UA121853C2 - Спосіб одержання інгібітору pde4 - Google Patents

Спосіб одержання інгібітору pde4 Download PDF

Info

Publication number
UA121853C2
UA121853C2 UAA201604362A UAA201604362A UA121853C2 UA 121853 C2 UA121853 C2 UA 121853C2 UA A201604362 A UAA201604362 A UA A201604362A UA A201604362 A UAA201604362 A UA A201604362A UA 121853 C2 UA121853 C2 UA 121853C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
reaction
ether
carbonate
Prior art date
Application number
UAA201604362A
Other languages
English (en)
Inventor
Алессандро Фалкі
Алессандро Фалки
Еміліо Лутеро
Эмилио ЛУТЕРО
Емануеле Феррарі
Эмануэле ФЕРРАРИ
Фаусто Піветті
Фаусто Пивэтти
Рокко Буззолаті
Рокко Буззолати
Едоардо Маріані
Эдоардо Мариани
Орзола Веккі
Орзола Вэкки
Ергард Бапперт
Эргард Бапперт
Катеріна Вентрічі
Катерина ВЕНТРИЧИ
Original Assignee
К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49385193&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121853(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by К'Єзі Фармачеутічі С.П.А., КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA121853C2 publication Critical patent/UA121853C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу одержання сполук, які мають формулу (І) та мають інгібіторну активність щодо фосфодіестерази (PDE4), а також стосується виділення кристалізацією сполуки (І) та її застосування для одержання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації із придатними носіями або наповнювачами.

Description

Винахід стосується способу отримання сполук формули (І), які мають інгібіторну активність щодо фосфодіестерази (РОЕ4). Винахід також стосується способу виділення кристалізацією сполуки (І) та її застосування для отримання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації із придатними носіями або зв'язувальними речовинами. Винахід також стосується сольватів та кристалічних форм сполуки формули (І). Синтезований продукт є придатним для фармацевтичних застосувань, наприклад, у лікуванні респіраторних хвороб.
Сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1,
МНБО,Ме
СА:
Ач о ат м- (Оп с (о) в-Х й (І) з хімічними назвами (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1- (З-циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-1-окси-піридин-4-іл)-етил- естер та (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(8- циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-піридин-4-іл)-етил-естер, отримані згідно з винаходом, можна застосовувати для профілактики або симптоматичного полегшення широкого діапазону станів, охоплюючи респіраторні розлади, як-то, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів та алергічні хворобливі стани, як-то, атопічний дерматит та алергічний риніт.
Названі сполуки розкрито в МО 2010/089107 як сильнодіючі інгібітори, які мають чудову селективність щодо І РОЕ4.
Способи отримання сполук формули (І), де п - 0 або 1, та їх аналогів також розкрито в УМО 2010/089107.
Винахід стосується способу отримання сполук формули (1).
Зокрема, винахід стосується способу отримання сполук формули (І), де п - 0 або 1, та хіральний атом карбону, що позначено зірочкою нижче у формулі, демонструє (5)-конфігурацію.
МНВЗО,Ме
А;
А ІФ) о д МО ж
СІ о в-ї
Й ()
Ці сполуки є терапевтично корисними внаслідок їх дії як інгібіторів РОЕ4, та фармацевтичні композиції, які їх містять, може бути застосовано для профілактики та лікування респіраторних хвороб, як-то, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) (хронічний бронхіт та емфізема), астма, алергічний риніт та атопічний дерматит; алергічні хворобливі стани, запальний артрит; хвороба Крона; реперфузійне ураження міокарду та мозку; кістозний фіброз,
Зо артеріальний рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, печія, цукровий діабет, пневмоконіоз, токсична та алергічна контактна екзема; системний червоний вовчак, фолікулярна та зональна піодермія, ендогенне та екзогенне акне, розацеа, хвороба
Бехчета, псевдоанафілактичий пурпуровий нефрит, запальна хвороба кишечнику, лейкоз, розсіяний склероз, шлунково-кишкові хвороби, автоіїмунна хвороба; неврологічні та психіатричні розлади; інсульт та ушкодження спинного мозку.
Винахід стосується особливо ефективного способу отримання сполук формули (І), як варіант, одному прототипу, розкритому в наведеному документі.
Цей спосіб є конкретно вигідним у порівнянні з відомим, оскільки згідно з ним запропоновано простішу та надійнішу процедуру з покращеним контролем параметрів способу та відтворюваності, зменшеним числом операцій синтезу та відокремленням проміжного, вищою атомною ефективністю, зменшеними кількостями розчинників, підвищеним виходом утворених продуктів та усуненими забрудненнями.
Цей спосіб також є конкретно придатним для галузевого масштабного виробництва.
Термодинамічно стабільна кристалічна форма сполуки формули (І), в якій п - 1, і яку надалі називають "форма А", охарактеризовано високим рівнем хімічної чистоти та кристалічності, а також відмінними якостями фармацевтичного застосування, які можна отримувати відповідно способу винаходу.
Кристалічну форму А винаходу, для якої надано характерні піки діаграми рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО) та інтервал плавлення, можна селективно отримувати кристалізацією застосуванням придатних розчинників та діючих умов згідно з наступним детальним розглядом.
Таким чином, винахід також стосується способів отримання цієї форми А, які полягають у кристалізації або перекристалізації у вибраних умовах.
Якщо є можливість застосування для профілактичних або лікувальних цілей цієї кристалічної форми А, то винахід стосується застосування кристалічної форми А сполуки формули (І), в якій п - 1, у виготовленні медикаменту для профілактики або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби як-то, астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).
Згідно з подальшим аспектом винахід охоплює спосіб попередження або лікування запальної, або обструктивної респіраторної хвороби, як-то, астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), що полягає в застосуванні інгаляцією ефективної кількості кристалічної форми А.
Сольвати сполуки формули (І), в якій п - 1, також отримано застосуванням придатних розчинників.
Таким чином, винахід також стосується способів отримання цих сольватів.
Зокрема, сольват сполуки формули (І) отримано з етанолу та ідентифіковано на базі його характеристичних піків у діаграмі рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО) та його характеристичної діаграми плавлення.
Якщо не визначено іншого, усі застосовані тут технічні та наукові терміни мають ті ж самі
Зо значення, які зрозумілі фахівцю в цій галузі в рівні техніки, до якої стосується винахід.
Термін "високий рівень хімічної чистоти" стосується кристалічної форми, де загальна кількість легко визначено стандартними способами аналізу забруднення, як-то, тонкошарова хроматографія (ТШХ) або високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), є меншим за 5 95, переважно меншим за 2,5 95, переважніше меншим за 1,0, або більш переважно меншим за 0,5 95 масової частки.
Термін "високий рівень кристалічності" стосується кристалічної форми, де процент кристалічності дорівнює або є вищим 9095, переважно більше 9595 масової частки, як визначено стандартними способами аналізу, як-то, рентгенівська дифракція на порошку або мікрокалориметрія.
Фігура 1 - термальне дослідження - диференційна сканувальна калориметрія (ДСК) сольвату з етанолом сполуки формули (І), де п - 1.
Фігура 2 - Спектр комбінаційного розсіювання сольвату з етанолом сполуки формули (І), де п-1.
Фігура З Діаграма ХКРО сольвату з етанолом сполуки формули (І), де п - 1.
Фігура 4 - Термальне дослідження - диференційна сканувальна калориметрія (ДСК) кристалічної форми А із етилацетату/н-гептану.
Фігура 5 - Спектр комбінаційного розсіювання кристалічної форми А із етилацетату/н- гептану.
Фігура 6 - Діаграма ХКРО кристалічної форми А із етилацетату/н-гептану, зареєстровано на
Вгикег 08 Адмапсе м/йй Хгау Оійтасіюп Тибе їуре КР. Си 2К.
Фігура 7 - Діаграма ХКРО кристалічної форми А із ізопропілацетату.
Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І)
МНЗО,Ме й до ОО хм (Ов 0) хо
СІ
(0) в-Х й (), в якій п - 0 або 1, і який полягає в: а) уведенні сполуки формули (ІІ)
СІ ко он чан (о) -
Е сі во (1), в якій п - 0 або 1, в реакцію зі сполукою формули (1) х ой в якій Х вибрано з -МНОО»Ме, та -МО», та 2 вибрано з: -ОН, хлору, брому, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкоксилу, арилоксилу, арилалкоксилу, (Сі-Св)алкіл карбоніл оксилу, арилкарбонілоксилу та арил(С:-Св)алкілкарбонілоксилу, для отримання сполуки формули (І), в якій п - О або 1, або сполуки формули (ІМ)
МО, о
Ач оо им (Ов 0) к І
СІ
(0) в-ї й (М), в якій п має вказані вище значення; та, коли сполуку формули (ІМ) отримано в операції (а):
Юр) відновленні сполуки формули (ІМ) до відповідної сполуки формули (М)
МН о о но от ми г с по с (М) в якій п - 0 або 1, та уведенні сполуки в реакцію з метансульфоніл-галогенідом, отримуючи сполуку формули (І), в якій п має вказані вище значення; та, де сполуку формули (ІІ) в операції (а) отримано за будь-якою з альтернативних операцій (С1) або (с2), або (с3): с1) окисненні сполуки формули (МІ)
СІ ко оно лак ов (о) -и в сі в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (МІЇ)
СІ щк о зако (9) щи
Е
А Го)! вто (МІ) в якій п - 0 або 1, та потім - стереоселективному відновленні її, отримуючи сполуку формули (ІЇ), в якій п має вказані вище значення; або с2) хроматографічному відокремленні сполуки формули (МІ), в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (ІЇ) та сполуку формули (МІ)
СІ щк он тов (о) ; щи
Е
А. сі вто (МИ, в якій п має вказані вище значення; та необов'язково окисненні сполуки формули (МІ), отриманої в операції (с2), до відповідної сполуки формули (МІЇ), яку потім відновлюють до сполуки формули (МІ), в якій п - 0 або 1, та повторно потім піддають способу хроматографічного відокремлення; або с3) уведенні інтермедіату формули В" що о
Е ру го
Інтермедіат В" в реакцію з інтермедіатом формули Ю
Січ м'Єп
І
СІ
Інтермедіат Ю де К - лінійна або розгалужена (С1і-Св)алкіл-група або арилалкіл-група, та п має вказані вище значення, безпосередньо отримуючи сполуку формули (МІ), та потім - стереоселективному відновленні її, отримуючи сполуку формули (ІІ), в якій п має вказані вище значення; та, де всі сполуки формули (І), (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІЇ) або (МІ), в яких п - 1, з можливістю отримувати окисненням відповідних сполук, в яких п - 0.
В описі винаходу, якщо не передбачено іншого, зв'язок, позначений символом у формулі (МІ), означає рацемічну суміш двох енантіомерів (К) та (5).
Зв'язок, позначений символом
Зо у формулі (І) та (ІІ), означає енантіомер (5), тоді як зв'язок, позначений символом у формулі (МІ), означає енантіомер (К).
Термін "лінійна або розгалужена (С1-Св)алкіл-група" застосовано для лінійної або розгалуженої алкіл-групи з 1-6 атомами карбону, наприклад, для наступної: метил, етил, н- пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, сек-бутил, трет-бутил, н-феніл, н-гексил та подібне.
Термін (С:1-Св)арил алкіл" стосується (С1-Св)алкіл-груп, надалі заміщених арилом.
Термін "лінійна або розгалужена (С1-Св)алкокси-група" означає будь-який ланцюг арил- оксилу, де алкіл означає лінійну або розгалужену алкіл-групу з 1-6 атомами карбону, наприклад, метоксил, етоксил, н-пропілоксил, ізопропілоксил, н-бутоксил, ізобутоксил, сек- бутоксил, трет-бутоксил, н-фенілоксил, н-гексилоксил та подібне, переважно - метоксил.
Термін "арилоксил-група" означає будь-яку групу арилу, зв'язану залишком молекули атомом оксигену, тобто групу арил-О-. У цих межах, та якщо не передбачено інакше, "арил" означає ароматичне карбоциклічне кільце або ароматичне гетероциклічне кільце, наприклад, яке містить 5 або б-членні кільці з 1-3 гетероатомами або гетероатомними групами, вибраними з М, МН, О або 5. Група феноксилу - переважніше.
Термін "арилоксил" означає будь-який (Сі-Св)далкоксил, заміщений одною або більше групами арилу, як визначено вище. Бензилоксил є переважним.
Термін "арилалкілкарбонілоксил" означає будь-який (С:1-Св)алкілкарбонілоксил, заміщений одною або більше групами арилу, як зазначено вище, переважно - бензаилкарбонілоксилом.
Термін "галогенід", якщо стосується метансульфоніл-галогеніду в операції (Б) способу винаходу, то означає хлорид та бромід.
Згідно із кращим утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, цей спосіб полягає в операції (а) в уведенні сполуки формули (ІЇ), де п має вказані вище значення, у реакцію зі сполукою формули (ІІ), де Х - МНЗО»2Ме, та 2 має вказані вище значення.
Згідно з альтернативним кращим утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, цей спосіб полягає в операції (а) в уведенні сполуки формули (Ії), де п має вказані вище значення, у реакцію зі сполукою формули (ІІ), де Х є -МО», та 2 має вказані вище значення.
