можна отримувати з інтермедіату С" реакцією Піннера в присутності спирту та кислоти Льюіса, вибраної з наступного: гідргенхлорид, гідргенбромід, сульфатна кислота, алкансульфонові кислоти, як-то метансульфонова кислота, арилсульфонові кислоти, як-то бензолсульфонова кислота, алюмінію трибромід, алюмінію трихлорид, титан(ІМ) тетрахлорид, титан(М) ізопропоксид станум (ІМ) хлорид, бору трифлуорид, бору трихлорид, ферум) хлорид, ферум) бромід, алюмінію ізопропоксид, тіонілхлорид, оксалілхлорид, триметилсилілхлорид (ТМ5СІ), триметилсилілтрифлат (МезвБіОТО), із або без придатного розчинника, як-то диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т- бутилметилетер та їх суміші. Переважно, зазначена реакція є ефективною із сульфатною кислотою в метанолі.
Наступне стереоселективне відновлення (МІ), де п - 0 або 1, постачає єдиний енантіомер (І), деп - О або 1.
Агент відновлення вибрано з гідрогену в присутності хірального комплексу важкого металу, створеного заздалегідь або отриманого в процесі уведенням Ки-, Вр- або Іг-комплексу, як-то
ВисіІг(РРІз)»з, (Ви (п-цимен)Сіг|г», |(ВАСІг(Ср")г або (ІгСіг(Ср")|», у реакцією із хіральним лігандом, як-то 5І-МО004-1 ((В8)-4-трет-бутил-2-КНА)-2-(біс(1-феніл/фосфіно)фероцен-1-іл|оксазолін), ЗІ -
МО03-1 ((2)-4-ізопропіл-2-КА)-2-(дифенілфосфіно)-фероцен-1-іл|оксазолін), (5,5)-Т5-ЮРЕМ (15,25)-(-)-М-п-тозил-1,2-дифенілетилендіамін), (5,5)-М5-ОРЕМ (15,25)-(-)-М-мезил-1,2- дифенілетилендіамін), (К)-ЮОАІРЕМ (2Н8)-(-)-1,1-біс(4-метоксифеніл)-3-метил-1,2-бутандіамін), (18,25)-1-аміно-2-інданол. Реакцію здійснюють в присутності основи, переважно вибраної з натрію гідроксиду, натрію карбонату, натрію Сі-С4-алкоголяти, натрію гідрогенкарбонату, натрію гідриду, калію гідроксиду, калію карбонату, калію Сі-С--алкоголяти, калію гідрогенкарбонату, літію гідроксиду, літію карбонату, літію Сі-С4-алкоголяти, цезію гідроксиду, цезію карбонату, цезію гідрогенкарбонату, триетиламіну, піридину та 4-диметиламінопіридину.
Синтез переважно здійснювали в розчиннику, вибраному з води, метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, диметилформаміду, диметилацетаміду, М- метилпіролідону, толуолу, бензолу, ксилолу, ТГФу, діоксану, 2-метоксіетилетеру, діетилетеру, ізопропілетеру, т-бутилметилетеру, етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу та їх сумішей.
Реакцію переважно робили з утвореним в процесі комплексом реакцією КисСі(РРНз)з та хірального ліганду 51 -МО04-1 у толуол у присутності водного натрію гідроксиду.
Як варіант, (ІІ), де п - 1, отримано окисненням (Ії), де п - 0, засобом окиснення, вибраним із наступного: гідрогенпероксид, органічна перкислота, як-то пероцтова кислота або м- хлоропербензойна кислота, або мінеральна перкислота, як--то персульфатна кислота або
ОхопеФ (КНЗОБ1/2КНБЗО1/2К2505). Реакційний розчинник вибрано з наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, оцтова кислота та їх суміші. Реакцію переважно здійснювали з Охопеф у воді та метанолі.
Шлях В - в альтернативі до шляху А, інтермедіати (Ії) та (МІП), де п - 0 або 1, отримано з (МІ), де п - 0 або 1, відокремленням енантіомерів препаративною хіральною ВЕРХ.
Ступеневу процедуру можна застосовувати, завантажуючи хіральну колонку розчином рацемічної (МІ) для кількох проходів та збираючи елюйовані фракції відокремлених енантіомерів. Процедуру моделювання рухливого шару (5МВ) слід розглядати для відокремлення великої кількості матеріалу.
Однократно сполуки формули (ІЇ) та (МІ) відокремлювали через способи препаративної хіральної ВЕРХ, сполуку формули (МІ!) можна легко знов перетворювати до сполуки формули (МІ) через окиснення до відповідної похідної формули (МІ) та наступне відновлення, та знову - спосіб хроматографічного відокремлення, як раніше повідомлено.
Таким способом, рециклізацією (МІ), можна далі підвищувати кінцевий вихід сполуки формули (1).
В інтермедіаті (ПІ), де Х є -МНОО»Ме, та 2 вибрано з наступного: -ОН, хлор, бром, лінійний або розгалужений (С:-Св)алкоксил, арилоксил, арилалкоксил, (С1-Св)алкілкарбонілоксил, арилкарбонілоксил та арил(С1-Св)алкілкарбонілоксил, 2 є захисною групою, яку можна вводити та видаляти, застосовуючи стандартні процедури згідно з "Ргоїесіме (Сгоир5 іп Огдапіс
Спетівзігу" Бу Тнеодога МУ. Сстеепе (УМіеу-Іпіег5сіепсе, Мем/ ХогК, 1981) та "Ргоїесіїме ОСгоирз іп
Огдапіс Спетівігу" Бу У. ГЕ. МУ. МеОтіе (Рієпит Ргезв, І опдоп, 1973).
Отже, інтермедіат (І), де Х є -МНОО»Ме, та 7 визначено вище, можна отримувати при добре відомих умовах, починаючи З метилестеру-3-циклопропілметокси-4- метансульфоніламіно-бензойної кислоти, отриманої як описано в УМО 2007/089107, прикладі 18, або відповідно тому самому шляху синтезу, починаючи з відповідного естеру З-гідрокси-4- нітробензойної кислоти.
Інтермедіат (ПП), де Х є -МНОО»Ме, та 2 визначено вище, перетворюється до (І), де 2 є -ОН, гідролізом в основі, переважно вибраної із групи, яка складається з наступного: натрію гідроксид, натрію карбонат, калію гідроксид, калію карбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат; розчинник вибрано з наступного: тільки вода або в суміш із 60 наступним: метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилсульфоксид,
сульфолан, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан та їх суміші. У кращому утіленні реакцію здійснюють з Маон у ТГФ та воді.
Шлях С - сполуку (І), де п - 0 або 1, отримано конденсацією інтермедіату (ІІ), де Х є -
МНБЗО»Ме та 7 є -ОН, з (Ії), де п - 0 або 1, у присутності сполучувального реагенту, вибраного з наступного: СО (1,1"-карбонілдіїмідазолу, НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно) метилен|-1 Н-1,2,3- тріазоло|4,5-б|Іпіридиніум 3-оксид гексафлуорофосфат), НВТИ (О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'- тетраметилуроніум гексафлуорофосфат), твти (О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуроніум тетрафлуороборат), ОМТММ /(4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4- метилморфолініум хлорид), СОМИ ((1-ціано-2-етоксі-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіно- морфоліно-карбеніум гексафлуорофосфіат), ЕОСІ (М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїмідгідрогенхлорид) та ССС (М,М'-дициклогексилкарбодіїмід), або реагенту, який може перетворювати карбонатну кислоту до ацилхлориду, ацилброміду, активованого естеру або змішаного ангідриду, із або без НОВІ (1-гідроксибензотриазону), із або без органічної основи, подібної ТЕА, ОІРЕА, МММ, ЮВИ, ОВО, піридину та ОМАР, у розчиннику, вибраному з групи, яка складається з наступного: диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та суміші цього.
Коли сполука формули (ІІІ) - адилхлорид або бромід, або активований естер та змішаний ангідрид, реакцію здійснюють як описано вище у відсутності сполучувального реагенту.
У кращому втіленні реакція є ефективною з СОЇ та ОВО у етилацетаті.
Інтермедіат (ІМ), де п - 0 або 1, отримано конденсацією (ІІ), де Х є -МО», з (Ії), де п - 0 або 1, в описаних вище умовах для конденсації (І), де Х є -МНОО»Ме, з (ІІ). У кращому втіленні реакцію здійснюють з ЕОСІ та ОМАР у ДМФ.
Інтермедіат (М), де п - 0 або 1, отримано відновленням (ІМ), де п - 0 або 1, агентом відновлення, вибраним з групи, яка складається з: гідрогену, циклогексадієну, амонійформіату, мурашиної кислоти, феруму, станум дихлориду, стануму, нікелю хлориду, нікелю, літію алюмінійгідриду, натрію алюмінійгідриду, літію боргідриду, натрію боргідриду та калію
Зо боргідриду, натрію гідрогенсульфіту. При застосуванні гідрогену, циклогексадієну, амонійформіату та мурашиної кислоти реакцію здійснюють в присутності каталізатора, переважно паладій-, платина- або нікель-базованого, краще вибраного з паладію на карбоні, паладію на барію сульфаті та паладію на кальцію карбонаті. При застосуванні мурашиної кислоти реакцію здійснюють в присутності аміаку або аміну, переважно - триетиламіну.
