JP2019038813A - Pde4抑制活性を有する化合物の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
別段定義されない限りは、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、それが、本主題が属する当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。
a)式(II)の化合物
b)それを対応する式(V)の化合物
ここでは、ステップ(a)の式(II)の化合物が、代替ステップ(c1)又は(c2)又は(c3)のうちのいずれか1つに従って、
c1)式(VI)の化合物
c2)式(VI)の化合物(式中、nは0若しくは1である)をクロマトグラフィーによって分離して、式(II)の化合物及び式(VIII)の化合物
及び任意選択で、ステップ(c2)で得られた式(VIII)の化合物を対応する式(VII)の化合物に酸化し、続いて、式(VI)の化合物(式中、nは0若しくは1である)に還元し、次のクロマトグラフィー分離方法で再処理すること、又は
c3)式B”の中間体
によって得られ、
ここでは、nが1である、式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)又は(VIII)のすべての化合物が、nが0である対応する化合物を酸化することによって得ることができる製造方法を提供する。
a)式(X)の化合物
b)それを対応する式(XIII)の化合物
ここでは、ステップ(a)の式(X)の化合物が、代替ステップ(c1)又は(c2)に従って、
c1)式(XIV)の化合物
式中、nは0若しくは1である)を得、続いて、エナンチオ選択的にそれを還元して、式(X)の化合物(式中、nは上で報告した意味を有する)を得ること、又は
c2)式(XIV)の化合物(式中、nは0若しくは1である)をクロマトグラフィーによって分離して、式(X)の化合物及び式((XVI)の化合物
及び任意選択で、ステップ(c2)で得られた式(XVI)の化合物を対応する式(XV)の化合物に酸化し、続いて、式(XIV)の化合物(式中、nは0又は1である)に還元し、次のクロマトグラフィー分離方法で再処理すること、
によって得られ、
ここでは、nが1である、式(XI)、(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)又は(XVI)のすべての化合物が、nが0である対応する化合物を酸化することによって得ることができる製造方法を提供する。
MnO2を用いる手順
5kgの(VI)(式中、nは0である)を反応器中の30Lのトルエンに溶解し、3.15kgの活性化MnO2を有機混合物に加え、この懸濁液を還流するまで3時間加熱した。この混合物を50℃に冷却し、セライトパッドでMnO2を濾過して取り除いた。有機溶液を反応器に装填し、トルエンを3残留量まで留去した。トルエンを全量除去するために、20Lの2−プロパノールを反応器に加え、2残留量まで再度濃縮した。さらに20Lの2−プロパノールを装填し、反応器中に4残留量を有するように、溶媒を部分的に蒸留した。この懸濁液を冷却し、撹拌しながら10℃で一晩維持した。固体を濾過し、T=50℃で12時間、真空オーブン中で湿潤固体を乾燥し、白色固体を得た(4.12kg、収率82.8%)。
25℃で攪拌しながら、トリエチルアミン(4.5mL、32mmol)を、アルコール(VI)(式中、nは0である)(5.0g、12.4mmol)のDMSO溶液(15mL)に滴加した。内部バッチ温度が35℃よりも高く上昇しないように、ピリジン.SO3錯体(5.0g、31mmol)を、内部バッチ温度が35℃よりも高く上昇しないように約1時間かけて小量ずつ加える。この反応混合物を25℃で4時間攪拌し、次いで、水(60mL)及び10%H2SO4水溶液10%(10mL)でクエンチする。得られた混合物を25℃で攪拌し、固体を濾過して取り出し、減圧下50℃で乾燥させて、4.6g(収率92%)の純粋なケトン(VII)を無色固体として得る。
(VI)(式中、nは0である)(1.0g、2.5mmol)を、文献(JOC 1999 pg4537)に従って製造した2−ヨードキシ安息香酸(IBX)(0.9g、3.2mmol)のDMSO懸濁液(5mL)に一度に加え、得られた混合物を25℃で1時間攪拌し、次いで、50℃まで2時間攪拌した。25℃に冷却した後に10%炭酸カリウム水溶液(40mL)で反応をクエンチし、固体を濾過して取り出して、定量的収率でケトン(VII)を得た。
市販のsIBX(商標)(「Stabilized IBX」、安息香酸(22%)、イソフタル酸(29%)及びSIMAFEXのo−ヨードキシ安息香酸(49%)の混合物からなる、IBXの白色粉末調合物)(2.0g、3.2mmol)を、(VI)(式中、nは0である)(1.0g、2.5mmol)のアセトン溶液(15mL)に25℃で一度に加え、得られた混合物を2.5時間還流し、25℃で冷却し、次いで、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(40mL)でクエンチした。この混合物を25℃で0.5時間攪拌し、固体を濾過して取り出して、定量的収率でケトン(VII)(式中、nは0である)を得た。
デス−マーチンペルヨージナン(DMP)(1.3g、0.31mmol)をアルコール(VI)(式中、nは0である)(1.0g、2.5mmol)のアセトン溶液(5mL)に一度に加えた。この反応混合物を25〜30℃で1時間攪拌し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)及び15%炭酸カリウム水溶液の(30mL)でクエンチした。この混合物を25℃で0.5時間攪拌し、固体を濾過して取り出して、定量的収率で(VII)(式中、nは0である)を得た。