Згідно з подальшим переважним утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, і який полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (ІЇ), отриманої згідно з операцією (с1), окисненням сполуки формули (МІ) до сполуки формули (МІЇ) та стерео селективним відновленням останньої до сполуки формули (ІЇ), де п має вказані вище значення.
Зо Згідно з подальшим кращим утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - О або 1, і який полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (Ії), отриманої згідно з операцією (с2), хроматографічним відокремленням сполуки формули (МІ) для отримання сполуки формули (ІІ) та формули (МІ), де п має вказані вище значення.
Більш переважно, якщо згідно з останнім утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, і цей спосіб полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (ІІ), отриманої згідно з операцією (с2), хроматографічним відокремленням сполуки формули (МІ) для отримання сполуки формули (ІІ) та формули (МІ), в якій п має вказані вище значення, та подальшим окисненням сполуки формули (МІ) до відповідної сполуки формули (МІЇ), яку потім відновлюють до сполуки формули (МІ) з можливістю здійснення подальшого циклу хроматографічного відокремлення.
Згідно з подальшим переважним утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 0 або 1, і цей спосіб полягає в уведенні сполуки формули (Ії), отриманої згідно з операцією (с3), в реакцію з інтермедіатом формули В"
З о
Е ру
Ето
Інтермедіат В" з інтермедіатом формули Ю
Січ м'Єп ) о
СІ
Інтермедіат Ю безпосередньо для отримання сполуки формули (Мі), а потім - стереоселективне відновлення її для отримання сполуки формули (Ії), в якій п має вказані вище значення.
Згідно з додатковим переважним утіленням винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, і цей спосіб полягає в окисненні сполуки формули (І), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (ІІ), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (І), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (ІМ), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (ІМ), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (М), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (М), в якій п - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), де п - 1, починаючи зі сполуки формули (МІ), де п - 1, цю останню отримано окисненням відповідної сполуки формули (МІ), деп - 0.
Як варіант, згідно з винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І), в якій п - 1, починаючи зі сполуки формули (МІЇ), в якій п - 1, цю останню сполуку отримано окисненням відповідної сполуки формули (МІЇ), в якій п - 0.
Згідно з операцією (а) винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І) або формули (ІМ) уведенням сполуки формули (ІІ) в реакцію зі сполукою формули (ПІІ), в якій п, Х та 2 мають вказані вище значення.
Конкретніше, коли застосовано сполуку формули (ІІ), де 2 є -ОН, реакцію здійснюють в присутності сполучувального реагенту, вибраного з ОСС, СОІ, НАТО, НВТИО, ТВТО, ОМТММ,
СОМИ, ЕОСІ, з або без НОВІ, з або без органічної основи, подібної ТЕА, СІРЕА, МММ, ОВИ,
РВО, піридину та ОМАР, у розчиннику, вибраному з наступного: диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, 2-метоксиетилетер, діеєтилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та суміші цього.
Коли сполука формули (ІІЇ) - ацил-хлорид або -бромід, або активований естер та змішаний ангідрид, реакцію здійснено, як вище описано, у відсутності сполучувального реагенту.
Переважно, вказане вище уведення в реакцію зі сполукою формули (ІІ), де Х є -МНОО»Ме, здійснюють з СОЇ та СОВИ в етилацетаті.
Як варіант, кращого втіленні винаходу, коли реакцію здійснено зі сполукою формули (ІІІ), де
Х є -МО», щоб створювати сполуку формули (ІМ), указана вище реакція є ефективною з ЕОСІ та
ОМАР у ДМФ.
Згідно з операцією (Б) способу, необов'язково здійсненого, починаючи зі сполуки формули (І), де Х є -МО:» в операції (а), сполуку формули (ІМ), де п має вказані вище значення, спочатку відновлено до відповідного аміно-похідного формули (М), та потім належно вступав в реакцію з метансульфоніл-галогенідом, отримуючи сполуку формули (1).
Переважно, операцію відновлення здійснюють з відновлювальним засобом, вибраним з гідрогену, циклогексадієну, амоній форміату, мурашиної кислоти, феруму, станум дихлориду, стануму, нікель хлориду, нікелю, літій алюміній гідриду, натрій алюміній гідриду, літій боргідриду, натрій боргідриду, калій боргідриду та натрій гідрогенсульфіту.
Згідно навіть із кращим утіленням, коли реакцію здійснюють з: гідрогеном, циклогексадієном, амоній форміатом та мурашиною кислотою, тоді реакцію здійснюють в присутності каталізатора, вибраного з паладій- платина- або нікель-базованого каталізатора, або його вибрано з групи, яка складається з паладію на карбоні, паладію на барій сульфаті та паладію на кальцій карбонаті.
Згідно навіть із ще кращим утіленням, коли застосовано мурашину кислоту, реакцію здійснюють в присутності аміаку або аміну, переважно триетиламіну.
Придатний розчинник для вище вказаної операції відновлення вибрано з наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил та їх суміші.
Краще, коли реакцію здійснюють з воднем із паладієм на деревному вугіллі в етилацетаті.
Наступне уведення сполуки формули (М) в реакцію з метансульфоніл-галогенідом здійснюють в присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, діеєетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та їх суміші, та основу переважно вибрано з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідрогенкарбонат, натрій гідрид, калій гідроксид, калій карбонат, калій гідрогенкарбонат, літій 60 гідроксид, літій карбонат, цезій гідроксид, цезій карбонат, цезій гідрогенкарбонат, ТЕА
(триетиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діізопропілетил-амід), МММ (М-метилморфолін), ОВИ (1,8- діазабіцикло/5,4,Ф01ундец-7-ен), ОВО (1,4-діазабіцикло|2,2,2)октан), піридин та ОМАР (4- диметиламінопіридин); при застосуванні надлишку піридину слід уникати інших розчинників.
Переважно реакцію здійснюють із триетиламіном у дихлорометані.
Згідно з операцією (с1) для отримання сполуки формули (І), сполуку формули (МІ) першою окиснено до відповідного кето-похідного формули (МІ), яке потім стереоселективно відновлено до сполуки формули (І).
Окиснення переважно зроблено в присутності засобу окиснення, вибраного з оксиду металу, як-то МпО» гіпервалентний йод, як-то 2-іодоксибензойна кислота (ІВХ) або перйодинан Дес-
Мартині, оксиданти, базовані на диметилсульфоксиді (Зугегп), подібні комплексу сульфур- триоксид-піридину, у розчиннику, вибраному з наступного: вода, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, диметилсульфоксид, сульфолан, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, ТГФ, діоксан та їх суміші.
Навіть ще краще, коли реакцію здійснюють з МпО» у толуолі або зі Змегп-оксидантом у
ДМСО.
Сполуку формули (МІ) можна отримати з інтермедіату формули В
З і)
Сг" г о
Інтермедіат В та інтермедіату формули 0, де п-:0 воші )
Ме З
СІ
Інтермедіат Ю як описано в УМО 2010/089107.
Згідно з операцією (с3) для отримання сполуки формули (ІІ), інтермедіат формули В'
З в)
Де
Інтермедіат В' перетворено до інтермедіату формули В" й (в) води го
Інтермедіат В"
Зо реакцією з наступним: тіоніл-хлорид, гідрген-хлорид, сульфатна кислота в метанолі, етанолі, ізопропанолі, н-бутанолі, т-бутанолі, бензиловому спирті з або без інших розчинників, або реакцією з відповідним алкіл-галогенідом у присутності придатних розчинників, як-то, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан та суміші цього, та основи, переважно вибраної з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідрогенкарбонат, калій гідроксид, калій карбонат, калій гідрогенкарбонат, літій гідроксид, літій карбонат, цезій гідроксид, цезій карбонат, цезій гідрогенкарбонат, ТЕА (триєтиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діізопропілетил-амід), ММІМ (М- метилморфолін), піридин.
Краще, коли вказану вище реакцію здійснюють з калій карбонатом у диметилформаміді або диметилацетаміді.
Інтермедіат В" можна отримувати окисненням інтермедіату В засобом окиснення, вибраним із наступного; гідроген пероксид, органічна перкислота, подібна пероцтовій кислоті або м- хлоропербензойній кислоті, або мінеральна перкислота, подібна персульфатній кислоті або
ОхопеФ (КНЗОБ1/2КНЗО1/2К2504), у присутності придатних розчинників, як-то вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, ізопропілацетат, ацетонітрил, та суміші цього. Краще - вказана вище реакція є ефективною з Охопеф у метанолі.
Альтернативний інтермедіат В" можна отримати безпосередньо з інтермедіату В окисненням з Охопе Ф у відповідному аліловому спирті як розчиннику.
Альтернативний інтермедіат В" можна отримати з перетворення інтермедіату С" в інтермедіат С" в) еру
Ето
Інтермедіат С" реакцією Піннера із сульфатною кислотою у відповідному аліловому спирті як розчиннику, а потім - алкілування з хлоропропіл-бромідом у присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т- бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та їх суміші, та основи, переважно вибраної з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідрогенкарбонат, натрій гідрид, калій гідроксид, калій карбонат, калій гідрогенкарбонат, літій гідроксид, літій карбонат, цезій гідроксид, цезій карбонат, цезій гідрогенкарбонат, ТЕА (триєтиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діїзопропілетил-амід), МММ (М- метилморфолін), ОВО (1,8-діазабіцикло/5,4,91ундец-7-ен), ОВО (1,4-діазабіциклої|2,2,2|октан), піридин та ОМАР (4-диметиламінопіридин).
Інтермедіат В" далі перетворено до відповідного кето-похідного формули (МІІ) реакцією з інтермедіатом О у присутності основи, переважно вибраної з наступного: літій дізопропіламід (ОА), бутил літій, гексил літій, феніл літій, літій біс(триметилсиліл)яуамід (ІНМО5), натрій біс(триметилсиліл)амід, калій т-бутилат, у присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, метил-тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер та їх суміші.
Краще, коли вказану вище реакцію здійснюють з І! НМОЗ5 у ТГФ.
Зо Наступна операція стереоселективного відновлення переважно здійснюють із агентом відновлення, вибраним із гідрогену в присутності хірального комплексу важкого металу, створеного заздалегідь або отриманого в процесі. Утворення в процесі може відбуватися реакцією Ки-, ВИ- або Іг-комплексу, як-то КисСіІ(РРиз)з, (Ки(п-цимеюСіг|», ІВИСІ(Ср")|р або
ПиеСІг(Ср")|», з хіральним лігандом, як-то, 5І-МО04-1 ((А)-4-трет-бутил-2-КА)-2-(біс(1- феніл)фосфіно)фероцен-1-іл|оксазолін, ), ЗІ -МО03-1 ((2)-4-Ізопропіл-2-(А)-2-(дифеніл фосфіно)-фероцен-1-іл|оксазолін), (5, 5)-І15-0ОРЕМ (15, 25)-(-)-М-п-тозил-1,2-дифеніл етилендіамін), (5, 5)-М5-ОРЕМ ((15, 25)-(-)-М-мезил-1,2-дифенілетилендіамін), (К)-ОАІРЕМ (28)-(-)-1,1-біс(4-метоксифеніл)-3-метил-1 2-бутандіамін), (1, 25)-1-аміно-2-інданол.
Указану вище реакцію відновлення переважно здійснюють в присутності основи, переважно вибраної з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, натрій Сі-С4 алкоголяти, натрій гідрогенкарбонат, натрій гідрид, калій гідроксид, калій карбонат, калій Сі-С4 алкоголяти, калій гідрогенкарбонат, літій гідроксид, літій карбонат, літій Сі-С4 алкоголяти, цезій гідроксид, цезій карбонат, цезій гідрогенкарбонат, триетиламін, піридин та 4-диметиламінопіридин.
У найкращому втіленні реакцію здійснюють з комплексом, утвореним в процесі реакцією
ВисСіІг(РРИз)з та хірального ліганду 51 -МО04-1 у толуолі та в присутності водного натрій гідроксиду.
Альтернативні сполуки формули (ІІ) та (МІ) можна відокремити препаративною хіральною хроматографією; періодичну процедуру можна застосовувати, завантажуючи хіральну колонку розчином рацемічної (МІ) у кілька циклів та збираючи елюйовані фракції відокремлених енантіомерів. Процедуру моделювання рухливого шару (З5МВ) слід розглядати для відокремлення великої кількості матеріалу.
Переважно, згідно з альтернативним утіленням способу винаходу, один раз сполуки формули (ІЇ) та (МІ) відокремлювалися через способи препаративної хіральної ВЕРХ, сполуку формули (МІ) можна легко знов перетворювати до сполуки формули (МІ) через окиснення до відповідного похідного формули (МІЇ) та наступного відновлення, та потім повторно піддавати способу хроматографічного відокремлення, як раніше повідомлено.
Відновлення можна робити наступним: літій алюміній гідрид, натрій алюміній гідрид, літій боргідрид, натрій боргідрид, калій боргідрид у розчиннику, як-то вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер та їх суміші.
Слід розуміти, що всі сполуки винаходу, де п - 0, можна перетворювати до відповідних сполук, де п - 1, окисненням засобом окиснення, вибраним із наступного: гідроген пероксид, органічна перкислота, подібна пероцтовій кислоті, або м-хлоропербензойна кислота, або мінеральна перкислота, подібна персульфатній кислоті або Охопеф (КНЗОБ/2КНЗО1/2К»505), у розчиннику, вибраному з групи, яка охоплює наступне: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, оцтова кислота та їх суміші.