Придатні розчинники для вказаних вище операцій відновлення вибрано з наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил та їх суміші. У кращому втіленні реакцію здійснюють воднем із паладієм 5 9о на порошку активованого карбону, типу АТО03038, сульфідованому в етилацетаті.
Згідно із ще одним кращим утіленням реакцію здійснюють з воднем із платиною на деревному вугіллі в етилацетаті.
Сполуку (І), де п - 0 або 1, отримано реакцією (М), де п - 0 або 1, з метансульфонілхлоридом у присутності придатних розчинників, вибраних із наступного: толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксіетилетер, дієтилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та їх суміші, та основу переважно вибрано із групи, яка складається з наступного натрію гідроксид, натрію карбонат, натрію гідрогенкарбонат, натрію гідрид, калію гідроксид, калію карбонат, калію гідрогенкарбонат, літію гідроксид, літію карбонат, цезію гідроксид, цезію карбонат, цезію гідрогенкарбонат, ТЕА (триєтиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діїізопропілетил-амід), МММ (М- метилморфолін) ОВО (1,8-діазабіцикло|/5,4,Ф93ундец-7-ен), ОВО (1,4-діазабіцикло(|2,2,2|октан), піридин та ОМАР (4-диметиламінопіридин), піридин; при застосуванні надлишку піридину інші розчинники можна ігнорувати.
Реакцію переважно робили із триетиламіном у дихлорометані.
Усі сполуки формули (І), (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІ) або (МІ), де п - 1, можна отримувати окисненням відповідних сполук, де п - 0, як описано вище, для окиснення сполуки (ІЇ), де п - 0, до сполуки (ІЇ), де п - 1.
Коли отримано сполуку (І), де п - 0 або 1, її можна очищувати кристалізацією або подрібненням від одного або більше розчинників, переважно вибраних із наступного: вода, 60 метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, толуол, бензол, ксилол, ацетон,
ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, 2-метоксіетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, дихлорометан, аліфатичний або ароматичний гідрокарбонат, переважно вибраний з групи, яка складається з наступного: пентан, гексан, гептан, циклогексан та метилциклогексан або їх суміш. Реакцію переважно робили в етилацетаті з н-гептаном.
Отже, наприклад, кристалічну форму А можна отримувати в присутності етилацетату/гептану або ізопропілацетату.
Реакцію можна робити в реакторі, де сполуку формули (І) завантажено разом з одним або більше розчинниками, вибраним з указаного вище переліку, та суспензію можна перемішувати при нагріванні до температури 50-90 "С до повного розчинення твердої речовини. Суспензію можна охолоджувати при 0-5 "С протягом 1-5 годин, фільтрувати та сушити.
Коли кристалізацію здійснюють в присутності етанолу, можна отримати сольват сполуки формули (1).
Реакцію можна робити, починаючи зі сполуки формули (І) у одному або більше розчинниках, вибраних із групи, яка складається з наступного: пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан та дихлорометан, отримуючи розчин, який можна концентрувати та потім додавати етанол. Розчин можна концентрувати, та отриману суспензію можна охолоджувати при температурі 0-10 "С та перемішувати протягом 1-5 годин. Тверду речовину фільтрували, промивали етанолом та сушили при температурі 25-55 "С протягом 10-30 годин.
Винахід далі більш детально ілюстровано в наступних прикладах.
Приклад 1
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4--«метилсульфонамідо)бензойної кислоти (інтермедіату (1, Х - -МНЗО»Ме, 2 - -ОН)
Х Хх о. о. маон --фть
СО СО7, (1), Х - -МНЗО»Ме, 2 --ОМе (1), Х - - МНЗО»Ме, 2 - -ОН (ПІ), де Х є -МНОЗО»Ме та 7 є -ОМе, отримували як описано в УМО 2010/08910, прикладі 18.
Це (6,0 кг) та 18 л ТГФ завантажували в реактор. Окремо змішували 6,6 кг 35 95 мас. част. натрію гідроксиду та 21 л очищеної води та переносити в реактор, і суміш нагрівали до 65 "С для відгонки всього ТГФ. Після завершення гідролітичної реакції лужний розчин повільно
Зо переносили в інший реактор, який містить розчин 24 л очищеної води та 7,2 кг 37 9о мас. част. хлоридної кислоти, тримаючи температуру нижче 40 "С та перемішуючи протягом 15 хвилин.
Отриману тверду речовину фільтрували та промивали 24 л води. Вологу тверду речовину (1) (16,6 кг вологого) знов завантажували в реактор разом з 60 л етилацетату, потім нагрівали для відгонки 30 л розчиннику. Гептан 12,6 л завантажували в реактор, та суміш тримали при перемішуванні протягом 15-30 хвилин. Потім це охолоджували до 5 "С та тримали при перемішуванні протягом 2 год. Отриману тверду речовину фільтрували та реактор і корж промивали 12 л гептану. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 6235 г білу тверду речовину (93,995 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн" 12,85 (бБг. 5., 1 Н), 9,03 (в, 1 Н), 7,40 - 7,71 (т, 2 Н), 7,35 (а, 9-8,16 Гц, 1 Н), 3,91 (а, У-6,84 Гц, 2 Н), 3,07 (5,3 Н), 111-142 (т, 1 Н), 0,50 -0,67 (т, 2 Н), 0,18 - 0,41 (т, 2 Н).
Приклад 2
Отримання 1-(3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1-піридин- 4-іл/уетанону (інтермедіату (МІЇ), п - 0)
Інтермедіат (МІ), де п - 0, отримували згідно із процедурою отримання, описаною в УМО 2010/089107, прикладі 1. сі у
І І
Е о ж о ХУ
ХМ Е оо а во СІ (МІ), п-0 (МІ), п-0.
Альтернативні процедури отримання інтермедіату (МІ), п- 0:
Процедура з МпО»2 кг (МІ), де п - 0, розчиняли в 30 л толуолу в реакторі; в органічну суміш додавали 3,15 кг активованого МпО», та суспензію нагрівали для дефлегмації протягом З год. Суміш охолоджували до 50 "С, та МпО2 відфільтровували через прокладку із целіту. Органічний 5 розчин завантажували в реактор, та толуол відганяли до З залишкових об'ємів. Додавали в реактор 20 л 2-пропанолу та знов концентрували до 2 залишкових об'ємів, щоб видалити повну кількість толуолу. Потім завантажували 20 л 2-пропанолу, та розчинник частково видаляли відгонкою до 4 залишкових об'ємів у реакторі. Суспензію охолоджували та тримали при перемішуванні при 10 "С протягом ночі. Тверду речовину фільтрували та вологу тверду речовину сушили у вакуумній печі при 7-50 "С протягом 12 год., отримуючи білу тверду речовину (4,12 кг, 82,8 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2009018909, прикладі 2 (інтермедіат 165).
Процедура 5мет
Триетиламін (4,5 мл, 32 ммол) додавали краплями до спиртового розчину (МІ), де п - 0, (5,0 г, 12,4 ммол) у ДМСО (15 мл), перемішуючи при 25 "С. Комплекс піридин 5Оз (5,0 г, 31 ммол) додавали поміркованими порціями приблизно протягом 1 год., щоб внутрішня температура зразка не піднімалась вище 35 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год., а потім гасили водою (60 мл) та 10 96 водним розчином Н25бО4 10 95 (10 мл). Отриману суміш перемішували при 25 "С, та тверду речовину відфільтровували відфільтровували й висушували при 50 "С під зниженим тиском, що дало 4,6 г (92 95 вихід) чистого кетону (МІЇ) як безбарвної твердої речовини.
Процедура з ІВХ (МІ), де п - 0, (1,0 г, 2,5 ммол), додавали в одній порції до суспензії 2-йодоксибензойної кислоти (ІВХ) (0,9 г, 3,2 ммол), отриманої згідно з літературою ФОС 1999 стр 4537), у ДМСО (5 мл), та отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год., та потім - при 50 "С протягом 2 год. Реакцію гасили 10 95 водним. розчином калію карбонату (40 мл) після нагрівання до 25 "С, та тверду речовину відфільтровували відфільтровували, що дало кетон (Мі) з кількісним виходом.
Процедура з зІВХФ
Зо 5ІВХФ), який є в продажу ("Зіаріїйлеа ІВХ", біла порошкова композиція ІВХ, яка містить суміш бензойної кислоти (22 95), ізофталевої кислоти (29 95) та о-йодоксибензойної кислоти (49 95) від
ЗІМАРЕХ) (2,0 г, 3,2 ммол), додавали в одній порції до розчину (МІ), де п - 0 (1,0 г, 2,5 ммол), в ацетоні (15 мл) при 25 "С, отриману суміш піддавали дефлегмації протягом 2,5 год., охолоджували до 25 "С, а потім гасили 10 95 водним. розчином натрій сульфіту (10 мл) та 10 95 водним розчином калію карбонату (40 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год., та тверду речовину відфільтровували відфільтровували, що дало кетон (МІЇ), де п - 0, з кількісним виходом.