3,5−ジクロロ−4−メチル−l−オキシ−ピリジン(中間体A)の製造
(R/S)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジクロロ−l−オキシ−ピリジン−4−イル)エタノール(中間体(VI)、n=1)の製造
(R)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジクロロ−l−オキシ−ピリジン−4−イル)エタノール及び(S)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジクロロ−l−オキシ−ピリジン−4−イル)エタノール(中間体(VIII)及び(II)、n=1)の分離
73gの(I)(式中、nは0である)、をフラスコに装入し、続いて、150mlのトルエン及び290mlの酢酸及び75mlの35%H2O2を装入し、この混合物を80℃まで8時間加熱した。この混合物を50℃に冷却し、750mlの酢酸エチルを加え、水性相を除去し、水及び10%NaHCO3水溶液で有機相を洗浄して、アルカリ性pHにし、溶媒を留去した。粗製物質を、375mlの酢酸エチル及び225mlのn−ヘプタンからの結晶化により精製し、静置棚乾燥機において乾燥して、白色固体を得た(回収量65.1g、収率87.1%)。
490gの(II)(式中、nは0である)を1960mlの氷酢酸とともに反応器に装填した。この混合物を50℃まで加熱し、次いで、980mlの30〜35%過酸化水素水を徐々に加え、この混合物を同じ温度で16時間撹拌しながら維持した。2000mlの精製水をゆっくりと加え、(II)(式中、n=1)を固体として沈殿させた。スラリーを10℃に冷却し、撹拌しながら3時間維持した。次いで、この固体を濾過して取り出し、得られた固体を1000mlの水で洗浄した。この湿潤固体(II)(式中nは1である)を2000mlの水に2時間、及び2000mlのジイソプロピルエーテルに3時間、再懸濁した。この湿潤固体を真空下で乾燥した。433gの白色固体を得た(収率85%)。
456gのOxone(商標)(KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4)及び1.2Lの水を反応器に加え、この混合物をRTで攪拌した。400gの(II)(式中、nは0である)及び3.2Lのメタノールを加え、この混合物を70℃まで3時間加熱した。さらに、50gのOxone(商標)を加え、1.5時間後に反応を完了した。アルコールを留去し、4Lの水及び2Lの酢酸エチルを50℃で加えた。水性相を排出し、有機相を800mlの水で洗浄し、真空下で1.5Lに濃縮した。4Lのトルエンを加え、この混合物を真空下で2.5Lに濃縮し、同時に、生成物の沈殿が始まった。この懸濁液を10℃に冷却し、撹拌しながら1.5時間維持した。得られた固体を濾過し、800mlのトルエンで洗浄した。湿潤固体を静置棚乾燥機において真空下で乾燥した。288gの白色固体を得た(収率72%)。
10℃/分の走査速度でDSCにより決定された、87°〜101℃の融解範囲;
以下のXRPDピークを特徴とするX線粉末回折パターン(X線回折管KFL CuKα2型を有するBruker D8 Advance con):7,45;7,87;8,51;10,12;10,28;12,66;13,29;13,45;14,95;16,14;16,34;17,05;17,74;18,05;18,48;18,88;19,05;19,33;19,85;20,18;20,65;21,3;22,96;23,55;23,87;24,41;24,66;24,88;25,62;25,82;26,45;28,12及び28,53±0.2度/2θ。
5gの粗製の(I)(式中nは1である)を30mlの酢酸エチルとともに反応器に装填し、この懸濁液を、固体が完全に溶解するまで75℃に加熱しながら攪拌した。15mlのn−ヘプタンを加え、この溶液をRTにした。この懸濁液を2時間5℃に冷却し、濾過し、真空下で乾燥した。白色固体、いわゆる形態Aを得た(3.6g、収率72%)。
以下のXRPDピークを特徴とするX線粉末回折パターン(X線回折管KFL CuKα2型を有するBruker D8 Advance):7,48;7,93;10,15;10,32;12,72;13,51;16,18;16,46;18,08;18,53;18,94;8,55;17,79;19,89;19,1;20,2;21,37;22,96;23,63;24,87;26,51;28,09;28,61及び25,82±0.2度/2θ。
5gの粗製の(I)(式中nは1である)を20mlの酢酸イソプロピルとともにフラスコに装填し、完全に溶解するまで、この懸濁液を加熱して還流した。この混合物を0℃に冷却し、2時間攪拌した。得られた固体を濾過し、10mlの酢酸イソプロピルで洗浄した。この湿潤固体を真空下で乾燥した。4.05gの白色固体、すなわち結晶形態Aを得た(収率81%)。
0.5gの(VII)(式中、nは0である)を3mlの氷酢酸とともに50mlフラスコに装填した。この均一な溶液を50℃まで加熱し、次いで、1mlの30〜35%過酸化水素水を徐々に加え、この混合物を、同じ温度で21時間撹拌しながら維持した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、勾配溶出(ヘキサン/EtOAc85/15〜EtOAc100%)を用いるカラムクロマトグラフィーで粗製の固体を精製し、純粋な生成物を白色固体として得た(収率50%)。