Указана вище реакція є краще ефективною на (І) або на (І), де п - 0, з Охопефб у воді та метанолі.
З наведеного вище зрозуміло, що коли при отриманні сполук формули (І) згідно з будь-яким з указаних вище варіантів способу необов'язкові функціональні групи у вихідних матеріалах або інтермедіатах цього здатні надавати зростання небажаних побічних реакцій, потрібно їх належно захищати згідно зі звичайними способами. Також, перетворення цих останніх до вільних сполук зі знятим захистом можна робити згідно з відомими процедурами.
Сполуки інтермедіатів формули (ІМ) та (М), де п - 0 або 1, є новими та, отже, представляють подальший об'єкт винаходу
Мо, о. МН, й й
СІ шок доп Д, , ото М | (О)п е Е в о СІ "во СІ (м
Сполуки формули (МІ), як вихідні матеріали заявленого способу, є відомі або їх можна отримати згідно з відомими способами.
Як приклад, сполуки формули (МІ) та їх отримання розкрито в УМО 2010/089107.
Сполука формули (І), де Х є -МНЗО»2 Ме та 7 є -ОН, представляє подальший об'єкт винаходу.
Інші вихідні матеріали формули (ІІ) - відомі або їх легко отримати згідно із відомими способами.
Зо Як додатковий приклад, сполуки формули (І), де Х є -МНОО»Ме, можна отримати з відповідних похідних, де Х є -МО», відновленням цих останніх до аміно-похідних та їх наступною реакцією з метансульфоніл-галогенідом, як по суті раніше повідомлено.
Також, виготовлення сполуки формули (І), де 7 є -ОН, можна отримувати через звичайний гідроліз відповідних похідних естеру.
Крім того, реакцію гідролізу, наприклад, на сполуці формули (ІІ), де 2 - метоксил, можна легко робити в присутності придатної основи, вибраної з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, калій гідроксид, калій карбонат, літій гідроксид, літій карбонат, цезій гідроксид, цезій карбонат; розчинник вибрано тільки з води або в суміші з наступним: метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилсульфоксид, сульфолан, толуол, бензол, ксилол,
ТІФ, діоксан та їх суміші.
Краще, коли реакцію гідролізу естерів до вільної кислоти, де 2 є -ОН, здійснюють з Ммаон у
ТГ Ф та воді.
Також, отримання сполуки формули (ІІ), де 7 є відмінним від -ОН, можна робити згідно з добре відомою естерифікацією або способами трансестерифікації, або починаючи з відповідного естеру З3-гідрокси-4-нітробензойної кислоти.
Згідно з винаходом також запропоновано спосіб отримання додаткової сполуки формули (ХІ), яка в порівнянні з вищезгаданою сполукою формули (І) несе додаткові групи К: та Ко замісить груп формули (І) циклопропілметилу та дифлуорометилу.
Названі сполуки формули (ХІ) можна застосовувати для профілактики або полегшення широкого діапазону станів, охоплюючи респіраторні розлади, як-то, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів та стани алергічної хвороби, як-то, атопічний дерматит та алергічний риніт.
Таким чином, згідно з винаходом також запропоновано спосіб отримання сполук формули (ХІ)
МНВО Ме
ІЙ
ОО им (о; ко о СІ в (Хі), в якій п - 0 або 1; та ЕК: та Е», незалежно вибрано із групи, яка складається з Н, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену, (Сз-С7)циклоалкілу; (Св5-С7)циклоалкенілу; лінійного або розгалуженого (Со-
Св)алкенілу; арил(С2-Св)алкенілу, та лінійного або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, і цей спосіб полягає в: а) уведенні сполуки формули (Х) (о «Оп
ВІ он т о хх (о
КО то 09, в якій п - 0 або 1, в реакцію зі сполукою формули (ІІ) х ой де Х вибрано з -МНЗО»2 Ме та -МО», та 7 вибрано з -ОН, хлору, брому, лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкоксилу, арилоксилу, арилалкоксилу, (С1-Св)алкілкарбоніл оксилу, арилкарбонілоксилу та арил(С:і-Св)алкілкарбонілоксилу, отримуючи сполуки формули (ХІ), в яких п - 0 або 1, або сполуки формули (ХІЇ)
МНЗОМе ко 2
СІ
ГФ) «Оп СІ
ГФ) с М ГФ) «Оп
ВІ щу ВІ о тт в-о а в2-о сі (ХІ) (ХІІ) в якій К1, К2 та п мають указані вище значення; та, коли сполуку формули (ХІІ) отримано в операції (а): р) відновленні цього до відповідної сполуки формули (ХІЇЇ)
МН, о.
СІ о хх
СІ к- о (ХИ,
в якій К1, К2 та п мають указані вище значення, та уведенні її в реакцію з метансульфоніл- галогенідом для отримання сполуки формули (ХІ), де п має вказані вище значення; та, де сполуку формули (Х) в операції (а) отримано в будь-якій з альтернативних операцій (С1) або (с2), як-то: с1) окисненні сполуки формули (ХІМ) щ «(Оп
ВІ он у ру с СІ 2-0 (ХІМ) в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (ХМ)
СІ
«Оп
Го) ж - СІ к2-о (ХУ) в якій п - 0 або 1, а потім - стереоселективному відновленні її, отримуючи сполуку формули (Х), в якій п має вказані вище значення; або с2) хроматографічному відокремленні сполуки формули (ХІМ), в якій п - 0 або 1, отримуючи сполуку формули (Х) та сполуку формули (ХМІ) (о хоп
ВІ он М (в к2-о (ХМ), в якій п має вказані вище значення; та необов'язково окисненні сполуки формули (ХМ), отриманої в операції (с2), до відповідної сполуки формули (ХМ), яку потім відновлюють до сполуки формули (ХІМ), де п - 0 або 1, та повторно потім здійснюють хроматографічне відокремлення; та, де всі сполуки формули (ХІ), (Х), (ХІЇ), (ХП), (ХІМ), (ХМ) або (ХМІ),, де п - 1, з можливістю отримувати окисненням відповідних сполук, де п - 0.
Зі всього повідомленого вище зрозуміло, що режим застосування, придатний для вищезгаданих операцій способу отримання сполук формули (І), можна застосовувати також для отримання сполуки формули (ХІ).
Інтермедіати сполук формули (ХІЇ) та (ХІІ), де п - 0 або 1, є новими, та, отже, винахід стосується цього
МО МН, : о ; о.
СІ СІ віо7о Зими віоо7то ит
Ф) хо в) хо 2. СІ де. СІ о (Хі) (9 (ХІ)
Вихідний матеріал формули (Х) відомий або його легко отримати згідно з відомими способами.
Згідно з подальшим найкращим утіленням, коли отримано сполуку (І), де п - 0 або 1, її можна очищувати кристалізацією або подрібненням від одного або більше розчинників,
Ко) переважно вибраних із наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, п-бутанол, т-бутанол, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТІГФ, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, дихлорометан, аліфатичний або ароматичний гідрокарбонат, переважно вибраний з групи, яка складається з наступного: пентан, гексан, гептан, циклогексан та метилциклогексан або їх суміші.
Реакцію переважно проводили в етилацетаті з н-гептаном.
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу виділення кристалізацією сполуки (І) та її застосування для отримання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації із придатними носіями або зв'язувальними речовинами.
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу отримання кристалічної форми А з етилацетату та н-гептану з наступними характеристиками піків ХКРО: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09;:28,61 та 25,82:0,2 градуси /2 тета.
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід спрямовано на застосування кристалічної форми А для попередження або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, як-то астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).
Згідно з подальшим аспектом винахід спрямовано на спосіб попередження або лікування запальної або обструктивної респіраторної хвороби, як-то астма або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), який полягає в застосуванні ефективної кількості кристалічної форми А інгаляцією.
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу отримання сольватів сполуки формули (1).
Згідно із ще одним кращим утіленням винахід стосується способу отримання сольвату сполуки формули (І) з етанолу з наступними характеристиками піків ХКРО: 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 та 28,53:0,2 градуси /2 тета.
Фармацевтичні композиції можна отримати змішуванням сполуки формули (І), де п - 0 або 1, отриманої згідно з винаходом, та одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів.
Залежно від природи медичної хвороби або стану, який лікують, та типу пацієнта фармацевтичні композиції можна формувати придатними для постачання будь-яким придатним шляхом, охоплюючи наступний: пероральний, внутрішньовенний, парентеральний, інгаляція, інтраназальний, місцевий, підшкірний, внутрішньом'язовий, ректальний, вагінальний. Придатні форми дозування охоплюють відомі лікарняні форми, як-то таблетки, капсули, порошки, лікарська форма з уповільненими вивільненнями, мазі, гелі, креми, супозиторії, очні краплі, трансдермальні бляшки, сиропи, розчини, суспензії, аерозолі, розчини для аерозолевого
Зо апарату, назальні аерозолі й так далі. У кращому втіленні композицію сформовано для постачання інгаляцією або інтраназальними шляхами, наприклад, як аерозолевий розчин або суспензія, як сухий порошок для інгаляції або як назальний аерозоль.
Придатні наповнювачі охоплюють носії, розріджувачі, зволожувачі, емульсувальні засоби, зв'язувачі, засоби покриття, ковзні засоби, змащувачі, дезинтегрувальні засоби, поверхнево- активні речовини, рН-буферувальні субстанції. Приклади наповнювачів та їх застосування передбачено в Напабоок ої РНагтасеціїса! Ехсіріепі5, 5 ей. (2006), Ед. Воуе еї аї.,
Рпапгтасецшіїсаї! Ргезв.
Дозування сполук винаходу може залежати від різноманітних факторів, охоплюючи конкретну хворобу, яку лікують, тяжкість симптомів, варіант застосування, частоту інтервалу дозування, конкретну застосовану сполуку, ефективність, токсикологічний профіль та фармакокінетичний профіль сполуки.
Переважно, сполуки формули (І), де п - 0 або 1, можна застосовувати, наприклад, при дозуванні 0,001 - 1000 мг/добу, переважно - при 0,1 - 500 мг/добу, переважніше - при 0,2 - 2000 мг/добу, та навіть більш переважніше - при 0,1 - 4000 мг/добу.
Сполуки формули (І), де п - 0 або 1, отримані згідно з винаходом, можна застосовувати для профілактики або симптоматичного полегшення широкого діапазону станів, охоплюючи: респіраторні розлади, як-то хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) та астма всіх типів. Однак, сполуки формули (І), де п - 0 або 1, можна застосовувати для попередження або лікування будь-якої хвороби, де залучено активність рецепторів РОЕ4, та є бажаним інгібування активності рецептору РОЕ4, або хворобливого стану, опосередкованого активністю РОЕ4 (наприклад, хворобливого стану, при якому РОЕ4 є надекспресованим або надактивним). Приклади таких хвороб охоплюють: стани алергічної хвороби, як-то атопічний дерматит, кропів'янка, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільна гранульома, псоріаз, запальний артрит, ревматоїдний артрит, септичний шок, виразковий коліт, хвороба Крона, реперфузійне ураження міокарду та мозку, хронічний гломерулонефрит, ендотоксичний шок, кістозний фіброз, артеріальний рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, печія, цукровий діабет, пневмоконіоз, токсична та алергічна контактна екзема, атопічна екзема, себорейна екзема, лихеноїдна сверблячка, сонячний опік, сверблячка в аногенітальній ділянці, осередкова алопеція, гіпертрофічні шрами, бо дискоїдний еритороматозний вовчак, системний червоний вовчак, фолікулярна та зональна піодермія, ендогенне та екзогенне акне, розацеа, хвороба Бехчета, псевдоанафілактичний пурпуровий нефрит, запальна хвороба кишечнику, лейкоз, розсіяний склероз, шлунково-кишкові хвороби, автоїмунні хвороби та подібне.
Вони також охоплюють неврологічні та психіатричні розлади, як-то хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, амілоатеросклероз (А! 5), множинна системна атрофія (М5А), шизофренія, хвороба Паркінсона, хвороба Хантинітона, хвороба Піскета, депресія, інсульт та ушкодження спинного мозку.
Згідно з одним утіленням винаходу запропоновано застосування сполуки формули (І), де п -
О або 1, отриманої згідно з будь-яким зі способів винаходу, у виготовленні медикаменту для попередження або лікування будь-якої наступної хвороби: хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів, атопічний дерматит та алергічний риніт.
Згідно з подальшим утіленням винаходу запропоновано спосіб профілактики лікування будь- якої хвороби з наступного: хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма всіх типів, атопічний дерматит та алергічний риніт у пацієнта, який полягає в застосуванні до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполук формули (І), де п - 0 або 1, отриманої згідно з будь-якими зі способів винаходу. "Терапевтично ефективну кількість" речовини тут визначено як кількість, яка призводить до виявленого поліпшення одного або більше клінічних симптомів стану, який лікують, або зменшення до певної міри ймовірності розвитку хворобливого стану або його симптомів.