Процедура з ОМР
Перйодинан Дес-Мартині (ОМР) (1,3 г, 0,31 ммол) додавали в одній порції до спиртового розчину (МІ), де п - 0 (1,0 г, 2,5 ммол), в ацетоні (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 25-30 "С протягом 1 год. та гасили 10 95 водним розчином натрію метагідрогенсульфіту (10 мл) та 15
Фо водним розчином калію карбонату (30 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. та тверду речовину відфільтровували, що дало (МІЇ), де п - 0, з кількісним виходом.
Приклад 2А
Отримання 3,5-дихлоро-4-метил-І-оксипіридину (інтермедіату А)
Ме Ме з у с ру" з з (о інтермедівт А, пт
З3,5-Дихлоро-4-метилпіридин (0,5 г, 3,08 ммол) та Охопе Ф (1,5 г, 4,62 ммол) суспендували в суміші 8:3 метанолу та води (5,5 мл) у 25 мл колбі. Суспензію перемішували та нагрівали до 55 "С протягом 10-15 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском та отриману сиру тверду речовину суспендували при перемішуванні в гарячому толуолі (80 "С) протягом 20 хвилин.
Гетерогенний гарячий розчин потім фільтрували, та маточні розчини охолоджували до кімнатної температури, отримуючи створення твердого осаду. Чистий продукт отримували як білу тверду речовину після перемішування при 0-5 "С протягом 30 хвилин та фільтрували (0,43 г, 78 905 вихід).
Приклад 28
Отримання (К/5)-1-(3-"'циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-І- оксипіридин-4-іл)етанолу (інтермедіату (МІ), п - 1) га А й
В ї ! . з они), во тн . Ще ит 8 От че І
Ж ХО т Х - що 1. ї т й
ЕТ о 7 Т 7 о7 дл Є сі
Інтермедіат В Інтермедівт А, п-ї (ту в-ї в СМ
У три 50 мл колби під атмосферою азоту додавали інтермедіат А (0,4 г, 2,25 ммол) та інтермедіат В (0,78 г, 3,22 ммол), та розчиняли у сухому ТГФ (5 мл). Переміщуваний розчин охолоджували до -35 "С. Поміркованими порціями додавали до розчину калій трет-бутилат (0,3 г, 2,67 ммол) за 10 хвилин. Через 60 хвилин реакції при -35 "С розчин гасили 25 95 водним розчином МНА:СІ (10 мл). До суспензії додавали ЕОАсС (8 мл) і воду (8 мл), та перемішували, фази відокремлювали, та органічну фазу екстрагували й промивали 5 95 водним розчином масі (10 мл). Органічний розчинник потім підсушували на Маг505 та видаляли під зниженим тиском, отримуючи сиру білу тверду речовину. Її кристалізували з гарячого толуолу, отримуючи білу тверду речовину (0,40 г, 42 95 вихід).
Приклад З
Отримання (К)-1-(3-" циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5- дихлоропіридин-4-іл)етанолу (інтермедіату (ІІ), п - 0) 2 фа м- (Оп т оче м- Оп
І І
Е о с -- Е о с о а о а (МІВ), п-0 (І), п-0 2,40 кг (МІ), де п - 0, розчиняли в 23 л толуолу в реакторі. Реактор дегазували азотом.
Патентований ліганд 5оїЇмаз 51 -МО004-1 та КисСіІг((РРИз)з розміщували в 2 л посудині Шленка та сушили й дегазували, завантажували толуолом (1,2 л). Суміш нагрівали до 80 "С протягом 1 год., потім дозволяли досягати кімнатної температури. Потім до реактора додавали розчин каталізатора та 298 мл дегазованого водного розчину 0,5 М Маон. Реактор закривали та дегазували азотом та розміщували під воднем 10 бар. Суміш нагрівали до 35 "С при постійному тиску 10 бар. Через 19 год. загального часу реакції нагрівач відключали. Реактор охолоджували до кімнатної температури та водний шар видаляли. Органічну фазу промивали двічі 0,5 л води; водну фазу екстрагували з 1 л толуолу, яку додавали до органічної фази. Знебарвлений карбон 240 г (Могйї САР Зирег) додавали до розчину толуолу та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Карбон відфільтровували та корж фільтра промивали етилацетатом
Зо 1,5 л. Жовтуватий розчин концентрували до сухого стану при зниженому тиску др. виходу 2,38 кг сирого вологого матеріалу. Мого розчиняли у 1,5 л ізопропілацетату при 60 "С при перемішуванні, додавали 9 л попередньо нагрітого гептану (50 "С) та суміш перемішували при 60 "С. Розчин засівали кристалами та повільно охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі, потім суміш охолоджували до 0 "С протягом 1 год.. Тверду речовину фільтрували та сушили. Вихід дорівнював 2,1 кг (87905 вихід, 95,095 помилки в припустимих межах ).
Приклад 4
Відокремлення (К)-1-(3-(циклопропілметокси)-4--дирлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1- піридин-4-іл)'етанолу та (5)-1-(3-" циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5- дихлоро-1-піридин-4-іл)етанолу (інтермедіатів (МІ) та (І), п - 0)
А г. с я ; СІ С - З он ох Шпях В А он ре» пн чат в
ОА нн о ллаи лЯ АЖ ї ТУ х Її препаративна Е Т в М ТЕ СУ їй яру : кірапьна А дуття о - с то хроматографія Є о - о
СУ пй СУМНО, по (ПЬ пев
Хроматографічне відокремлення робили на 3000 г (МІ), де п - 0, застосовуючи колонку
СпігаІрак ІС 20 мкм - 250776 мм та дихлорометан/етанол 95/5 об'ємна частка як мобільну фазу.
Розчин рацемічної (МІ) завантажували до верху хіральної колонки для кількох проходів, та елюйовані фракції відокремлених енантіомерів збирали на виході з колонки. Кристалізували (Ії) з концентрованої елюйованої суміші ОСМ/ЕЮН в етанолі. Отримували 1440 г (48 95 вихід) бажаного енантіомеру (ІІ), де п - 0, із чистотою ВЕРХ »99,5 95 та чистотою хіральної ВЕРХ »99,5 до. Також отримували 1470 г (49 95 вихід) іншого енантіомеру (МІ), де п - 0, із чистотою ВЕРХ »99 Фо та чистотою хіральної ВЕРХ 299 95.
Приклад 4А
Відокремлення /(К)-1-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1- оксипіридин-4-іл)уетанолу та (5)-1-(3-" циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5- дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)етанолу (інтермедіатів (МІ) та (І), п - 1) т сь . ; сі А - 5. | ж Плях В ще он ою дн утро си сення о х. ІФ, А
СИС ее УСТ ТК ОСТ 4 - С хірапьна А ву с ще. сі го храмат ографія Е -о р-о т -
СУВ пе СИНІ, пе ПВ, пе!
Аналогічно щодо прикладу 4 хроматографічне відокремлення, застосовуючи колонку
СпігаІрак ІС 20 мкм - 250776 мм та метанол як мобільну фазу, можна здійснювати на розчині рацемічної (МІ), де п - 1, для отримання бажаного енантіомеру (Ії), де п - 1, з високою чистотою
ВЕРХ та чистотою хіральної ВЕРХ. Також можна отримувати інший енантіомер (МІ), де п - 1, з високою чистотою ВЕРХ та чистотою хіральної ВЕРХ..
Приклад 5
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламінобензойної кислоти-1І-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-І-піридин-4-іл)-етилестер (сполуки (І), п - 0) м
Оо- "М
І о. х я СІ о. а о Мов г о У Мк щ о ху о; ХУ - - - Е
СІ СІ со к-г-9 зу-о
Е Е
(1), ХА-МНЗО»Ме, 2--ОН (ІІ), п-0 (І), п-0 75 г (ІП, де Х є -МНОО»Ме та 7 є -ОН, суспендували в 750 мл ОСМ; додавали поміркованими порціями 42,5 г М,М-карбонілдіїмідазолу, та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвил. Додавали 375 мл толуолу, а потім - 85 г (І), де п - 0, та суміш нагрівали при дефлегмації. ОСМ видаляли перегонкою, потім суспензію перемішували при 100 "С протягом ночі. Отриманий розчин охолоджували до 40 "С, додавали 500 мл етилацетату та промивали розчином МансСОз та розсолом. Продукт відокремлювали кристалізацією з етилацетату/гептану, та перекристалізовували з тієї ж суміші розчинників для отримання білої твердої речовини (вилучено 129 г, 73 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 15.
Приклад 6
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламінобензойної кислоти-1-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)-етилестеру (сполуки (І), п - 1) 729 о, 0 5
Да Да
СІ СІ
Ї З боби ото им о щи о хи
К Е
Ж СІ А СІ
Ето О-0ИКо 5 (І), п-0 (), п-1
Процедура з НгОг/оцтовою кислотою 73 г (І), де п - 0, завантажували в колбу, а потім - 150 мл толуолу та 290 мл оцтової кислоти та 75 мл 35 95 НгО», та суміш нагрівали до 80 "С протягом 8 год. Суміш охолоджували до 50 "С, додавали 750 мл етилацетату, та водну фазу видаляли; органічну фазу промивали водою та 10
Фо водним розчином МансСОз до лужного рН, та розчинник видаляли перегонкою. Сирий матеріал очищували кристалізацією з 375 мл етилацетату та 225 мл н-гептану та сушили у стаціонарній лотковій сушарці для отримання білої твердої речовини (вилучено 65,1 г, 87,1 90 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 17.