10gの(VII)(式中、nは0である)を、11.44gのOxone(商標)、80mlのメタノール及び30mlの水とともにフラスコに装填した。この混合物を65℃まで5時間加熱し、RTに48時間置いた。アルコールを留去し、50mlの水及び100mlのトルエンを加えた。この混合物を固体が完全に溶解するまで加熱し、水性相を排出し、有機相を真空下で70mlに濃縮した。この懸濁液を0℃に冷却し、撹拌しながら1.5時間維持した。得られた固体を濾過して取り出し、静置棚乾燥機において真空下で乾燥した。6.7gの白色固体を得た(収率60%)。
0.5gの(VII)(式中、nは0である)を10mlのTHFに溶解し、0.34gのMCPBA(3−クロロペルオキシ安息香酸、77%アッセイ)を加え、この混合物をRTで一晩攪拌した。HPLCコントロールによって、ほぼ完全な変換が確認された。この溶液を、100mlの酢酸エチルと50mlの5%炭酸水素カリウム水溶液の間に分配した。さらなる50mlの塩基性溶液で有機相を洗浄し、真空下で乾燥した。この粗製物を、溶出液として酢酸エチルとジクロロメタンの混合物を用いて、シリカパッドで精製した。0.22gの(VII)(式中、n=1)を得た(収率42%)。
アルコール(VI)(式中nは1である)(1.0g、2.38mmol)をアセトン(15mL)に懸濁した。この懸濁液を、氷浴を用いて0〜5℃で撹拌しながら冷却した。次いで、デス−マーチンペルヨージナン(1.4g、3.3mmol)を一度に加えた。反応は最初に発熱性であり、1時間後に、RTになるまでこれを放置した。20時間後に、反応は完了し、10mlの10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、30mlの15%炭酸カリウム水溶液を加えた。この混合物を25℃で0.5時間攪拌し、固体を濾過して、定量的収率でケトン(VII)(式中nは1である)を得た。
反応器を、2.5gの(IV)(式中、nは0である)、119mgのPd/C触媒及び25mlの酢酸エチルで満たした。次いで、この反応器を密閉し、緩やかに攪拌しながら40℃の内部温度に加熱した。反応器を4バールの水素で満たした。4時間後に、変換が完了した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸留した。2.20gの生成物を回収した(収率90%)。
2gの(IV)(式中、nは0である)を20mlのTHFに溶解し、4.34gの塩化スズ(II)二水和物を加えた。この溶液を80℃で一晩攪拌した。この溶液を、100mlの酢酸エチルと100mlの5%KHCO3水溶液の間に分配した。この混合物を濾過して沈殿した塩を除去し、水性相を排出した。さらなるKHCO3及びブラインで有機相を洗浄した。有機溶媒を真空下で除去して、(V)(式中、nは0である)を黄色油として分離した(1,84g、収率97%)。
反応器を400mgの(IV)(式中、n=1である)、8mgの1%Pt/C触媒及び4mlの酢酸エチルで満たし、密閉し、緩やかに攪拌しながら60℃に加熱し、4バールで水素で満たし、4時間撹拌を続けた。この混合物を濾過して、触媒を除去し、真空下で乾燥した。
1gの(IV)(式中、n=1である)を10mlのTHFに溶解し、1.06gの塩化スズ(II)二水和物を加えた。この溶液をRTで一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、10mlの酢酸エチル及び10mlの1M NaOH水溶液を粗製物に加えた。水性相を排出し、有機相を10mlの10%NaCl水溶液で洗浄した。有機溶媒を除去し、粗製物をジエチルエーテルに懸濁し、固体が得られるまで攪拌し、これを濾過し、4mlのジエチルエーテルで洗浄し、静置棚乾燥機において乾燥した。白色固体を得た(0.68g、71.3%)。
0.5gの(IV)(式中、nは0である)を3mlの氷酢酸をとともに50mlフラスコに装填した。この溶液を55℃まで加熱し、次いで、徐々に1mlの過酸化水素(35%)を加え、この混合物を同じ温度で48時間撹拌しながら維持した。5mlの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を減圧下で除去して、生成物を黄色油として得た(収率74%)。
0.3gの(IV)(式中、nは0である)を50mlフラスコに装入し、続いて、2.4mlのメタノール、1mlの水及び215mgのOxone(商標)を装入した。この懸濁液を55℃で48時間及び40℃で72時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、5mlの酢酸エチルを加えた。水性相を酢酸エチル(3×5ml)で抽出し、有機相をNa2SO4の下で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を黄色がかった油として得た(収率96%)。
0.5gの(IV)(式中、nは0である)を10mlのTHFに溶解し、0.22gのMCPBA(3−クロロペルオキシ安息香酸、77%アッセイ)を加え、この混合物をRTで一晩攪拌した。HPLCコントロールによって、ほぼ完全な変換が確認された。この溶液を、100mlの酢酸エチルと50mlの5%炭酸水素カリウム水溶液の間に分配した。有機相をさらなる50mlの塩基性溶液で洗浄し、真空下で乾燥した。この粗製物を、溶出液として酢酸エチルとジクロロメタンの混合物を用いて、シリカパッドで精製した。0.19gの(VII)を得た(収率37%)。
3−ヒドロキシ−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸メチルエステル(5g、22.9mmol)、K2CO3(4.75g、34.4mmol)、NaI(0.34g、2.3mmol)及びブロモ−メチルシクロプロパン(3.7g、27.5mmol)をDMF(25ml)に溶解し、この不均一な混合物を攪拌し、80℃で2時間温めた。この懸濁液を室温に冷却し、撹拌しながら水(50ml)を加えた。この不均一な混合物を0〜5℃に60〜90分間冷却し、固体をグーチ漏斗で濾過し、水(50ml)で洗浄した。オレンジ色の固体を得た。これを、真空下において室温で乾燥した(収率95.8%)。