Схема 1 на ша я ій т тео КУ імпгвомаелівт весна Є"
Кожеуіою на -к ме м ї їх 2 ях, н с м шию кое дотя кВочиеж овен Мой. СЕ
ЩО НЕ и і пи В В вузу штат хе і тк а зак г несе В ізомедіхо В" | 7 ЗУ х ' ж Ка І х Її А в і й Штека | й Шиха А | х ге ї о ' й зу «З І яко як че «х
Н я Н й ЇХ. шк щу ї сняяяяяяяяянвм ях ху ут и ' о : і З й ще г Кк Та і . х мл и М М,
НИ їі подув м ИН КІ пис ная о х рох Сх Ме І й ; ; й Нові шк А ний А її ж й ї пог кемнасуМме Хм
Ще х І хе т шк де фазу де й Ф я
Ян злюсКЮВВК: ес ши нн к АХ вд нн в З Шлях В о ра інтесхкедтях ІЗ І о ва їх рання Ва в храмами х йо ди в а» У щі
У
Схема 2 пчковечих гу ч, шоу БА Ух с руно З НОТ ОМО шиякА ОО оо байт Шах А і ЧА М ся З о ек шен і води и Ол и кю ! : КЕ Ї Н і. Е в. й: : шана я ЦИ
Е ме ржистенки вд с с
Та ті Мей суті
СК в дн НЕ і; їх сі що х : о он «тем (з а АВ м до аеещі КН А сі
Н ї - з З ; З я Кох ; тю ОХ КАШ Й с-я Н і: й З Ї ї ЩЕ ше он х ач
Е Ї зу а тр « їх рак кий с-ж Е ГА с р вас Р З Ї В
АЙ т І і Н Н і і пунк - ЕХ нку ре с 4 он ни М і Ц - в ще СІ Е я -
ЕТО анонс « вбТту Мо Ї ї | Г щас с
ОН ях 00 бівя й ЕТО іх гул в ТУНупо Н МТ Її Ні, бра Н ! ВИК ї АХ І рр шля с і й НН ф
СОУ х ; ях ,
Н т КІ Ко змі и М и й Й ГЕ ї вом по; жх
Е Н Долю я Її м Н ме й
ГА: Н ТЗ ди пек, «А ВАННЯ Х і: ба зиску З; Ба Ї Я як ОВ тя Її і ї пинтянн ти я ва их и шоу и ри : ій ЇВ
КЕ фо Н Ек Ода и
Н р ЩІ Ки Е чих т я шт о мов ГК І ї Н ї : 7 ве й Го
ОБ ХУМІННО,Ме п Б. бьхеМНМме п
Схема З
МНВОМе х,
Н й й
ТА сі . дини ша ен Зах ю ї й А гої 5 Хо, Її. р Я : ях А ї кі - пи з ок плнннннтнння ам 3. хи. КУ
СО ї щі щ З обо Ум ж
А. г щк й г вея Н ї | з с) | ій в Оля и ва
Сох ШИ ЩЕ - ; ча У ій й (1) ав Оу а
Щек Ф Кв ке І й я У і Її х ци х д Ї г х кону я М жое і х з а з яю х жо Олени я му вай КЕ В М
Б у й А р шле для с г зи що панни р Й Й ій . їі 7 ГУ ав ме
А Ї їх Я.О ня ай доку до робо ук
Е ее З А ж
Е Аля сі На!
Схема 4 о. ди реннннтннттттинннннннннннннннннннт ж От ч и : пен х : дня із путиьоеє С х
Я ра їХХ) х
Н а М : р Х : я 3 і ке ї 1 у Шлях А | І х Ж
Шляхй | А нива | ди
Що ' | в і с : Же і па чі В іШляк С Її р ск ві он - М (Ох ! мото зримо)
Я о. в: і У Х А у і А Ї й е 7 | х їх: ВІ ; щі у І ал «А 7 : носова ни Крут с
Її НІ Н ій Ка їх) ; жи не ; м дае кв що и Н Не Хе НО, Ме х-МО, ві он ій ЕНН Я И пог ник сх ; у і нка і ік СА
Оси щи ш- у і и й ка Х Я с іМлях В й й з сі су хранлема У ; зуа мету Я
ХР хроматографія мі он х й
Ї Й От жи ка А - с суп
Схема 5 скопених т яко ЄДВ - ві ОВО ях А щі МИХ деко здиях А
Н в ой ки щи СК и ; Я, !
Кводекния сі п Ї ги шккуданмк Ву дей щі
Ж пе шт сема 7 дит їХХМахі
С шт І Ї ке її ; ма и С я о ОЖ
ШИ м о ул ж іа А жен Ююю пи дики : А ї ї і-й ді оновити шк уд ди зи птя ее ра р З НН Од и ух щ в | М нище де КО і Її Т шк р ех й щ- Вади с В ду де ІФ ї Я З їй нед Пав Жду що (Хна й (Ук ш : Одееті йх Н 2 Й Ободн фпях с
АФ)
ОХ х
В Ук ронний ї - А 4 и ую их
К 7 я Її В «Ху ОВ з
Що г к ші : оче шо 0. ве Ж А в сплетення а 7 й Е я І Її. о пи и В
Вади в КОТ ї шк ях щи» -й с
СХ. ХУМНУОуМеЕ пло СХ ХМК ві
Схема 6
МНесьме ух о и с лулою Х ще ш хна й та Е -й шини сийяди - 5 ож одиничне ай кошик Й
І щи й ще " ооо рт ж
Вед й с в о. ох Ж зи о ох що КЗ. й їй й їх ПНР Ох о МН, А х (хо пана хо гай ве зни х Х я х Її а ром а и В) х шого й м св х Оу ит хи м мо ро Щщ ї Її Ї що, А р КУ. ди с сх, ко днх р й ання ІХНо
Є
' Я АХ віобо вою о т парити
ВХ сут ца сі ме
Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки загальної формули (І), де п - 0 або 1, згідно з наступними операціями.
Шлях А - інтермедіат (МІ), де п - 0 або 1, отриманий згідно із процедурою, описаною в МО 2010/089107, прикладі 1, окиснено до (МІ), де п - 0 або 1, у присутності засобу окиснення, вибраного з наступного: оксид металу, як-то МпО», гіпервалентний іод, як-то 2-іодоксибензойна кислота (ІВХ) або періодинат Дес-Мартина, оксиданти, базовані на диметилсульфоксиді (Зугепп), подібні комплексу сульфур-триоксид-піридину. Синтез переважно робили в розчиннику, вибраному з наступного: вода, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, диметилсульфоксид, сульфолан, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан та їх суміші. Реакцію переважно здійснювали з МпО:» у толуолі або з Змегп-оксидантом у ДМСО.
Альтернативну сполуку формули (МІЇ) може бути отримано уведенням інтермедіату формули В"
З (6) (6)
А Щ го
Інтермедіат В", де К - лінійна або розгалужена (Сі-Св)алкіл-група або арил-алкіл-група в реакцію з інтермедіатом формули Ю воші
І ву
Ме
СІ
Інтермедіат 0, де п має вказані вище значення, у присутності основи, переважно вибраної з наступного: літій діззопропіламід (ГА), бутил літій, гексил літій, феніл літій, літій біс(триметилсиліл)амід (НМ), натрій біс(триметилсиліл)-амід, калій т-бутилат, у присутності придатних розчинників, як-то толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, метил-тетрагідрофуран, діоксан, 2- метоксиетилетер, дієтилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер та їх суміші.
Краще, коли К - метил, та вказана вище реакція є ефективною з І! НМОЗ5 у ТГ/Ф.
Сполуку В" можна отримувати зі сполуки В" реакцією з наступним: тіоніл-хлорид, хлоридна
Зо кислота, сульфатна кислота, у наступних розчинниках: метанол, етанол, ізопропанол, п- бутанол, т-бутанол, бензиловий спирт, з або без інших розчинників, або реакцією з відповідним алкілгалогенідом у присутності придатних розчинників, як-то метанол, етанол, ізопропанол, н-
бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан та суміші цього, та основи, переважно вибраної з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідрогенкарбонат, калій гідроксид, калій карбонат, калій гідрогенкарбонат, літій гідроксид, літій карбонат, цезій гідроксид, цезій карбонат, цезій гідрогенкарбонат, ТЕА (триетиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діізопропілетил-амід), МММ (М-метилморфолін), піридин.
Краще, коли вказану вище реакцію здійснюють з калій карбонатом у диметилформаміді або диметилацетаміді.
Сполуку В" можна отримувати зі сполуки В із засобом окиснення, вибраним із наступного: гідрогенпероксид, органічна перкислота, як-то пероцтова кислота або м-хлоропербензойна кислота, або мінеральна перкислота, як-то персульфатна кислота або Охопеб (КНЗОБ/2КНЗО1/2К»505), у присутності придатних розчинників, як-то вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, ізопропілацетат, ацетонітрил та суміші цього.
Краще, коли вказана вище реакція є ефективною з Охопеф у метанолі.
Альтернативний інтермедіат формули В" можна отримувати з інтермедіату формули С" алкілуванням бромо-метилциклопропаном у присутності основи, переважної вибраної з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідрогенкарбонат, калій гідроксид, калій карбонат, калій гідрогенкарбонат, літій гідроксид, літій карбонат, цезій гідроксид, цезій карбонат, цезій гідрогенкарбонат, ТЕА (триетиламін), ОСІРЕА (основа Хюніга, діїізопропілетил-амід), МММ (М-метилморфолін), піридин, ОВО, ОВО, ОМАР, та у придатних розчинниках, як-то метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т- бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан та суміші цього.
Краще, коли вказана вище реакція є ефективною з калій карбонатом у диметилформаміді.
Інтермедіат С" можна отримувати з інтермедіату С" реакцією Піннера в присутності спирту та кислоти Льюїса, вибраної з наступного: гідрген-хлорид, гідрген-бромід, сульфатна кислота, алкансульфонові кислоти, як-то метансульфонова кислота, арилсульфонові кислоти, як-то бензолсульфонова кислота, алюміній трибромід, алюміній трихлорид, титан(ІМ) тетрахлорид,
Зо титан(ІМ) ізопропоксид станум (ІМ) хлорид, бор трифлуорид, бор трихлорид, ферум!) хлорид, ферум!) бромід, алюміній ізопропоксид, тіоніл-хлорид, оксаліл-хлорид, триметилсиліл-хлорид (ТМ5СЇ), триметилсиліл-трифлат (МеззіОтТО, із або без придатного розчинника, як-то диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, діеєтилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер та їх суміші. Переважно, зазначена реакція є ефективною із сульфатною кислотою в метанолі.
Наступне стереоселективне відновлення (МІ), де п - 0 або 1, постачає єдиний енантіомер (І), де п - О або 1.
Агент відновлення вибрано з гідрогену в присутності хірального комплексу важкого металу, створеного заздалегідь або отриманого в процесі уведенням Ки-, Вр- або Іг-комплексу, як-то
ВисСіІх(РРІ з)», (Ки (п-цимен)Сіг|Іг, (ВАСІг(Ср")» або (гСіг(Ср")|», у реакцією із хіральним лігандом, як-то 5І-МО004-1 ((В8)-4-трет-бутил-2-КНА)-2-(біс(1-феніл)фосфіно)фероцен-1-іл|оксазолін), ЗІ -
МО03-1 (А)-4-Ізопропіл-2-(А)-2-(дифенілфосфіно)-фероцен-1-іл|оксазолін), (5, 5)- Т5-ЮОРЕМ (15, 25)-(-)-М-п-тозил-1,2-дифенілетилендіамін), (5, 5)-М85-ЮОРЕМ (15, 25)-(-)-М-мезил-1,2- дифенілетилендіамін), (К)-ОАІРЕМ (2Н8)-(-)-1,1-біс(4-метоксифеніл)-3-метил-1,2-бутандіамін), (18, 25)-1-аміно-2-інданол. Реакцію здійснюють в присутності основи, переважно вибраної з натрій гідроксиду, натрій карбонату, натрій С1-С4 алкоголятів, натрій гідрогенкарбонату, натрій гідриду, калій гідроксиду, калій карбонату, калій С1-Са алкоголятів, калій гідрогенкарбонату, літій гідроксиду, літій карбонату, літій Сі-С4 алкоголятів, цезій гідроксиду, цезій карбонату, цезій гідрогенкарбонату, триетиламін, піридину та 4-диметиламінопіридину.
Синтез переважно здійснювали в розчиннику, вибраному з води, метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, диметилформаміду, диметилацетаміду, М- метилпіролідону, толуолу, бензолу, ксилолу, ТГФу, діоксану, 2-метоксиетилетеру, діетилетеру, ізопропілетеру, т-бутилметилетеру, етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу та їх сумішей.
Реакцію переважно робили з утвореним в процесі комплексом реакцією КисСіІ(РРНз)з та хірального ліганду 51 /-МО04-1 у толуол у присутності водного натрій гідроксиду.
Як варіант, , (ІІ), де п - 1, отримано окисненням (ІЇ), де п - 0, засобом окиснення, вибраним із наступного: гідроген пероксид, органічна перкислота, як-то пероцтова кислота або м- хлоропербензойна кислота, або мінеральна перкислота, як-то персульфатна кислота або
ОхопеФ (КНЗО51/2КНЗО1/2К2504). Реакційний розчинник вибрано з наступного: вода, 60 метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М-
метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, оцтова кислота та їх суміші. Реакцію переважно здійснювали з Охопеф у воді та метанолі.