Приклад 7
Отримання (5)-(З-циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-1- оксипіридин-4-іл)-етанолу (інтермедіату (І), п-1)
СІ сі що он ум а он тм
Е о су --3- Е хх в-Кко а вх о СІ (ІІ), п-0 (І), п-1
Процедура з НгОг/оцтовою кислотою 490 г (ІІ), де п - 0, завантажували в реактор разом з 1960 мл льодяної оцтової кислоти.
Суміш нагрівали до 50 "С потім поступово додавали 980 мл гідроген-пероксиду 30-35 95 у воді, та суміш тримали при перемішуванні при тій же температурі протягом 16 год. Повільно додавали 2000 мл очищеної води, та (ІІ), де п-1, осаджували як тверду речовину. Кашку охолоджували до 10 "С та тримали при перемішуванні протягом З год. Потім тверду речовину відфільтровували, та отриману тверду речовину відфільтровували, промивали 1000 мл води.
Вологу тверду речовину (ІІ), де п - 1, знов суспендували в 2000 мл води протягом 2 год. та у 2000 мл діїзопропілетеру протягом З год. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом.
Отримували 433 г білої твердої речовини (85 95 вихід).
Зо Характеристику продукту описано в УМО 2010089107 прикладу 7.
Процедура з ОхопеФ 456 г ОхопефФ (КНЗО51/2КНБО1/2К2504) та 1,2 л води додавали в реактор, та суміш перемішували при кімнатній температурі. Додавали 400 г (ІІ), де п - 0, і 3,2 л метанолу, та суміш нагрівали до 70 "С протягом З год. Потім додавали 50 г ОхопеФф, та через 1,5 год. реакцію завершували. Спирт відганяли та додавали 4 л води та 2 л етилацетату при 50 "С. Водну фазу відкидали та органічну фазу промивали 800 мл води та концентрували під вакуумом до 1,5 л.
Додавали 4 л толуолу та суміш концентрували під вакуумом до 2,5 л, що ініціювало осадження білого продукту. Суспензію охолоджували до 10 "С та тримали при перемішуванні протягом 1,5 год. Отриману тверду речовину фільтрували та промивали 800 мл толуолу. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 288 г білу тверду речовину (72 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 7.
Приклад 8
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламінобензойної кислоти-1-(3-
циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)-етилестеру (сполуки (І), п - 1) ву
Оо- "М
Да
Хх о. онов оо о н-о я о й о й: сі Е
Со7 ро зу-:о У
Е Е
(1), Х--МНЗО»Ме, 2--ОН (І), п-1 (), п-1 100 г (І), де Х є МНБЗО»Ме і 27 є -ОН, та 1 л етилацетату завантажували в реактор.
Поміркованими порціями додавали 57 г карбонілдіїімідазолу при перемішуванні при 40 "С, потім суміш перемішували протягом 60 хвил.. Додавали 123 г (І), де п-!, та 3,/ мл 1,8- діазабіцикло/5,4,Фундец-7-ену, та суміш нагрівали до 75 "С приблизно 4 год. Органічний розчин промивали 500 мл 1М НСІ у воді, 500 мл 5 95 водного розчину МанНсСоз та 500 мл 10 95 водного розчину Масі. Органічну суміш нагрівали до 70 "С під вакуумом та концентрували до 600 мл.
Суміш охолоджували до 50 "С та додавали 300 мл н-гептану. Розчин затравлювали кристалами, охолоджували до 5 "С та тримали при перемішуванні протягом 1,5 год. Отриману тверду речовину відфільтровували відфільтровували та сушили під вакуумом. Отримували 168 г сирої твердої речовини (82 95 вихід).
Характеристику продукту описано в УМО 2010089107 прикладу 17.
Приклад 9
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти /-1-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-1-оксипіридин-4-іл)-етилестеру (сполуки (І), п - 1) - сольватованого з етанолу
Розчин сирої сполуки (І), де п - 1, завантажували у 1 л реактор. Додавали ОСМ (90 мл) та
ЕН (300 мл), білу суспензію перемішували та нагрівали при дефлегмації до повного розчинення. Відганяли ОСМ, починало осаджуватися біле тверду речовину відфільтровували.
Потім етаноловий розчин концентрували до 6-7 об'ємів відокремленої частини ЕН, тоді охолоджували до 0-5 "С та перемішували протягом 120 хвилин. Отриману тверду речовину фільтрували та промивали 30 мл ЕН. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 28,55 г білу тверду речовину (95 95 вихід).
Сполуку формули (І), де п - 1, отриману як сольват згідно із прикладом 9, досліджували для визначення температури плавлення диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), спектроскопією комбінаційного розсіювання для спостереження вібраційних, ротаційних та
Зо низькочастотних способів та діаграмою рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО).
Її охарактеризовано наступним: інтервал плавлення 87-101 "С, визначений ДСК при швидкості сканування 10 "С/хвил.; діаграма рентгенівської дифракцію на порошку, описана наступними піками ХКРО (ВгиКег р8 Адмапсе соп Хгау Оінтасіюп Тире їуре КЕ. СиКог): 7,45; 7,87; 8,51:10,12;10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 та 28,53:0,2 градуса /2 тета.
Приклад 10
Кристалізація сполуки (І), де п - 1, - форма А
Процедура з етилацетату/гептану 5 г сирої (І), де п - 1, завантажували в реактор разом з 30 мл етилацетату, та суспензію перемішували поки нагрівали до 75 "С до повного розчинення твердої речовини. Додавали 15 мл н-гептану та розчину дозволяли досягати кімнатної температури. Суспензію охолоджували до 5 "С протягом 2 год., фільтрували та сушили під вакуумом. Отримували білу тверду речовину, так звану форму А, (3,6 г, 72 95 вихід).
Сполуку формули (І), де п - 1, отриману як форму А згідно із прикладом 10, досліджували для визначення температури плавлення диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), спектроскопією комбінаційного розсіювання для спостереження вібраційних, ротаційних та низькочастотних способів, та діаграмою рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО).
Її охарактеризовано наступним: інтервал плавлення 144-147 "С, визначений ДСК при швидкості сканування 10 "С/хвил.; діаграма рентгенівської дифракцію на порошку, описана наступними піками ХКРО (ВгикКег 08 Адмапсе соп Хтау Оінтасіоп Тире їуре КЕ СиКог): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09;28,61 та 25,82:0,2 градуса /2 тета.
Процедура з ізопропілацетату 5 г сирої (І), де п - 1, завантажували у колбу з 20 мл ізопропілацетату, та суспензію нагрівали при дефлегмації до повного розчинення. Суміш охолоджували до 0 "С та перемішували протягом 2 год. Отриману тверду речовину фільтрували та промивали 10 мл ізопропілацетату.
Вологу тверду речовину сушили під вакуумом. Отримували 4,05 г білої твердої речовини, кристалічної форми А, (8195 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу
Приклад 11
Окиснення інтермедіату (МІ), п-о, до 1--3-"(циклопропілметокси)-4- (дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)етанону (інтермедіату (МІ), п--1) во СІ СІ о МО) п ох м
Е о с о ки
А СІ
ТО го СІ
Е
(МІ), п-0 (МІ), п- 1
Процедура з НгОг/Оцтовою кислотою 0,5 г (МІ), де п - 0, завантажували в 50 мл колбу разом з З мл льодяної оцтової кислоти.
Гомогенний розчин нагрівали до 50 "С потім поступово додавали 1 мл гідрогенпероксиду 30 -
З5 Фо у воді, та суміш тримали при перемішуванні при тій же температурі протягом 21 год. Потім розчинник видаляли під зниженим тиском та сиру тверду речовину відфільтровували, очищали на хроматографічній колонці із градієнтом елюювання (гексан/ЕТОАс 85/15 до ЕАс 100 9б), отримуючи чистий продукт як білу тверду речовину. (Вихід 50 95).
Процедура з ОхопеФ 10 г (МІЇ), де п - 0, завантажували в колбу разом з 11,44 г ОхопеФф), 80 мл метанолу та 30 мл води. Суміш нагрівали до 65 "С протягом 5 год. та при кімнатній температурі протягом 48 год.
Спирт відганяли та додавали 50 мл води та 100 мл толуолу. Суміш нагрівали до повного
Зо розчинення твердої речовини, водну фазу відкидали та органічну фазу концентрували під вакуумом до 70 мл. Суспензію охолоджували до 0 "С та тримали при перемішуванні протягом 1,5 год. Отриману тверду речовину відфільтровували та сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 6,7 г білої твердої речовини (60 95 вихід).
Процедура з МСРВА 0,5 г (МІ), де п - 0, розчиняли в 10 мл ТГФ, Додавали 0,34 г МСРВА (3- хлоропероксибензойної кислоти, аналіз - 77 90), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Контролем ВЕРХ підтверджено майже повне перетворення. Розчин розподіляли між 100 мл етилацетату та 50 мл водного 5 95 розчину калію гідрогенкарбонату.
Органічну фазу промивали 50 мл лужного розчину та сушили під вакуумом. Очищували на прокладці діоксиду силіцію сумішшю етилацетату та дихлорометану як елюенту. Отримували 0,22 г (МІ), де п-1 (42 95 вихід).