3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(50g、193.6mmol)及びK2CO3(28.1g、203.3mmol)をDMA(400ml)に懸濁し、この懸濁液を75〜85℃に温めた。MeI(32.97gr、232.0mmol)のDMA溶液(100ml)を、滴下漏斗を介して1時間かけて加えた。添加の終わりに、この懸濁液を0〜5℃に冷却し、撹拌しながら水(500ml)を加えた。白色固体の沈殿が生じた。この不均一な冷混合物を60〜90分間攪拌し、固体をグーチ漏斗で濾過し、水(50ml)で洗浄した。生成物を白色固体として得た。これを、真空下において室温で乾燥した(収率98.1%)。
Claims (3)
- 以下の特徴的なXRPDピーク:7,48;7,93;10,15;10,32;12,72;13,51;16,18;16,46;18,08;18,53;18,94;8,55;17,79;19,89;19,1;20,2;21,37;22,96;23,63;24,87;26,51;28,09;28,61及び25,82±0.2度/2θ(CuKα2)を特徴とする、式(I)の化合物(式中、nは1である)の結晶形態。
- 喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの炎症性又は閉塞性の呼吸器疾患の予防及び/又は治療に使用するための、請求項1に記載の結晶形態。
- 喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの炎症性又は閉塞性の呼吸器疾患を予防及び/又は治療する方法であって、有効量の請求項1又は2の結晶形態の吸入投与を含む、方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012016845A2 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
JP2012516863A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-07-26 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての安息香酸(1−フェニル−2−ピリジン−4−イル)エチルエステル |
WO2013087749A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Potentiation induced by pde4 inhibitors in the treatment of leukemia |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5935978A (en) * | 1991-01-28 | 1999-08-10 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
EP1276745B1 (en) * | 2000-03-30 | 2011-01-12 | Chirotech Technology Limited | Ruthenium-diphosphine complexes and their use as catalysts |
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US8148537B2 (en) * | 2006-12-22 | 2012-04-03 | Leo Pharma A/S | Substituted acetophenones useful as PDE4 inhibitors |
EP2022783A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
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EP2600830B1 (en) * | 2010-08-03 | 2018-02-21 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012516863A (ja) * | 2009-02-06 | 2012-07-26 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての安息香酸(1−フェニル−2−ピリジン−4−イル)エチルエステル |
WO2012016845A2 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
WO2013087749A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Potentiation induced by pde4 inhibitors in the treatment of leukemia |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004280177 * |
芦澤一英: "塩・結晶形の最適化と結晶化技術", PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN6013060608, 2002, pages 81 - 96, ISSN: 0004280178 * |
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