Шлях В - в альтернативі до шляху А, інтермедіати (І) та (МІ), де п - 0 або 1, отримано з (МІ), де п - 0 або 1, відокремленням енантіомерів препаративною хіральною ВЕРХ.
Ступеневу процедуру можна застосовувати, завантажуючи хіральну колонку розчином рацемічної (МІ) для кількох проходів та збираючи елюйовані фракції відокремлених енантіомерів. Процедуру моделювання рухливого шару (5МВ) слід розглядати для відокремлення великої кількості матеріалу.
Однократно сполуки формули (І) та (МІІї) відокремлювали через способи препаративної хіральної ВЕРХ, сполуку формули (МІ) можна легко знов перетворювати до сполуки формули (МІ) через окиснення до відповідної похідної формули (МІЇ) та наступне відновлення, та знову - спосіб хроматографічного відокремлення, як раніше повідомлено.
Таким способом, рециклізацією (МІ), можна далі підвищувати кінцевий вихід сполуки формули (1).
В інтермедіаті (ПІ), де Х є -МНОО»МЕе, та 2 вибрано з наступного: -ОН, хлор, бром, лінійний або розгалужений (С:-Св)алкоксил, арилоксил, арилалкоксил, (С1-Св)алкілкарбонілоксил, арилкарбонілоксил та арил(С1-Св)алкілкарбонілоксил, 2 є захисною групою, яку можна вводити та видаляти, застосовуючи стандартні процедури згідно з "Ргоїесіме Сгоцпр5 іп Огдапіс
СПетівігу" бу Тиеодога МУ. Стеєпе (УМіеу-Іпіег5сіепсе, Мем/ МоїКк, 1981) та "Ргоїесіїме сгоишмрз іп
Огдапіс Спетівігу" Бу 9. Б. М. МесОтіє (Ріепит Ргев5, І опдоп, 1973).
Отже, інтермедіат (І), де Х є -МНОО»Ме, та 7 визначено вище, можна отримувати при добре відомих умовах, починаючи зметил-естеру З-циклопропілметокси-4- метансульфоніламіно-бензойної кислоти, отриманої як описано в УМО2007/089107, прикладі 18, або відповідно тому самому шляху синтезу, починаючи з відповідного естеру 3-гідрокси-4- нітробензойної кислоти.
Інтермедіат (ІІ), де Х є -МНОО»Ме, та 27 визначено вище, перетворюється до (І), де 7 є -
ОН, гідролізом в основі, переважно вибраної із групи, яка складається з наступного: натрій гідроксид, натрій карбонат, калій гідроксид, калій карбонат, літій гідроксид, літій карбонат, цезій
Зо гідроксид, цезій карбонат; розчинник вибрано з наступного: тільки вода або в суміш із наступним: метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилсульфоксид, сульфолан, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан та їх суміші. У кращому утіленні реакцію здійснюють з Маон у ТГФ та воді.
Шлях С - сполуку (І), де п - 0 або 1, отримано конденсацією інтермедіату (ІІ), де Х є -
МНЗО»Ме та 7 є -ОН, з (Ії), де п - 0 або 1, у присутності сполучувального реагенту, вибраного з наступного: СОЇ (1,1-карбонілдіїмідазолу, НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно) метилені-1 Н-1,2,3- тріазоло|4,5-б|Іпіридиніум 3-оксид гексафлуорофосфат), НВТИи (О-(бензотріазол-1-іл)-М, М,М',М'- тетраметилуроніум гексафлуорофосфат), твти (О-(бензотріазол-1-іл)-М, М,М,М'- тетраметилуроніум тетрафлуороборат), ОМТММ /(4-(4,6-диметокси-1,3,5-тріазин-2-іл)-4- метилморфолініум хлорид), СОМИ ((1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіно- морфоліно-карбеніум гексафлуорофосфат), ЕОСІ (М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрогенхлорид) та ОСС (М, М'-діциклогексилкарбодіїмід), або реагенту, який може перетворювати карбонатну кислоту до ацил-хлорида, ацил-броміда, активованого естеру або змішаного ангідриду, із або без НОВІ (1-гідроксибензотріазону), із або без органічної основи, подібної ТЕА, ОІРЕА, МММ, ОВИ, ОВО, піридину та ОМАР, у розчиннику, вибраному з групи, яка складається Кк! наступного: диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, 2-метоксиетилетер, дієтилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та суміші цього.
Коли сполука формули (ІІЇ) - ацил-хлорид або бромід, або активований естер та змішаний ангідрид, реакцію здійснюють як описано вище у відсутності сполучувального реагенту.
У кращому втіленні реакція є ефективною з СОЇ та ОВИ у етилацетаті.
Інтермедіат (ІМ), де п - 0 або 1, отримано конденсацією (ІІ), де Х є -МО», з (Ії), де п - 0 або 1, в описаних вище умовах для конденсації (ІІ), де Х є -МНОО»Ме, з (ІІ). У кращому втіленні реакцію здійснюють з ЕОСІ та ОМАР у ДМФ.
Інтермедіат (М), де п - 0 або 1, отримано відновленням (ІМ), де п - 0 або 1, агентом відновлення, вибраним з групи, яка складається з: гідрогену, циклогексадієну, амоній форміату, мурашиної кислоти, феруму, станум дихлориду, стануму, нікель хлориду, нікелю, літій алюміній бо гідриду, натрій алюміній гідриду, літій боргідриду, натрій боргідриду та калій боргідриду, натрій гідрогенсульфіту. При застосуванні гідрогену, циклогексадієну, амоній форміату та мурашиної кислоти реакцію здійснюють в присутності каталізатора, переважно паладій- платина- або нікель-базованого, краще вибраного з паладію на карбоні, паладію на барій сульфаті та паладію на кальцій карбонаті. При застосуванні мурашиної кислоти реакцію здійснюють в присутності аміаку або аміну, переважно - триетиламіну.
Придатні розчинники для вказаних вище операцій відновлення вибрано з наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон, толуол, бензол, ксилол, ТГФ, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил та їх суміші. У кращому втіленні реакцію здійснюють воднем із паладієм 590 на порошку активованого карбону, типу АТО03038, сульфідованому в етилацетаті.
Згідно із ще одним кращим утіленням реакцію здійснюють з воднем із платиною на деревному вугіллі в етилацетаті.
Сполуку (І), де п - 0 або 1, отримано реакцією (М), де п - 0 або 1, з метансульфоніл- хлоридом у присутності придатних розчинників, вибраних із наступного: толуол, бензол, ксилол, тетрагідрофуран, діоксан, 2-метоксиетилетер, діеєетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, дихлорометан, хлороформ, хлорбензол та їх суміші, та основу переважно вибрано із групи, яка складається з наступного натрій гідроксид, натрій карбонат, натрій гідрогенкарбонат, натрій гідрид, калій гідроксид, калій карбонат, калій гідрогенкарбонат, літій гідроксид, літій карбонат, цезій гідроксид, цезій карбонат, цезій гідрогенкарбонат, ТЕА (триетиламін), ОІРЕА (основа Хюніга, діїзопропілетил-амід), ММІМ (М- метилморфолін) ОВО (1,8-діазабіцикло|5,4,91ундец-7-ен), ОВО (1,4-діазабіцикло 1(2,2,2|октан), піридин та ОМАР (4-диметиламінопіридин), піридин; при застосуванні надлишку піридину інші розчинники можна ігнорувати.
Реакцію переважно робили із триетиламіном у дихлорометані.
Усі сполуки формули (І), (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІ) або (МІ), де п - 1, можна отримувати окисненням відповідних сполук, де п - 0, як описано вище, для окиснення сполуки (ІІ), де п - 0, до сполуки (ІЇ), де п - 1.
Коли отримано сполуку (І), де п - 0 або 1, її можна очищувати кристалізацією або
Ко) подрібненням від одного або більше розчинників, переважно вибраних із наступного: вода, метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол, т-бутанол, толуол, бензол, ксилол, ацетон, ізопропілкетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, ТГФ, діоксан, 2-метоксиетилетер, діетилетер, ізопропілетер, т-бутилметилетер, етилацетат, ізопропілацетат, дихлорометан, аліфатичний або ароматичний гідрокарбонат, переважно вибраний з групи, яка складається з наступного: пентан, гексан, гептан, циклогексан та метилциклогексан або їх суміш. Реакцію переважно робили в етилацетаті з н-гептаном.
Отже, наприклад, кристалічну форму А можна отримувати в присутності етилацетату/гептану або ізопропілацетату.
Реакцію можна робити в реакторі, де сполуку формули (І) завантажено разом з одним або більше розчинниками, вибраним з указаного вище переліку, та суспензію можна перемішувати при нагріванні до температури 50-90 "С до повного розчинення твердої речовини. Суспензію можна охолоджувати при 0-5 "С протягом 1-5 годин, фільтрувати та сушити.
Коли кристалізацію здійснюють в присутності етанолу, можна отримати сольват сполуки формули (1).
Реакцію можна робити, починаючи зі сполуки формули (І) у одному або більше розчинниках, вибраних із групи, яка складається з наступного: пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан та дихлорометан, отримуючи розчин, який можна концентрувати та потім додавати етанол. Розчин можна концентрувати, та отриману суспензію можна охолоджувати при температурі 0-10 С та перемішувати протягом 1-5 годин. Тверду речовину фільтрували, промивали етанолом та сушили при температурі 25-55 "С протягом 10-30 годин.
Винахід далі більш детально ілюстровано в наступних прикладах.
Приклад 1
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4--"метилсульфонамідо)бензойної кислоти (інтермедіату (1), Х - -МНЗО»Ме, 2 - -ОН) р Хх А ол маон о ----
СО7, СО
(1), Х - -МНЗО»Ме, 2 --ОМе (І), Х - - МНЗО»Ме, 2 - -ОН (ПІ), де Х є -МНОЗО»Ме та 2 є -ОМе, отримували як описано в М/О 2010/08910, прикладі 18.
Це (6,0 кг) та 18 л ТГФ завантажували в реактор. Окремо змішували 6,6 кг 35 95 мас.част. натрій гідроксиду та 21 л очищеної води та переносити в реактор, і суміш нагрівали до 65 "С для відгонки всього ТГФ. Після завершення гідролітичної реакції лужний розчин повільно переносили в інший реактор, який містить розчин 24 л очищеної води та 7,2 кг 37 95 мас.част. хлоридної кислоти, тримаючи температуру нижче 40 "С та перемішуючи протягом 15 хвилин.
Отриману тверду речовину фільтрували та промивали 24 л води. Вологу тверду речовину (1) (16,6 кг вологого) знов завантажували в реактор разом з 60 л етилацетату, потім нагрівали для відгонки 30 л розчиннику. Гептан 12,6 л завантажували в реактор, та суміш тримали при перемішуванні протягом 15-30 хвилин. Потім це охолоджували до 5"С та тримали при перемішуванні протягом 2 год. Отримане тверду речовину фільтрували, та реактор і корж промивали 12 л гептану. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 6235 г білу тверду речовину (93,9 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б млн" 12,85 (Бг. 5., 1 Н), 9,03 (5, 1 Н), 7,40-7,71 (т, 2 Н), 7,35 (а, 98,16 Гц, 1 Н), 3,91 (а, 9-6,84 Гц, 2 Н), 3,07 (5, З Н), 1,11-1,42 (т, 1 Н), 0,50-0,67 (т, 2 Н), 0,18- 0,41 (т, 2 Н).
Приклад 2
Отримання 1-(3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1-піридин- 4-іл)етанону (інтермедіату (МІЇ), п-:0)
Інтермедіат (МІ), де п - 0, отримували згідно із процедурою отримання, описаною в УМО 2010/089107, прикладі 1.
СІ а он ам" Ов ОС теми Ов р. мч с ж Е о Ж
Ето сі во сі (МІ), п-0 (МІ), п-0
Альтернативні процедури отримання інтермедіату (МІ), п-:0:
Процедура з МпО»2 5 кг (МІ), де п - 0, розчиняли в 30 л толуолу в реакторі; в органічну суміш додавали 3,15 кг активованого МпО», та суспензію нагрівали для дефлегмації протягом З год. Суміш охолоджували до 50 "С, та МпО» відфільтровували через прокладку із целіту. Органічний розчин завантажували в реактор, та толуол відганяли до З залишкових об'ємів. Додавали в реактор 20 л 2-пропанолу та знов концентрували до 2 залишкових об'ємів, щоб видалити повну
Зо кількість толуолу. Потім завантажували 20 л 2-пропанолу, та розчинник частково видаляли відгонкою до 4 залишкових об'ємів у реакторі. Суспензію охолоджували та тримали при перемішуванні при 10 "С протягом ночі. Тверду речовину фільтрували та вологу тверду речовину сушили у вакуумній печі при 71-50 С протягом 12 год., отримуючи білу тверду речовину (4,12 кг, 82,8 95 вихід).
Характеристику продукту описано в УМО 2009018909, прикладі 2 (інтермедіат 16).