Приклад 12
Окиснення інтермедіату (МІ), п-1, до 1-(3--(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)феніл)- 2-(3,5-дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)етанону (інтермедіату (МІЇ), п 2 1)
Ї а ой у м" шк о й м Оп о що -я о щи
Е во СІ гу-о СІ
Р . (МІ), п-1 (МІ), п-1
Процедура з ОМР
Спирт (МІ), де п - 1, (1,0 г, 2,38 ммол) суспендували в ацетоні (15 мл). Суспензію охолоджували при перемішуванні при 0-5 "С у льодяній бані. Потім додавали перйодинан Дес-
Мартині (1,4 г, 3,3 ммол) в одній порції. Реакція була екзотермічною та через 1 год. досягала кімнатної температури. Через 20 год. завершену реакцію гасили 10 мл 10 95 розчину водного натрію метагідрогенсульфіту та додавали 30 мл 15 95 водного розчину калію карбонату. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год., та тверду речовину фільтрували що дало кетон (МІЇ), де п - 1, з кількісним виходом.
Приклад 13
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4-нітробензойної кислоти (інтермедіату (ІІ), Х--МО:» та 7 --ОН) х А х о о. ---
СО СО, (1), ХхА-МО», 2--ОМе (ПІ), ХхХА-МО», 2--ОН (І), де Х є -МО» та 2 є -Оте, отримували згідно із процедурою, описаною у УУО 2010/089107 прикладу 18. Завантажували в реактор 550 г (ІІІ), де Х є -МО» та 7 є -Оте, а потім - 1,65 л ТГФ та 2,85 л 1 М водного розчину літію гідроксиду. Суміш нагрівали до 40 "С протягом 1,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 4,4 л етилацетату, а потім - 240 мл 37
Фо водного розчину НСІ. Водну фазу відкидали та органічну фазу промивали двічі 2,75 л води та потім концентрували під вакуумом при 50 "С, додавали 1,65 л н-гептану при тій же температурі, та суспензію охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували та сушили у вакуумній лотковій сушарці, отримуючи 337 г (ПІ), де Х є -МО» та 7 є -ОН (73 95 вихід).
Приклад 14
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-нітробензойної кислоти-І-(З-дциклопропіл метокси-4- дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-І-піридин-4-іл)-етилестеру (інтермедіату (ІМ), п-:0)
Мо, о.
Хх сі о А щк он у стМ Оп
ХУ сі о во 702 ок оїза 0 МЕМ сі І
СО во в о сх
ХХ сі
Е о (1), Х--МО», 2--ОН (І), п-0 (ІМ), п-0
Інтермедіат (ІІІ), де Х є -МО», 2 є -ОН (80 г, 0,34 мол, еталонний рівень) та (Ії), деп - 0, (1091 г, 0,27 мол, 0,9 відповідно), ЕОС.НСЇІ (193,9 г, 1,01 ммол, екв. З відповідно), ОМАР (20,6 г, 0,17 мол, екв. 0,5) та ДМФ (400 мл, 5 об'єм.) змішували разом та нагрівали до 75 "С протягом ночі.
Розчин розподіляли між водою та етилацетатом, органічну фазу промивали кислим та лужним водним розчином та концентрували під вакуумом. Сирий матеріал кристалізували з ЕЮН (1200
Зо мл), ацетоном (100 мл). Отримували білу тверду речовину (101 г, 60 95 вихід відповідно (МІП).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн" 8,60 (5, 2 Н), 7,97 (й, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,61 - 7,80 (т, 2 Н), 7,18 - 7,32 (т, 2 Н), 7,02 - 7,14 (т, 2 Н), 6,27 (да, 9-9,70, 3,97 Гц, 1 Н), 4,04 - 4,21 (т, 2 Н), 3,89 - 4,02 (т, 2 Н), 3,74 (ад, 9У-14,11, 9,70 Гу, 1 Н), 3,45 (ад, У-13,89,4,19 Гц, 1 Н), 1,10-1,30 (т, 2 Н), 0,49 - 0,65 (т, 4 Н), 0,36 (да, 9У-5,44, 5,29 Гц, 4 Н).
Приклад 15
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-нітробензойної кислоти-І-(З-дциклопропіл метокси-4- дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)-етилестеру (інтермедіату (ІМ), п--1)
Мо, о.
Хх сі о А ї он Уж мо ж сі сі І
СО7, во во с во що
(1), ХхА-МО», 27--ОН (ПП), п-1 (ІМ), п-1 (ПП), де Х є -МО:» та 7 є -ОН (80 г, 0,34 мол, еталонний рівень), (ІІ), де п - 1, (113,9 г, 0,27 мол, 0,9 відповідно), ЕОС.НСЇІ (193,9 г, 1,01 ммол, екв. 3), ОМАР (20,6 г, 0,17 мол, екв. 0,5) та ДМФ (400 мл, 5 об'єм) змішували разом та нагрівали до 100 "С протягом ночі. Розчин розподіляли між водою та етилацетатом, органічну фазу промивали кислим та лужним водним розчином і концентрували під вакуумом. Сирий матеріал кристалізували з ЕН (600 мл), ацетон (200 мл) та гептаном (200 мл). Отримували білу тверду речовину (71 г, 4195 вихід стосовно інтермедіату (І), де є 1).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн" 8,56 (5, 2 Н), 7,97 (й, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,62 - 7,83 (т, 2 Н), 7,16 - 7,32 (т, 2 Н), 7,04 - 7,14 (т, 2 Н), 6,20 (да, 9У-9,26, 4,41 Гц, 1 Н), 4,11 (да, -7,06, 3,53 Гц, 2
Н), 3,93 (а, 9-6,62 Гу, 2 Н), 3,62 (а, 9У-9,26 Гц, 1 Н), 3,32 (а, уУ-9,26 Гц, 1Н), 1,17 -126(т, 2 Н), 0,49 - 0,67 (т, 4 Н), 0,24 - 0,43 (т, 4 Н).
Приклад 16
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-амінобензойної кислоти-І-(З-диклопропіл метокси-4- дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-І-піридин-4-іл)-етилестеру (інтермедіату (М), ХАМН» та п-0)
МО, МН,
Фщ у Фщ є у : СІ ; СІ опо и ою во ото хе оп о хи о хи
Р СІ г
У-о хм-о с!
Е Е
(ІМ), п-0 (М), п-0
Процедура гідрогенізації
Реактор завантажували 2,5 г (ІМ), де п - 0, 119 мг каталізатора Ра/сС та 25 мл етилацетату.
Реактор потім герметизували та нагрівали при помірному перемішуванні до внутрішньої температури 40 "С. Реактор завантажували воднем при 4 бар. Після 4 год. перетворення було повним. Каталізатор видаляли фільтруванням та розчинник відганяли під зниженим тиском.
Знов отримували 2,20 г продукту (90 95 вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б млн" 8,50 (5, 2 Н), 7,49-7,56 (т, 1 Н), 7,30 - 7,36 (т, 2 Н), 7,10 - 7,19 (т, 1 Н), 7,00 - 7,08 (т, 2 Н), 6,58-6,68 (т, 1 Н), 6,20-6,28 (т, 1 Н), 4,11 (р, 2 Н), 3,78-3,92 (т, 4 Н), 3,69-3,79 (т, 1 Н), 3,30-3,37 (т, 1 Н), 1,178 - 1,32 (т, 2 Н), 0,58 - 0,71 (т, 4 Н), 0,28 - 0,35 (т, 4 Н).
Процедура з 5псСіг
Зо 2 г (ІМ), де п - 0, розчиняли в 20 мл ТГФ та додавали 4,34 г станум (Ії) хлориду дигідрату.
Розчин перемішували при 80 "С протягом ночі. Розчин розподіляли між 100 мл етилацетату та 100 мл 5 95 водного розчину КНнСОз. Суміш фільтрували для видалення осаджених солей, та водну фазу відкидали. Органічну фазу промивали КНСОз та розсолом. Органічний розчинник видаляли під вакуумом, відокремлюючи (М), де п - 0, як жовту олію (1,84 г, 97 95 вихід).
Приклад 17
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-амінобензойної кислоти-І-(З-диклопропіл метокси-4- дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)-етилестеру (інтермедіату (М), п :- 1)
МО, МН,
Да Да (0 СІ шк ото хетмоп о ото емо о чу -- 6 6ю(юШИУЛЛИА-І» о ки
Е СІ Е
-о У--о щі
Е
(ІМ), п-1 (М), п-1
Процедура гідрогенізації
Реактор завантажували 400 мг (ІМ), де п-1, 8 мг каталізатора 1 95 РУС та 4 мл етилацетату, герметизували та нагрівали при помірному перемішуванні до 60 "С, завантажували воднем при 4 бар, та перемішування продовжували протягом 4 год. Суміш фільтрували для видалення каталізатора та сушили під вакуумом.
Процедура з 5псСі2 1 г (М), де п-1 розчиняли в 10 мл ТГФ та додавали 1,06 г станум (ІІ) хлориду дигідрату.
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували під вакуумом та додавали до сирого 10 мл етилацетату та 10 мл 1М водного розчину Маон. Водну фазу відкидали та органічну фазу промивали 10 мл 10 95 водного розчину Масі. Органічний розчинник видаляли та суспендували в діетилетері та перемішували до отримання твердої речовини; яку фільтрували, промивали 4 мл діетилетеру та сушили у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували білу тверду речовину (0,68 г, 71,3965).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн 8,55 (5, 2 Н), 7,40 (да, 9У-8,38, 1,76 Гц, 1 Н), 7,28 (а, у1,76 Гу, 1 Н), 7,15 - 7,21 (т, 2 Н), 6,99 - 7,08 (т, 2 Н), 6,64 (а, 9-8,38 Гу, 1 Н), 6,14 (аа, 9-9,59, 4,30 Гу, 1 Н), 5,63 (5, 2 Н), 3,88 - 3,96 (т, 2 Н), 3,70 - 3,88 (т, 2 Н), 3,55 (09, 9У-14,11, 9,92 Гц, 1
Н), 3,24-3,31 (т, 1 Н), 111-1,34 (т, 2Н), 047 -065(т, 4 Н), 0,19 - 0,41 (т, 4 Н).
Приклад 18
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламінобензойної кислоти /-1-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоропіридин-4-іл)-етилестеру (сполуки (І), п - 0) ою
Ок.
МН, / Мн
ДИ ДИ
СІ
Р ото хе Оп » а о о ем Оп о хи о хи
Е во СІ ро СІ (М), п-0 (І), п-0 0,5 г (М), де п - 0, (0,84 ммол) розчиняли в ОСМ (7 мл) та ТЕА (0,17 мл, 1,26 ммол), потім повільно додавали метансульфонілхлорид (0,11 г, 0,93 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Потім реакцію гасили водою (20 мл), та органічний розчинник екстрагували та промивали 5 95 водним розчином Масі (10 мл). Розчинник видаляли та очищали на хроматографічній колонці із градієнтом елюювання (гексан 100 95 до гексан/Е(Ас 60/40), отримуючи чистий продукт як безбарвну олію (вихід 30 Об).
Приклад 19
Окиснення інтермедіату (ІМ), де п - 0, для отримання (5)-3-циклопропілметокси-4- нітробензойної кислоти-І-(З-диклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихло ро-1- оксипіридин-4-іл)-етилестеру (інтермедіату (ІМ), п - 1)
Мо, Мо,
Ь ;О. у І 0. «у
СІ СІ тва ото хек з шк ото хау о хи о чу р-о о ро с 35 . (ІМ), п-0 (ІМ), п-1
Процедура з НгОг/оцтовою кислотою 0,5 г (ІМ), де п - 0, завантажували в 50 мл колбу з З мл льодяної оцтової кислоти. Розчин нагрівали до 55 "С, потім поступово додавали 1 мл гідрогенпероксиду (35 95), та суміш тримали при перемішуванні при тій же температурі протягом 48 год. Додавали 5 мл води, продукт екстрагували етилацетатом та органічний розчинник видаляли під зниженим тиском, отримуючи продукт як жовту олію (вихід 74 95).
Процедура з ОхопеФ 0,3 г (ІМ), де п - 0, завантажували в 50 мл колбу, а потім - 2,4 мл метанолу, 1 мл води та 215 мг ОхопефФ. Суспензію перемішували при 55 "С протягом 48 год. та при 40 "С протягом 72 год.
Метанол видаляли під зниженим тиском та додавали 5 мл етилацетату. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл), органічну фазу сушили під Ма»5О»х, та розчинник видаляли під зниженим тиском, отримуючи продукт як жовтувату олію (вихід 96 905).
Процедура з МСРВА 0,5 г (М) де п - 0, розчиняли в 10 мл ТГФ, додавали 0,2 г МСОСРВА (3- хлоропероксибензойної кислоти, аналіз - 77 90), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Контролем ВЕРХ підтверджено майже повне перетворення. Розчин розподіляли між 100 мл етилацетату та 50 мл водного 5 95 розчину калію гідрогенкарбонату.
Органічну фазу далі промивали 50 мл лужного розчину та сушили під вакуумом. Очищували на прокладці діоксиду силіцію сумішшю етилацетату та дихлорометану як елюентом. Отримували 0,19 г (МІ) (37 95 вихід).
Приклад 20
Метансульфонілування (М), де п - 1, для отримання (5)-3-циклопропілметокси-4- метансульфоніламінобензойної кислоти-1-(З-циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2- (3,5-дихлоро-І-оксипіридин-4-іл)-етилестеру (сполуки (І), де п - 1)
Ос
МН, / "МН
ДИ ДИ їм о о ї м Оп во о о я м" О)п о и згу-
Е Е в2--о СІ ф-о СІ (М), п-1 (), п-1 0,2 г (М), де п - 1, (0,33 ммол) розчиняли в ОСМ (З мл) та ТЕА (0,05 мл, 0,39 ммол), потім повільно додавали метансульфонілхлорид (0,045 г, 0,07 мл) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Потім реакцію гасили НСІ 1М (10 мл) та органічний розчинник екстрагували та промивали 5 95 водним розчином Масі (10 мл). Розчинник видаляли та очищали на хроматографічній колонці із градієнтом елюювання (гексан/Е(Ас 85/15 до ЕЮАс 100 95), отримуючи чистий продукт як безбарвну олію (вихід 30 9).
Приклад 21
Зо Отримання 3-гідрокси-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метилестеру о о но ж н еру а ї - ал
ЕТ Е я інтермедит С Інтермедіят С 100 г З-гідрокси-4--(дифлуорометокси)-бензальдегіду (0,53 мол) розчиняли в Меон (600 мл), поміркованими порціями додавали твердий Охопеф (325 г, 1,06 мол) протягом 1 год., та розчин перемішували й нагрівали до 50-55 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували під вакуумом до 200 мл та додавали воду (1 л). Отриманий гетерогенний розчин перемішували при 50-55 "С, потім додавали толуол (500 мл) та двофазову суміш енергійно перемішували. Водну фазу відкидали та органічну один раз промивали водою (500 мл). Додавали активне деревне вугілля (10 г) та органічний розчин перемішували протягом 20 хвилин. Це фільтрували на прокладці із целіту, розчинник концентрували під вакуумом до 2-3 об'ємів та отриманий розчин нагрівали до 80-90 "С. Повільно додавали н-гептан (400 мл). Суміш охолоджували до 0 "С та суспензію перемішували при 0 "С протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували на лійці Бюхнера та промивали н-гептаном (100 мл). Отриману білу тверду речовину сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 70 90).
Приклад 22
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)-бензойної кислоти метилестеру
Ач /
З о о гу ру ї й ши ал й
Е БЕ ня інтермедії В інтермедія: В" 873 г 3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)-бензальдегіду (3,61 мол) розчиняли в
Меон (4,4 л), потім поміркованими порціями додавали тверду речовину, відфільтровували
Охопеф (1,86 кг, 6,06 мол) за 1 год., та розчин перемішували й нагрівали до 55-60 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували під вакуумом до 1,6 л та додавали воду (7 л). Отриманий гетерогенний розчин перемішували при 50-55 "С, потім додавали толуол (З л), та двофазову суміш енергійно перемішували. Водну фазу відкидали та органічну один раз промивали водою (З л). Розчинник концентрували під вакуумом до 2-3 об'ємів та отриманий розчин нагрівали до 80-90 "С. Повільно додавали н-гептан (5,5 л). Суміш охолоджували до -10 "С та суспензію перемішували при -10 "С протягом ночі. Тверду речовину фільтрували на лійці Бюхнера та промивали н-гептаном (1 л). Отриману жовту тверду речовину сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 52965).
Приклад 23
Отримання 1-(3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1-піридин- 4-іл/уетанону (інтермедіату (МІЇ), п - 0) с х мМ Уім як АК А сі
З а шк ще ою о Ж ме що о шт А С Л
Її | ОоМе з з пит жи - Ж тоні 0 і 07 с інтермедіат В" СУТВХ я-й 3-(Циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метилестер (30 г, 0,11 мол) та 3,5-дихлоро-4-метилпіридин (21,4 г, 0,13 мол) завантажували в 1 л реактор та розчиняли в
ТГФ (120 мл). Гомогенний розчин охолоджували до -10 "С при перемішуванні. Повільно за 30 хвилин додавали 1М розчин літій-бісс(триметил силіл)аміду в ТГФ (0,22 мол, 220 мл). Суміш перемішували при низькій температурі протягом 15-30 хвилин, потім гасили 10 95 водним розчином НСЇІ (250 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Додавали етилацетат (300 мл) та двофазову суміш енергійно перемішували протягом 15-20 хвилин. Водну фазу знов екстрагували етилацетатом (150 мл). Поєднані органічні фази концентрували до 2 об'ємів.
Додавали ізопропанол (240 мл) та розчин знов концентрували до 2-3 об'ємів. Додавали ізопропанол (150 мл) та розчин охолоджували до 0 "С, отримуючи осад блідої жовтої твердої речовини. Через З години тверду речовину фільтрували на лійці Бюхнера та промивали одним
Зо об'ємом холодного ізопропанолу. Отриману тверду речовину сушили під вакуумом при кімнатній температурі (Вихід 90,5965).