Процедура мет
Триетиламін (4,5 мл, 32 ммол) додавали краплями до спиртового розчину (МІ), де п - 0, (5,0 г, 12,4 ммол) у ДМСО (15 мл), перемішуючи при 25 "С. Комплекс піридин.5Оз (5,0 г, 31 ммол) додавали поміркованими порціями приблизно протягом 1 год., щоб внутрішня температура зразка не піднімалась вище 35 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год., а потім гасили водою (60 мл) та 10 95 водним розчином Н2г5О4 10 95 (10 мл). Отриману суміш перемішували при 25 "С, та тверду речовину відфільтровували відфільтровували й висушували при 50 "С під зниженим тиском, що дало 4,6 г (92 95 вихід) чистого кетону (МІ) як безбарвної твердої речовини.
Процедура з ІВХ (МІ), де п - 0, (1,0 г, 2,5 ммол), додавали в одній порції до суспензії 2-іодоксибензойної кислоти (ІВХ) (0,9 г, 3,2 ммол), отриманої згідно з літературою (ЦЧОС 1999 стр 4537), у ДМСО (5 мл), та отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год., та потім - при 50 "С протягом 2 год. Реакцію гасили 10 95 водним. розчином калій карбонату (40 мл) після нагрівання до 25 "С, та тверду речовину відфільтровували відфільтровували, що дало кетон (Мі) з кількісним виходом.
Процедура з 5ІВХФ 5ІВХФ), який є в продажу ("Зіабіїйеа ІВХ", біла порошкова композиція ІВХ, яка містить суміш бензойної кислоти (22 95), ізофталевої кислоти (29 95) та о-іодоксибензойної кислоти (49 95) від
ЗІМАРЕХ) (2,0 г, 3,2 ммол), додавали в одній порції до розчину (МІ), де п - 0 (1,0 г, 2,5 ммол), в ацетоні (15 мл) при 25"С, отриману суміш піддавали дефлегмації протягом 2,5 год., охолоджували до 25 "С, а потім гасили 10 95 водним. розчином натрій сульфіту (10 мл) та 10 95 водним. розчином калій карбонату (40 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год., та тверду речовину відфільтровували відфільтровували, що дало кетон (МІЇ), де п - 0, з кількісним виходом.
Процедура з ОМР
Перйодинан Дес-Мартині (ОМР) (1,3 г, 0,31 ммол) додавали в одній порції до спиртового розчину (МІ), де п - 0 (1,0 г, 2,5 ммол), в ацетоні (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 25- 30 "С протягом 1 год. та гасили 10 95 водним розчином натрій метагідрогенсульфіту (10 мл) та 95 водним. розчином калій карбонату (30 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. та тверду речовину відфільтровували відфільтровували, що дало (МІЇ), де п - 0, з кількісним виходом.
Приклад 2А 15 Отримання 3,5-дихлоро-4-метил-І-окси-піридину (інтермедіату А)
Ме Ме би Аа С А с к те М (Ов
Інтармедіат А, паї
З3,5-Дихлоро-4-метил-піридин (0,5 г, 3,08 ммол) та Охопе Ф (1,5 г, 4,62 ммол) суспендували в суміші 8:3 метанолу та води (5,5 мл) у 25 мл колбі. Суспензію перемішували та нагрівали до 55 "С протягом 10-15 годин. Розчинник видаляли під зниженим тиском, та отриману сиру тверду речовину суспендували при перемішуванні в гарячому толуолі (80 "С) протягом 20 хвилин.
Гетерогенний гарячий розчин потім фільтрували, та маточні розчини охолоджували до кімнатної температури, отримуючи створення твердого осаду. Чистий продукт отримували як білу тверду речовину після перемішування при 0-57С протягом 30 хвилин та фільтрували (0,43 г, 78 Фо вихід).
Приклад 28
Отримання (К/5)-1-(3-"(циклопропілметокси)-4--(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1- окси-піридин-4-іл)етанолу (інтермедіату (МІ), п-1) й гашк их
Ше о ше ОН чат в От С оте | З ре ря
С Д-р вал те є А Аж сі г інтермедівт В інтершедійт А, паї СУТЬ вні
У три 50 мл колби під атмосферою азоту додавали інтермедіат А (0,4 г, 2,25 ммол) та
Зо інтермедіат В (0,78 г, 3,22 ммол), та розчиняли у сухому ТГФ (5 мл). Переміщуваний розчин охолоджували до -35 "С. Поміркованими порціями додавали до розчину калій трет-бутилат (0,3 г, 2,67 ммол) за 10 хвилин. Через 60 хвилин реакції при -35 "С розчин гасили 25 906 водним розчином МНА:СІ (10 мл). До суспензії додавали ЕОАсС (8 мл) і воду (8 мл), та перемішували, фази відокремлювали, та органічну фазу екстрагували й промивали 5 95 водним розчином масі (10 мл). Органічний розчинник потім підсушували на Маг250». та видаляли під зниженим тиском, отримуючи сиру білу тверду речовину. Її кристалізували з гарячого толуолу, отримуючи білу тверду речовину (0,40 г, 42 95 вихід).
Приклад З
Отримання (К)-1-(3-" циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5- дихлоропіридин-4-іл)етанолу (інтермедіату (ІІ), п-:0)
нок оч мо шок оче МО
Е (6); хх Е (0; с в о СІ в о СІ (УП), п-0 (І), п-0 2,40 кг (МІ), де п - 0, розчиняли в 23 л толуолу в реакторі. Реактор дегазували азотом.
Патентований ліганд 5оїЇмаз 51 -МО004-1 та КисСіІг(РРИз)з розміщували в 2 л посудині Шленка та сушили й дегазували, завантажували толуолом (1,2 л). Суміш нагрівали до 80 "С протягом 1 год., потім дозволяли досягати кімнатної температури. Потім до реактору додавали розчин каталізатору та 298 мл дегазованого водного розчину 0,5 М Маон. Реактор закривали та дегазували азотом та розміщували під воднем 10 бар. Суміш нагрівали до 35 "С при постійному тиску 10 бар. Через 19 год. загального часу реакції нагрівач відключали. Реактор охолоджували до кімнатної температури, та водний шар видаляли. Органічну фазу промивали двічі 0,5 л води; водну фазу екстрагували з 1 л толуолу, яку додавали до органічної фази. Знебарвлений карбон 240 г (Моїй САР Зирег) додавали до розчину толуолу, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Карбон відфільтровували, та корж фільтру промивали етилацетатом 1,5 л. Жовтуватий розчин концентрували до сухого стану при зниженому тиску др. виходу 2,38 кг сирого вологого матеріалу. Його розчиняли у 1,5 л ізопропілацетату при 60 С при перемішуванні, додавали 9 л попередньо нагрітого гептану (50 "С), та суміш перемішували при 60 С. Розчин засівали кристалами та повільно охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі, потім суміш охолоджували до 0 "С протягом 1 год. Тверду речовину фільтрували та сушили. Вихід дорівнював 2,1 кг (87 95 вихід, 95,0 956 помилки в припустимих межах).
Приклад 4
Відокремлення (К)-1-(3-(циклопропілметокси)-4--дирлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1- піридин-4-іл)етанолу та (5)-1-(3-" циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси) / феніл)-2-(3,5- дихлоро-1-піридин-4-іл)етанолу (інтермедіатів (МІ) та (І), п-0) / сі А у о с ше ом уко» Шлях В шк он зесвчОю ОН етно
С дет с сптттеттттттттттетсови зн а . аз. р А оди ї Р ія препаративна КО ій ше Ї ТО Х вч ОХвальна орви їн Кат сі хрпоматоговорія є (МУ, пео СМ), пе (В, пхОо
Хроматографічне відокремлення робили на 3000 г (МІ), де п - 0, застосовуючи колонку
СпігаІрак ІС 20 мкм - 250776 мм та дихлорометан/етанол 95/5 об'ємна частка як мобільну фазу.
Розчин рацемічної (МІ) завантажували до верху хіральної колонки для кількох проходів, та елюйовані фракції відокремлених енантіомерів збирали на виході з колонки. Кристалізували (Ії) з концентрованої елюйованої суміші ОСМ/ЕЮН в етанолі. Отримували 1440 г (48 95 вихід)
Зо бажаного енантіомеру (ІІ), де п - 0, із чистотою ВЕРХ »99,5 95 та чистотою хіральної ВЕРХ »99,5 96. Також отримували 1470 г (49 95 вихід) іншого енантіомеру (МІП), де п - 0, із чистотою
ВЕРХ »99 95 та чистотою хіральної ВЕРХ 299 9.
Приклад 4А
Відокремлення (К)-1-(3-"(циклопропілметокси)-4--(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-ди хлоро-1- окси-піридин-4-іл)етанолу та (5)-1-(3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси) феніл)-2-(3,5- дихлоро-І-окси-піридин-4-іл)етанолу (інтермедіатів (МІЇ) та (І), пе). о он ву Шлах В шк он утром й СН че км
КЕ І нИщ І препаративна Ей | ОТ ж Ї миша енд ! хіральна вена СІ -о в й хроматоюація й КЕ (МІ пе (УМНИ, пе (В, пк
Аналогічно щодо прикладу 4 хроматографічне відокремлення, застосовуючи колонку
СпігаіІрак ІС 20 мкм - 250776 мм та метанол як мобільну фазу, можна здійснювати на розчині рацемічної (МІ), де п - 1, для отримання бажаного енантіомеру (ІЇ), де п - 1, з високою чистотою
ВЕРХ та чистотою хіральної ВЕРХ. Також можна отримувати інший енантіомер (МІ), де п - 1, з високою чистотою ВЕРХ та чистотою хіральної ВЕРХ, .
Приклад 5
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламінобензойної кислоти-1І-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-піридин-4-іл)-етил-естер (сполуки (І), п-0)
У
О- ще і я х , сі о. ра ой с мо а о ІФ) й МО я І) сх о хх -- - Е
СІ СІ со Е--о зу-о т : (1), ХхХА-МНЗО»Ме, 2--ОН (І), п-0 (І), п-0 75 г (І), де Х є -МНОО»Ме та 7 є -ОН, суспендували в 750 мл ОСМ; додавали поміркованими порціями 42,5 г М, М-карбонілдіімідазолу, та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвил. Додавали 375 мл толуолу, а потім - 85 г (І), де п -
О, та суміш нагрівали при дефлегмації ОСМ видаляли перегонкою, потім суспензію перемішували при 100 "С протягом ночі. Отриманий розчин охолоджували до 40 "С, додавали 500 мл етилацетату та промивали розчином МансСоО»з та розсолом. Продукт відокремлювали кристалізацією з етилацетату/гептану, та перекристалізовували з тієї ж суміші розчинників для отримання білої твердої речовини (вилучено 129 г, 73 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 15.
Приклад 6
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламінобензойної кислоти-1-(З-циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-окси-піридин- 4-іл)-етил-естеру (сполуки (І), п--1) о, 7 о, 7 -5Х -2вх
М М
Ь под М Ь под 4 М
СІ СІ
(Ф) - она Оп У о о о т Оп (в); хи (в) хи д Е го СІ во СІ (І), п-0 (І), п-1
Процедура з НгОг/оцтовою кислотою 73 г (І), де п - 0, завантажували в колбу, а потім - 150 мл толуолу та 290 мл оцтової кислоти та 75 мл 35 95 НгО», та суміш нагрівали до 80 "С протягом 8 год. Суміш охолоджували до 50 "С, додавали 750 мл етилацетату, та водну фазу видаляли; органічну фазу промивали водою та 1095 водним розчином МансСОз до лужного рН, та розчинник видаляли перегонкою. Сирий матеріал очищували кристалізацією з 375 мл етилацетату та 225 мл н-гептану та сушили у стаціонарній лотковій сушарці для отримання білої твердої речовини (вилучено 65,1 г, 87,1 90 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 17.
Приклад 7
Отримання (5)-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорометоксифеніл)-2-(3,5-дихлоро-1-окси- піридин-4-іл)-етанолу (інтермедіату (Ії), п-1)
СІ сі ко он мов ло он дп в-Ко с в» о сі (І), п-0 (І), п-1
Процедура з НгОг/оцтовою кислотою 490 г (ІІ), де п - 0, завантажували в реактор разом з 1960 мл льодяної оцтової кислоти.
Суміш нагрівали до 50 "С потім поступово додавали 980 мл гідроген-пероксиду 30-35 905 у воді, та суміш тримали при перемішуванні при тій же температурі протягом 16 год. Повільно додавали 2000 мл очищеної води, та (ІІ), де п-1, осаджували як тверду речовину. Кашку охолоджували до 10 "С та тримали при перемішуванні протягом З год. Потім тверду речовину відфільтровували відфільтровували, та отримане тверду речовину відфільтровували промивали 1000 мл води. Вологу тверду речовину (ІІ), де п - 1, знов суспендували в 2000 мл води протягом 2 год. та у 2000 мл діїзопропілетеру протягом З год. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом. Отримували 433 г білої твердої речовини (85 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 7.
Процедура з ОхопефФ 456 г ОхопефФ (КНЗО51/2КНБО1/2К2504) та 1,2 л води додавали в реактор, та суміш перемішували при кімнатній температурі. Додавали 400 г (ІІ), де п - 0, і 3,2 л метанолу, та суміш нагрівали до 70 "С протягом З год. Потім додавали 50 г Охопеф, та через 1,5 год. реакцію завершували. Спирт відганяли та додавали 4 л води та 2 л етилацетату при 50 "С. Водну фазу відкидали, та органічну фазу промивали 800 мл води та концентрували під вакуумом до 1,5 л.