Приклад 24
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)-бензойної кислоти метилестеру
А
Х Ай
Оп тен ЗОМе От АХ ОоМме
І я -ео Я ї т а ши
ЕОСЕ ня
Іннермедк С Інтермедіа: ВИ
Процедура із ДМФ та калію карбонатом
З-Гідрокси-4-(дифрлуорометокси)-бензойної кислоти метилестер (5 г, 22,9 ммол), К»СОз (4,75 г, 34,4 ммол), Маї (0,34 г, 2,3 ммол) та бромометилциклопропан (3,7 г, 27,5 ммол) розчиняли в
ДМФ (25 мл), та гетерогенну суміш перемішували та нагрівали при 80 "С протягом двох год.
Суспензію охолоджували до кімнатної температури та додавали воду (50 мл) при перемішуванні. Гетерогенну суміш охолоджували до 0-5 "С протягом 60-90 хвилин та тверду речовину фільтрували на лійці Гуча та промивали водою (50 мл). Отримали оранжеву тверду речовину. Її сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 95,8 95).
Приклад 25
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)-бензойної кислоти метилестеру
Ге А ве З ІІ З з г "о ІС о р в он і То оМме ї Са рай о -- ни
БЕ ЕСЕ інтермедіяї Б інтермедіят ВИ
Процедура з ОМА, калію карбонатом та Ме! 3-(Циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензойну кислоту (50 г, 193,6 ммол), та К»СОз (28,1 г, 203,3 ммол), суспендували у ОМА (400 мл), та суспензію нагрівали до 75-85 "С.
Додавали розчин Меї (32,97 г, 232,0 ммол) у ОМА (100 мл) через крапельну лійку протягом 1 год.. При кінці додавання суспензію охолоджували до 0-5 "С, та додавали вода (500 мл) при перемішуванні. Створено білий твердий осад. Гетерогенну холодну суміш перемішували протягом 60-90 хвилин та тверду речовину фільтрували на лійці Гуча та промивали водою (50 мл). Продукт отримували як білу тверду речовину. Її сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 98,1 90).
Приклад 26
Отримання 3-гідрокси-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метилестеру о : м но Ж те р СМ ТУ суме ет кКККККК КК КК Кк Й. я я ол 1 в БЕ Б
Інтермедат СУ Інтермедінт С
У 50 мл колбі 3-(циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензонітрил (0,5 г, 2,7 ммол) розчиняли в МеоН (3 мл) та гомогенний розчин перемішували при кімнатній температурі.
Повільно краплями додавали 91 95 водний Н25Ох (1 мл) та розчин нагрівали при 50 "С протягом тижня. Розчин охолоджували до 0-5 "С, додавали воду (10 мл) та отриману суспензію перемішували при низькій температурі протягом 1 год. Суспензію фільтрували на лійці Гуча.
Зо Продукт отримували як білу тверду речовину (вихід 78 95).
Приклад 27
Отримання (К/5)-1-(3-"'циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-І- оксипіридин-4-іл)етанолу (інтермедіату (МІ), п - 1) с 0 1 у о М о 2 я й ма о кі мавн, о сі ---
СІ
Е Е в (МП), п-1 (МІ), п-1
У 100 мл круглодонну колбу додавали суспендований у МеонН (10 мл) (МІЇ), де п - 1, (0,2 г, 0,48 ммол), під атмосферою азоту, та охолоджували до 0-5 "С. Додавали Мавна (18,0 мг, 0,48 ммол), та суспензію перемішували протягом 1,5 год. Реакцію гасили НгО (25 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Водний розчин екстрагували двічі етилацетатом (2 х 15 мл) та поєднані органічні фази сушили через Маг50»5. Розчинник випаровували під зниженим тиском, отримуючи сиру тверду речовину відфільтровували. Його розчиняли в гарячому толуолі (10 мл, 85-90 "С), та кристалізація з охолодженого до 0-5 "С розчину відбувалася протягом 2 год. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали 10 мл толуолу та сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 164,5 мг білої твердої речовини (Вихід 81,6 95).

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма сполуки формули (1): МНЗО,Ме о. Ач опо им (Ов о ко І сі о в- г (0 в якій п-1, яка відрізняється тим, що має наступні характеристичні піки ХАРО: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 та 25,82:50,2 градуса/2 тета (СиКаг).
2. Кристалічна форма сполуки за п. 1, що призначена для профілактики та/або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, зокрема астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
3. Фармацевтична композиція для інгаляцій, яка містить кристалічну форму сполуки за п. 1 або 2 в комбінації із придатними носіями або зв'язувальними речовинами.
4. Фармацевтична композиція за п. 3, що призначена для профілактики та/або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, зокрема астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
ї : : я : ї і і й й пед і ї : : 2 У Ї : : : ї у ї : З ї : : 7 : : : : : . КО ї і : : : : 7 ї 1 Дельта Н - ЗДА Дичг 7 7 ви : : ї ї ї - ї : : : ХЕ І ї : ї Н : : : й ї і 1 ї : : ї : м: : ї : і: й : і : ї : ї : : дитин кт кет я ща ї і і : х : і рай : яю : х : ї : і : ся ї : : відчини ПВ пд ЯРИ ле ов ни фе тятнлинолакютннннї пектини итих НН : : : : ; и ! : ! і 7 ШИ ах ра Я чох Ше ча Ж Текперетура С) ДСК сполуки (В, п-1 ЕН сольват Янг і : - ! Зх Її о. ! СИ х : З х Е ЖЕ їх ї я. Ех й ї ХО ОМ : ї Ії Ех : ОО ї я: тої є : С х шо 15 х їх А шо. ї ш хе ІА ої дБ : з: Я2 о пІїхі ож що жи «КІ х ТЕХ І м по шевіщи Ки Я ов ЦК т т т Ду ТОДІ ЕК Мом у КЕ МК в ж ШО Кк В КУ хвильове числа си" . ше : - Спектр комбінаційного розсіювання сполуки (В, п:1ї ЕЮН-сопьват
Фіг.
мою ке й пк й щою-- даю і міюв-ї чемні ї тю :
в. мою :
х. тю : ж пах І Е пев І - злий 4 ї ЕЕ І ож й . ї як : Щ і ї ще ше ше - 0 т зл Ци пи ННІ « ПАДАВ Арій 8 | кю | | » | Ї з» Ї І 2-Тета-шкада Спектр ХЕРО сполуки 0), п:ї ЕН сольвнат
Фіг.3 термічний знадіз РезКіп Бітег ! ! ! | ' Пксзат,т ою , ! : : ! ; ! ' ї ! КД нн нн 222 й ! і | і ; І і ще | | | : І ' ві : : і Що ' | | І в. | | 1 міо і : і : : ' : КЗ 17 тт ту о пяти щ рт Уют няння шо: і і : Область - 251 7да дж Ї | і Е | | : ВДальта НАТО ОВО ди С ; Ж ! : . і : КО | | | ще : і : І :
о. | ! ! ! ! а | ! ! і 5: | ' ! І '
5. ! ! : Початоє т ва ва І і до : | ! | ! ВО | Мін Мінні У М : ПИ ст | р. яадяд нн ПД, ПІІ ШТ ТОЛІ 05 во во о 120 їхо 16 т Температуваі"С ДСК сполуки (ЇЇ), п:1, форма А з етилацетатун-гептану
Фіг.4 хвнильобве числа см " Спектр комбінаційного розсіювання сполуки (|), п-:1 форма А з етилацетату/н-тептану
Фір.5 З зх З том З
8. ек і вон 4 ї х ї 1 ЩІ ТИ І у ет Щі. НИ у у УПМ 4 НІ І ! НИ НН ЯК Кк / І ЕТЦ і М, їй І / і і и хо ХЛ р | : у щу ІД й у м ' мА ж яти уяву ярок 7-Татав-окапа Спектр ХКРО сполуки (), п:1 форма А з етилацетату!н-гептану
Фіг.б
UAA201909177A 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4 UA127453C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189784 2013-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127453C2 true UA127453C2 (uk) 2023-08-30

Family

ID=49385193

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201604362A UA121853C2 (uk) 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4
UAA201909177A UA127453C2 (uk) 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201604362A UA121853C2 (uk) 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4

Country Status (30)

Country Link
US (7) US9434691B2 (uk)
EP (5) EP3798209A1 (uk)
JP (5) JP6458957B2 (uk)
KR (3) KR102240865B1 (uk)
CN (3) CN105658629B (uk)
AR (4) AR098128A1 (uk)
AU (1) AU2014339136C1 (uk)
BR (1) BR112016008161B1 (uk)
CA (3) CA2928242C (uk)
CY (1) CY1123811T1 (uk)
DK (3) DK3060551T3 (uk)
ES (3) ES2857629T3 (uk)
FI (1) FI3587400T3 (uk)
HK (1) HK1223926A1 (uk)
HR (3) HRP20240783T1 (uk)
HU (2) HUE046637T2 (uk)
IL (4) IL285532B2 (uk)
LT (2) LT3293176T (uk)
MX (4) MX370104B (uk)
MY (1) MY182559A (uk)
PH (2) PH12016500737A1 (uk)
PL (3) PL3293176T3 (uk)
PT (3) PT3060551T (uk)
RS (2) RS65452B1 (uk)
RU (1) RU2682660C9 (uk)
SG (4) SG11201603130TA (uk)
SI (3) SI3293176T1 (uk)
TW (3) TWI720803B (uk)