Додавали 4 л толуолу, та суміш концентрували під вакуумом до 2,5 л, що ініціювало осадження білого продукту. Суспензію охолоджували до 10 "С та тримали при перемішуванні протягом 1,5 год. Отримане тверду речовину фільтрували та промивали 800 мл толуолу. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 288 г білу тверду речовину (72 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 7.
Приклад 8
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламінобензойної кислоти-1-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-окси-піридин-4-іл)-етил-естеру (сполуки (І), п-1)
БУ о- УМ
ЛІ
Хх о. оно о то бух к-т я о й: ж о сх
СІ Е СІ
СО7, Е- о (в, т ій (1), Х--МНЗО»Ме, 2--ОН (І), п-1 (), п-1 100 г (1), де Х є МНБЗО»Ме і 7 є -ОН, та 1 л етилацетату завантажували в реактор.
Поміркованими порціями додавали 57 г карбонілдіїімідазолу при перемішуванні при 40 "С, потім суміш перемішували протягом 60 хвил.. Додавали 123 г (І), де п-7!, та 3,7 мл 1,8- діазабіцикло/5,4,Фундец-7-ену, та суміш нагрівали до 75 "С приблизно 4 год. Органічний розчин промивали 500 мл 1М НСІ у воді, 500 мл 5 95 водного розчину МаНсСоОз та 500 мл 10 95 водного розчину масі. Органічну суміш нагрівали до 70 "С під вакуумом та концентрували до 600 мл.
Суміш охолоджували до 50"С та додавали 300 мл н-гептану. Розчин затравлювали кристалами, охолоджували до 5 "С та тримали при перемішуванні протягом 1,5 год. Отримане тверду речовину відфільтровували відфільтровували та сушили під вакуумом. Отримували 168 г сирої твердої речовини (82 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу 17.
Приклад 9
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти /-1-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-1-окси-піридин-4-іл)-етил- естеру (сполуки (1), п - 1) - сольватованого з етанолу
Розчин сирої сполуки (І), де п - 1, завантажували у 1 л реактор. Додавали ОСМ (90 мл) та
ЕН (300 мл), білу суспензію перемішували та нагрівали при дефлегмації др. повного розчинення. Відганяли ОСМ, починало осаджуватися біле тверду речовину відфільтровували.
Потім етаноловий розчин концентрували до 6-7 об'ємів відокремленої частини ЕН, тоді охолоджували до 0-57С та перемішували протягом 120 хвилин. Отримане тверду речовину фільтрували та промивали 30 мл ЕН. Вологу тверду речовину сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 28,55 г білу тверду речовину (95 95 вихід).
Сполуку формули (І), де п - 1, отриману як сольват згідно із прикладом 9, досліджували для визначення температури плавлення диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), спектроскопією комбінаційного розсіювання для спостереження вібраційних, ротаційних та низькочастотних способів та діаграмою рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО).
Її охарактеризовано наступним: інтервал плавлення 877-101 "С, визначений ДСК при швидкості сканування 10 "С/хвил.; діаграма рентгенівської дифракцію на порошку, описана наступними піками ХКРО (ВгиКег
Ор8 Аадмапсе соп Хгау рійтгасіюп Тире їуре КЕ. СиКаг): 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 та 28,53:-0,2 градуси /2 тета.
Приклад 10
Кристалізація сполуки (І), де п - 1, - форма А
Процедура з етилацетату/гептану 5 г сирої (І), де п - 1, завантажували в реактор разом з 30 мл етилацетату, та суспензію перемішували поки нагрівали 75 "С до повного розчинення твердої речовини. Додавали 15 мл н-гептану та розчин дозволяли досягати кімнатної температури. Суспензію охолоджували до 5 "С протягом 2 год., фільтрували та сушили під вакуумом. Отримували білу тверду речовину, так звану форму А, (3,6 г, 72 9о вихід).
Зо Сполуку формули (І), де п - 1, отриману як форму А згідно із прикладом 10, досліджували для визначення температури плавлення диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), спектроскопією комбінаційного розсіювання для спостереження вібраційних, ротаційних та низькочастотних способів, та діаграмою рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО).
Її охарактеризовано наступним: інтервал плавлення 1447-147 "С, визначений ДСК при швидкості сканування 10 "С/хвил.; діаграма рентгенівської дифракцію на порошку, описана наступними піками ХКРО (ВгиКег
О8 Аймапсе соп Хгау Оійтасноп Тире їуре КЕ СиКаг): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,67; 26,51; 28,09:28,61 та 25,82:0,2 градуси /2 тета.
Процедура з ізопропілацетату 5 г сирої (І), де п - 1, завантажували у колбу з 20 мл ізопропілацетату, та суспензію нагрівали при дефлегмації до повного розчинення. Суміш охолоджували до 0 "С та перемішували протягом 2 год. Отримане тверду речовину фільтрували та промивали 10 мл ізопропілацетату.
Вологу тверду речовину сушили під вакуумом. Отримували 4,05 г білої твердої речовини, кристалічної форми А, (81 95 вихід).
Характеристику продукту описано в М/О 2010089107 прикладу
Приклад 11
Окиснення інтермедіату (МІ), п-о, до 1-(3-(циклопропілметокси)-4- (дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-окси-піридин-4-іл)етанону (інтермедіату (МІ), п--1) во СІ сі у о умо ко. моя
К ре з (Ф) що ее Ф) Е.О СІ
Е
(МІ), п-0 (МІ), п-1
Процедура з НгОг/Оцтовою кислотою 0,5 г (МІ), де п - 0, завантажували в 50 мл колбу разом з З мл льодяної оцтової кислоти.
Гомогенний розчин нагрівали до 50 "С потім поступово додавали 1 мл гідроген пероксиду З30-
З5 9о у воді, та суміш тримали при перемішуванні при тій же температурі протягом 21 год. Потім розчинник видаляли під зниженим тиском, та сиру тверду речовину відфільтровували очищали на хроматографічній колонці із градієнтом елюювання (гексан/Е(ОАс 85/15 до ЕЮАс 100 95), отримуючи чистий продукт як білу тверду речовину. (Вихід 50 95).
Процедура з ОхопеФ г (МІЇ), де п - 0, завантажували в колбу разом з 11,44 г ОхопеФ) 80 мл метанолу та 30 мл води. Суміш нагрівали до 65 "С протягом 5 год. та при кімнатній температурі протягом 48 год.
Спирт відганяли та додавали 50 мл води та 100 мл толуолу. Суміш нагрівали до повного розчинення твердої речовини, водну фазу відкидали та органічну фазу концентрували під 10 вакуумом до 70 мл. Суспензію охолоджували до 0 "С та тримали при перемішуванні протягом 1,5 год. Отримане тверду речовину відфільтровували відфільтровували та сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 6,7 г білу тверду речовину (60 95 вихід).
Процедура з МСРВА 0,5 г (МІ), де п - 0, розчиняли в 10 мл ТГФ, Додавали 0,34 г МСРВА (3- хлоропероксибензойної кислоти, аналіз - 7795), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Контролем ВЕРХ підтверджено майже повне перетворення. Розчин розподіляли між 100 мл етилацетату та 50 мл водного 5 95 розчину калій гідрогенкарбонату.
Органічну фазу промивали 50 мл лужного розчину та сушили під вакуумом. Сире очищували на прокладці діоксиду силіцію сумішшю етилацетату та дихлорометану як елюенту. Отримували 0,22 г (МІ), де п--1 (42 95 вихід).
Приклад 12
Окиснення інтермедіату (МІ), п-1, до 1-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)- 2-(3,5-дихлоро-І-окси-піридин-4-іл)етанону (інтермедіату (МІЇ), п--1)
Ї шк о ем Оп шк о етмоп (в) що -- ,| У"-- -ьзке (в); хх
Е во (9 Бу-о СІ
Е
(МІ), п-1 (МІ), п-1
Процедура з ОМР
Спирт (МІ), де п - 1, (1,0 г, 2,38 ммол) суспендували в ацетоні (15 мл). Суспензію охолоджували при перемішуванні при 0-5 "С у льодяній бані. Потім додавали перйодинан Дес-
Мартині (1,4 г, 3,3 ммол) в одній порції. Реакція була екзотермічною, та через 1 год. досягала кімнатної температури. Через 20 год. завершену реакцію гасили 10 мл 10 95 розчину водного натрій метагідрогенсульфіту та додавали 30 мл 15 95 водного розчину калій карбонату. Суміш
Зо перемішували при 25 "С протягом 0,5 год., та тверду речовину фільтрували що дало кетон (МІЇ), де п - 1, з кількісним виходом.
Приклад 13
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4-нітробензойної кислоти (інтермедіату (ІІ), Х--МО:» та 7 -- ОН)
Хх А Х 16) о. ---
Со С07 (1), Х--МО», 2--ОМе (ІП), ХхХ-А-МО», 2--ОН (І), де Х є -МО:» та 2 є -Оте, отримували згідно із процедурою, описаною у УМО 2010/089107 прикладу 18. Завантажували в реактор 550 г (ІІ), де Х є -МО» та 2 є -Оте, а потім - 1,65 л ТГфФ та 2,85 л 1 М водного розчину літій гідроксиду. Суміш нагрівали до 40 "С протягом 1,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 4,4 л етилацетату, а потім - 240 мл 37 95 водного розчину НСІ. Водну фазу відкидали, та органічну фазу промивали двічі 2,75 л води та потім концентрували під вакуумом при 50 "С, додавали 1,65 л н-гептану при тій же температурі, та суспензію охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтровували відфільтровували та сушили у вакуумній лотковій сушарці, отримуючи 337 г (ІІ), де Х є -МО» та 2 є -ОН (73 95 вихід).
Приклад 14
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-нітробензойної кислоти-І--(З-дциклопропіл метокси-4-
дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-піридин-4-іл)-етил-естеру (інтермедіату (ІМ), п-:0)
МО, о. х СІ о он утм Оп хх СІ
С --- ко Го) о дб МО
СІ со ЕТО мо) З в» о сі (1), ХхХ--МО», 2--ОН (І), п-0 (ІМ), п-0
Інтермедіат (ІІІ), де Х є -МО», 2 є -ОН (80 г, 0,34 мол, еталонний рівень) та (І), деп - 0, (1091 г, 0,27 мол, 0,9 відповідно), ЕОС.НСІ (193,9 г, 1,01 ммол, екв. З відповідно), ОМАР (20,6 г, 0,17 мол, екв. 0,5) та ДМФ (400 мл, 5 об'єм.) змішували разом та нагрівали до 75 "С протягом ночі.
Розчин розподіляли між водою та етилацетатом, органічну фазу промивали кислим та лужним водним розчином та концентрували під вакуумом. Сирий матеріал кристалізували з ЕЮН (1200 мл), ацетоном (100 мл). Отримували білу тверду речовину (101 г, 60 95 вихід відповідно (МІ).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн" 8,60 (в, 2 Н), 7,97 (й, 9-8,38 Гц, 1 Н), 7,61-7,80 (т, 2 Н), 7,18-7,32 (т, 2 Н), 7,02-7,14 (т, 2 Н), 6,27 (да, 9-9,70, 3,97 Гу, 1 Н), 4,04-4,21 (т, 2 Н), 3,89-4,02 (т, 2 Н), 3,74 (да, 9У-14,11, 9,70 Гц, 1 Н), 3,45 (аа, О-13,89, 4,19 Гц, 1 Н), 1,10-1,30 (т, 2 Н), 0,49- 0,65 (т, 4 Н), 0,36 (да, 95,44, 5,29 Гц, 4 Н).
Приклад 15
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-нітробензойної кислоти-І--(З-дциклопропіл метокси-4- дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-окси-піридин-4-іл)-етил-естеру (інтермедіату (ІМ), п-1)
МО, ос х СІ о А он утм Оп с СІ во --- А оо чом
СІ
СО7, во в 9 Сх во сі (1), ХхА-МО», 27--ОН (І), п-1 (ІМ), п-1 (ПП), де Х є -МО:» та 7 є -ОН (80 г, 0,34 мол, еталонний рівень), (Ії), де п - 1, (113,9 г, 0,27 мол, 0,9 відповідно), ЕОС.НСЇІ (193,9 г, 1,01 ммол, екв. 3), ОМАР (20,6 г, 0,17 мол, екв. 0,5) та ДМФ (400 мл, 5 об'єм.) змішували разом та нагрівали до 100 "С протягом ночі. Розчин розподіляли між водою та етилацетатом, органічну фазу промивали кислим та лужним водним розчином і концентрували під вакуумом. Сирий матеріал кристалізували з ЕН (600 мл), ацетон (200 мл) та гептаном (200 мл). Отримували білу тверду речовину (71 г, 41 95 вихід стосовно інтермедіату (І), де є 1).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн" 8,56 (в, 2 Н), 7,97 (й, 9-8,38 Гц, 1 Н), 7,62-7,83 (т, 2 Н), 7,16-7,32 (т, 2 Н), 7,04-7,14 (т, 2 Н), 6,20 (да, 9У-9,26, 4,41 Гу, 1 Н), 4,11 (да, д-7,06, 3,53 Гц, 2
Н), 3,93 (а, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,62 (а, 9У-9,26 Гу, 1 Н), 3,32 (а, 9-9,26 Гц, 1 Н), 1,17 -1,26(т, 2 Н), 0,49-0,67 (т, 4 Н), 0,24-0,43 (т, 4 Н).