UA (2) UA121853C2 (uk)
WO (1) WO2015059050A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20130601A1 (es) 2010-08-03 2013-05-30 Chiesi Farma Spa Formulacion de polvo seco que comprende un inhidor de fosfodiesterasa
DK3060551T3 (da) 2013-10-22 2019-10-28 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en PDE4-hæmmer
US20190275022A1 (en) * 2016-07-20 2019-09-12 Allergan, Inc. Methods, compositions, and compounds for treatment of dermatological and ocular conditions
JP7361584B2 (ja) * 2018-12-19 2023-10-16 高砂香料工業株式会社 アミドの還元によるアミンの製造方法
US11149615B2 (en) 2018-12-25 2021-10-19 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Control device for internal combustion engine
JP6780763B2 (ja) 2018-12-25 2020-11-04 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の制御装置
CN111808029A (zh) * 2020-08-31 2020-10-23 兰晟生物医药(苏州)有限公司 一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法
CN118475343A (zh) 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
WO2023208982A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystal form of a pde4 inhibitor
CN115304542B (zh) * 2022-07-18 2024-02-02 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 一种3-羟基吡啶的合成工艺
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
WO2024062005A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062006A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935978A (en) * 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
ATE495183T1 (de) * 2000-03-30 2011-01-15 Chirotech Technology Ltd Ruthenium-diphosphin komplexe und ihre verwendung als katalysatoren
EP1670742A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
EP1740593B1 (en) 2004-04-19 2016-04-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i
DK1749001T3 (da) * 2004-04-29 2010-06-28 Aventis Pharma Inc 3-piperidinylisochroman-5-ol som dopaminagonister
KR20070079278A (ko) 2006-02-01 2007-08-06 삼성전자주식회사 수신자 제한 시스템을 이용하는 디지털 멀티미디어시스템에서 수신기의 채널 전환 시간 단축 장치 및 방법
WO2008006509A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
DK2125736T3 (da) * 2006-12-22 2011-07-11 Leo Pharma As Substituerede acetophenoner egnede som PDE4-inhibitorer
EP2022783A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
US20100015430A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Outlast Technologies, Inc. Heat Regulating Article With Moisture Enhanced Temperature Control
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
ES2528957T3 (es) 2010-06-14 2015-02-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Forma cristalina del cloruro de glicopirronio
EP2600829B1 (en) 2010-08-03 2017-06-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
PE20130601A1 (es) * 2010-08-03 2013-05-30 Chiesi Farma Spa Formulacion de polvo seco que comprende un inhidor de fosfodiesterasa
RU2628560C2 (ru) 2010-11-23 2017-08-18 Эббви Инк. Соли и кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента
EP2760838B1 (en) * 2011-09-26 2017-05-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2013087749A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Potentiation induced by pde4 inhibitors in the treatment of leukemia
CN110698459B (zh) * 2012-12-05 2023-05-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
DK3060551T3 (da) 2013-10-22 2019-10-28 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en PDE4-hæmmer
KR101591785B1 (ko) 2013-12-24 2016-02-04 주식회사 투게더 데이터 입력 장치, 이를 이용한 데이터 전송 시스템 및 방법
EP3732164A1 (en) * 2017-12-28 2020-11-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Use of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol derivatives for treating cystic fibrosis
CN118475343A (zh) * 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂

Also Published As

Publication number Publication date
IL245220A (en) 2017-06-29
MX2022000030A (es) 2022-07-19
PT3060551T (pt) 2019-12-09
AR118124A2 (es) 2021-09-22
HRP20210336T1 (hr) 2021-04-16
IL285528A (en) 2021-09-30
EP3060551B1 (en) 2019-09-18
RS61558B1 (sr) 2021-04-29
US10759761B2 (en) 2020-09-01
JP6458957B2 (ja) 2019-01-30
TW202021952A (zh) 2020-06-16
LT3587400T (lt) 2024-04-25
CY1123811T1 (el) 2022-05-27
RU2016115246A3 (uk) 2018-06-27
PH12020500162A1 (en) 2021-08-02
US11981639B2 (en) 2024-05-14
KR20160072127A (ko) 2016-06-22
TWI720803B (zh) 2021-03-01
RU2682660C9 (ru) 2019-06-21
US20150111931A1 (en) 2015-04-23
JP2019038813A (ja) 2019-03-14
BR112016008161B1 (pt) 2022-11-29
PL3587400T3 (pl) 2024-07-01
TWI685486B (zh) 2020-02-21
SI3060551T1 (sl) 2019-11-29
CA3115587A1 (en) 2015-04-30
LT3293176T (lt) 2021-03-25
PL3293176T3 (pl) 2021-06-28
MX2016004834A (es) 2016-07-19
PT3293176T (pt) 2021-03-03
AR122183A2 (es) 2022-08-24
JP2021011494A (ja) 2021-02-04
TWI651305B (zh) 2019-02-21
MX2022000036A (es) 2022-07-19
PL3060551T3 (pl) 2020-03-31
US20160326117A1 (en) 2016-11-10
IL285532B1 (en) 2023-11-01
US20180118686A1 (en) 2018-05-03
HK1223926A1 (zh) 2017-08-11
PH12016500737B1 (en) 2016-05-30
JP7051970B2 (ja) 2022-04-11
CA3115570C (en) 2024-01-30
SG10201912852YA (en) 2020-02-27
US20240166605A1 (en) 2024-05-23
HRP20192152T1 (hr) 2020-02-21
EP3587400A2 (en) 2020-01-01
PT3587400T (pt) 2024-06-05
MX2019014408A (es) 2020-01-27
ES2980505T3 (es) 2024-10-01
PH12016500737A1 (en) 2016-05-30
EP3293176A1 (en) 2018-03-14
ES2857629T3 (es) 2021-09-29
US11352327B2 (en) 2022-06-07
SG11201603130TA (en) 2016-05-30
HUE053112T2 (hu) 2021-06-28
KR102287598B1 (ko) 2021-08-11
EP3587400B1 (en) 2024-03-20
EP3060551A1 (en) 2016-08-31
KR102287596B1 (ko) 2021-08-11
KR102240865B1 (ko) 2021-04-16
RU2016115246A (ru) 2017-11-27
KR102240865B9 (ko) 2021-12-13
TW201904945A (zh) 2019-02-01
CA2928242C (en) 2022-03-15
EP4059921A1 (en) 2022-09-21
CN105658629B (zh) 2019-07-16
BR112016008161A2 (uk) 2017-08-01
IL285532A (en) 2021-09-30
HRP20240783T1 (hr) 2024-09-27
US20210040040A1 (en) 2021-02-11
CA2928242A1 (en) 2015-04-30
CA3115570A1 (en) 2015-04-30
MY182559A (en) 2021-01-25
KR20210021415A (ko) 2021-02-25
US10323003B2 (en) 2019-06-18
ES2759514T3 (es) 2020-05-11
JP2022068321A (ja) 2022-05-09
SG10202112587RA (en) 2021-12-30
IL285532B2 (en) 2024-03-01
US9434691B2 (en) 2016-09-06
JP7345581B2 (ja) 2023-09-15
JP2022071008A (ja) 2022-05-13
AR122182A2 (es) 2022-08-24
EP3587400A3 (en) 2020-03-25
KR20210021416A (ko) 2021-02-25
DK3293176T3 (da) 2021-02-15
TW201605804A (zh) 2016-02-16
RS65452B1 (sr) 2024-05-31
AU2014339136C1 (en) 2019-10-31
IL245220A0 (en) 2016-06-30
US20220348545A1 (en) 2022-11-03
IL252834B (en) 2021-09-30
MX370104B (es) 2019-12-02
FI3587400T3 (fi) 2024-06-20
EP3293176B1 (en) 2020-12-02
EP3798209A1 (en) 2021-03-31
WO2015059050A1 (en) 2015-04-30
SI3587400T1 (sl) 2024-05-31
JP7534346B2 (ja) 2024-08-14
CN114621139A (zh) 2022-06-14
RU2682660C2 (ru) 2019-03-20
HUE046637T2 (hu) 2020-03-30
DK3587400T3 (da) 2024-04-02
CN110256338A (zh) 2019-09-20
IL252834A0 (en) 2017-08-31
JP2017505752A (ja) 2017-02-23
AR098128A1 (es) 2016-05-04
UA121853C2 (uk) 2020-08-10
SG10201903575UA (en) 2019-05-30
AU2014339136B2 (en) 2018-05-31
SI3293176T1 (sl) 2021-04-30
US20190345108A1 (en) 2019-11-14
US9890122B2 (en) 2018-02-13
CN105658629A (zh) 2016-06-08
DK3060551T3 (da) 2019-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127453C2 (uk) Спосіб одержання інгібітору pde4
EP3271018B1 (en) Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin
AU2014339136A1 (en) Process for the preparation of a PDE4 inhibitor
CN110872264B (zh) 含环外z,e-双烯顺式四氢苯并呋喃类化合物及其合成方法
US6214847B1 (en) Crystalline 10,10-Bis((2-fluoro-4-pyridinyl)methyl)-9(10H)-Anthracenone and an improved process for preparing the same
WO2005095422A1 (ja) 多環性ケトン化合物及びその製造方法