Приклад 16
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-атіпобензойної кислоти-І-(З-циклопропіл метокси-4- дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-піридин-4-іл)-етил-естеру (інтермедіату (М), Х-МН» та п-0)
МО, Мн,
Да Да (Ф (Ф в Ото хм ще ота хи (Оп (в) хи (в); хи
Е Е
У-о в хМ-о о
Е Е
(ІМ), п-0 (М), п-0
Процедура гідрогенізації
Реактор завантажували 2,5 г (ІМ), де п - 0, 119 мг каталізатору Ра/С та 25 мл етилацетату.
Реактор потім герметизували та нагрівали при помірному перемішуванні до внутрішньої температури 40 "С. Реактор завантажували воднем при 4 бар. Після 4 год. перетворення було повним. Каталізатор видаляли фільтруванням та розчинник відганяли під зниженим тиском.
Знов отримували 2,20 г продукту (90 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б млн" 8,50 (5, 2 Н), 7,49-7,56 (т, 1 Н), 7,30-7,36 (т, 2 Н), 7,10-7,19 (т, 1 Н), 7,00-7,08 (т, 2 Н), 6,58-6,68 (т, 1 Н), 6,20-6,28 (т, 1 Н), 4,11 (рз, 2 Н), 3,78-3,92 (т, 4 Н), 3,69-3,79 (т, 1 Н), 3,30-3,37 (т, 1 Н), 1,178 - 1,32 (т, 2 Н), 0,58-0,71 (т, 4 Н), 0,28-0,35 (т, 4 Н).
Процедура з 5псСіг 2 г (ІМ), де п - 0, розчиняли в 20 мл ТГФ та додавали 4,34 г станум (ІІ) хлориду дигідрату.
Розчин перемішували при 80 "С протягом ночі. Розчин розподіляли між 100 мл етилацетату та 100 мл 5 95 водного розчину КНСОз. Суміш фільтрували для видалення осаджених солей, та водну фазу відкидали. Органічну фазу промивали КНСО»з та розсолом. Органічний розчинник видаляли під вакуумом, відокремлюючи (М), де п - 0, як жовту олію (1,84 г, 97 95 вихід).
Приклад 17
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-атіпобензойної кислоти-І-(З-циклопропіл метокси-4- дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І-окси-піридин-4-іл)-етил-естеру (інтермедіату (М), п--1)
Мо, МН,
ДИ ДИ
(Ф (Ф
Ї 1 бо умо в ото личко (в) ху ; - -ф 5 5 -к о що !
Е Е що) щі х-о СІ
Е
(ІМ), п-1 (М), п-1
Процедура гідрогенізації
Реактор завантажували 400 мг (ІМ), де п-1, 8 мг каталізатору 1 до РУС та 4 мл етилацетату, герметизували та нагрівали при помірному перемішуванні до 60 "С, завантажували воднем при 4 бар, та перемішування продовжували протягом 4 год. Суміш фільтрували для видалення каталізатору та сушили під вакуумом.
Процедура з бпСі2 1 г (М), де п-1 розчиняли в 10 мл ТГФ та додавали 1,06 г станум (Ії) хлориду дигідрату.
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували під вакуумом та додавали до сирого 10 мл етилацетату та 10 мл 1М водного розчину Маон. Водну фазу відкидали та органічну фазу промивали 10 мл 10 95 водного розчину Масі. Органічний розчинник видаляли, та сире суспендували в діетилетері та перемішували до отримання
Зо твердої речовини; яку фільтрували, промивали 4 мл дієтилетеру та сушили у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували білу тверду речовину (0,68 г, 71,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б млн 8,55 (5, 2 Н), 7,40 (да, 9У-8,38, 1,76 Гц, 1 Н), 7,28 (а, у1,76 Гу, 1 Н), 7,15-7,21 (т, 2 Н), 6,99-7,08 (т, 2 Н), 6,64 (а, 9-8,38 Гц, 1 Н), 6,14 (ад, 9-9,59, 4,30 Гу, 1 Н), 5,63 (5, 2 Н), 3,88-3,96 (т, 2 Н), 3,70-3,88 (т, 2 Н), 3,55 (ай, У-14,11, 9,92 Гц, 1 Н), /3,24-3,31 (т, 1 Н), 1,11-1,34 (т, 2 Н), 0,47-0,65 (т, 4 Н), 0,19-0,41 (т, 4 Н).
Приклад 18
Отримання (5)-3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти /-1-(3- циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-піридин-4-іл)-етил-естеру (сполуки (І), п-0)
Ко)
Ох,
МН, / Мн
ДИ ДИ
СІ Ї
Тр о о - МО п шк о о у м Оп (в); хи о чу
Е
Е хо СІ р о СІ (М), п-0 (І), п-0 0,5 г (М), де п - 0, (0,84 ммол) розчиняли в ОСМ (7 мл) та ТЕА (0,17 мл, 1,26 ммол), потім повільно додавали метансульфоніл-хлорид (0,11 г, 0,93 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Потім реакцію гасили водою (20 мл), та органічний розчинник екстрагували та промивали 5 95 водним розчином Масі (10 мл). Розчинник видаляли, та сире очищали на хроматографічній колонці із градієнтом елюювання (гексан 100 95 до гексан/ЕОАс 60/40), отримуючи чистий продукт як безбарвну олію (вихід 30 Об).
Приклад 19
Окиснення інтермедіату (ІМ), де п - 0, для отримання (5)-3-циклопропілметокси-4- нітробензойної кислоти-І-(З-циклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-(3,5-дихлоро-І1- окси-піридин-4-іл)-етил-естеру (інтермедіату (ІМ), п-1)
МО, Мо,
Ь я ; 0. є
СІ СІ
Тр ота хек з | ото дм Оп (в) хи в) хи
Е с Р с в-о -о (ІМ), п-0 (ІМ), п-1
Процедура з НгОг/оцтовою кислотою 0,5 г (ІМ), де п - 0, завантажували в 50 мл колбу з З мл льодяної оцтової кислоти. Розчин нагрівали до 55 "С, потім поступово додавали 1 мл гідроген пероксиду (35 95), та суміш тримали при перемішуванні при тій же температурі протягом 48 год. Додавали 5 мл води, продукт екстрагували етилацетатом, та органічний розчинник видаляли під зниженим тиском, отримуючи продукт як жовту олію (вихід 74 95).
Процедура з ОхопеФ 0,3 г (ІМ), де п - 0, завантажували в 50 мл колбу, а потім - 2,4 мл метанолу, 1 мл води та 215 мг ОхопефФ). Суспензію перемішували при 55 "С протягом 48 год. та при 40 "С протягом 72 год.
Метанол видаляли під зниженим тиском та додавали 5 мл етилацетату. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х5 мл), органічну фазу сушили під Ма25О»:, та розчинник видаляли під зниженим тиском, отримуючи продукт як жовтувату олію (вихід 96 95).
Процедура з МСРВА 0,5 г (М), де п о - 0, розчиняли в 10 мл ТГФ, додавали 0,2 г МСОСРВА (3- хлоропероксибензойної кислоти, аналіз - 7795), та суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом ночі. Контролем ВЕРХ підтверджено майже повне перетворення. Розчин розподіляли між 100 мл етилацетату та 50 мл водного 5 95 розчину калій гідрогенкарбонату.
Органічну фазу далі промивали 50 мл лужного розчину та сушили під вакуумом. Сире очищували на прокладці діоксиду силіцію сумішшю етилацетату та дихлорометану як елюентом. Отримували 0,19 г (МІЇ) (37 95 вихід).
Приклад 20
Метансульфонілування (М), де п - 1, для отримання (5)-3-Диклопропілметокси-4- метансульфоніламінобензойної кислоти-1-(З-цдциклопропілметокси-4-дифлуорометокси-феніл)-2-
(3,5-дихлоро-І-окси-піридин-4-іл)-етил-естеру (сполуки (І), де п - 1) (в)
Ощес!
МН, / МН ь род А Ь 0. « г» СІ / СІ 9) ІФ) й м" п 6) ІФ) дО м О)п (Ф) хи (в) хи
Е
СІ Е СІ в7-0 Ват (М), п-1 (І), п-1 0,2 г (М), де п - 1, (0,33 ммол) розчиняли в ОСМ (З мл) та ТЕА (0,05 мл, 0,39 ммол), потім повільно додавали метансульфоніл-хлорид (0,045 г, 0,07 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Потім реакцію гасили НСІ 1М (10 мл), та органічний розчинник екстрагували та промивали 5 95 водним розчином Масі (10 мл). Розчинник видаляли, та сире очищали на хроматографічній колонці із градієнтом елюювання (гексан/Е(ОАс 85/15 до
Ес 100 95), отримуючи чистий продукт як безбарвну олію (вихід 30 9).
Приклад 21
Отримання 3-гідрокси-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метил-естеру
Її о
НО --к пою з Н но р рН а п- для ттттттстотвн а мо ще
У А, А г т ЕЕ іх г
Інтесмедіат інтермедівт с" 100 г З-гідрокси-4-(дифлуорометокси)-бензальдегіду (0,53 мол) розчиняли в Меон (600 мл), поміркованими порціями додавали твердий Охопеф (325 г, 1,06 мол) протягом 1 год., та розчин перемішували й нагрівали до 50-55 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували під вакуумом до 200 мл та додавали воду (1 л). Отриманий гетерогенний розчин перемішували при 50-55 С, потім додавали толуол (500 мл), та двофазову суміш енергійно перемішували. Водну фазу відкидали та органічну один раз промивали водою (500 мл). Додавали активне деревне вугілля (10 г), та органічний розчин перемішували протягом 20 хвилин. Це фільтрували на прокладці із целіту, розчинник концентрували під вакуумом до 2-3 об'ємів, та отриманий розчин нагрівали до 80-90 "С. Повільно додавали н-гептан (400 мл). Суміш охолоджували до 0 "С, та суспензію перемішували при 0 "С протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували відфільтровували на лійці Бюхнера та промивали н-гептаном (100 мл). Отриману білу тверду речовину сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 70 95).
Приклад 22
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метил-естеру й а : о : Її ї Й
СК ху. й с ве
Шк що н Ше и "ОМме
ГІ ит нини й а я
А ЩІ
Е т Кол інтермедівт В інтермедіат В" 873 г 3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)-бензальдегіду (3,61 мол) розчиняли в
Меон (4,4 л), потім поміркованими порціями додавали тверду речовину відфільтровували
Охопеф (1,86 кг, 6,06 мол) за 1 год., та розчин перемішували й нагрівали до 55-60 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували під вакуумом до 1,6 л та додавали воду (7 л). Отриманий
Зо гетерогенний розчин перемішували при 50-55 "С, потім додавали толуол (З л), та двофазову суміш енергійно перемішували. Водну фазу відкидали та органічну один раз промивали водою
Зо
(З л). Розчинник концентрували під вакуумом до 2-3 об'ємів, та отриманий розчин нагрівали до 80-90 "С. Повільно додавали н-гептан (5,5 л). Суміш охолоджували до -10 "С, та суспензію перемішували при -10 "С протягом ночі. Тверду речовину фільтрували на лійці Бюхнера та промивали н-гептаном (1 л). Отриману жовту тверду речовину сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 52 Об).
Приклад 23
Отримання 1-(3-(циклопропілметокси)-4--дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-1-піридин- 4-іл/уетанону (інтермедіату (МІ), п-:0) о ях М, Зм т . ре -Х С
З й Б й пане і Х ше ! НИ МИ го. ше роя оме І - сту щи а й рт ра Є ї ? їй І
ЕЕ РЕ в те інтермедіжх В" ОУН аи 3-(Циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метил-естер (30 г, 0,11 мол) та 3,5-дихлоро-4-метил-піридин (21,4 г, 0,13 мол) завантажували в 1 л реактор та розчиняли в ТГФ (120 мл). Гомогенний розчин охолоджували до -10 "С при перемішуванні.
Повільно за 30 хвилин додавали 1М розчин літій біс(триметил силіл)аміду в ТГФ (0,22 мол, 220 мл). Суміш перемішували при низькій температурі протягом 15-30 хвилин, потім гасили 10 95 водним розчином НС (250 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Додавали етилацетат (300 мл), та двофазову суміш енергійно перемішували протягом 15-20 хвилин. Водну фазу знов екстрагували етилацетатом (150 мл). Поєднані органічні фази концентрували до 2 об'ємів.
Додавали ізопропанол (240 мл), та розчин знов концентрували до 2-3 об'ємів. Додавали ізопропанол (150 мл), та розчин охолоджували до 0 "С, отримуючи осад блідої жовтої твердої речовини. Через З години тверду речовину фільтрували на лійці Бюхнера та промивали одним об'ємом холодного ізопропанолу. Отриману тверду речовину сушили під вакуумом при кімнатній температурі (Вихід 90,5 95).
Приклад 24
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метил-естеру
А і; шк о
НО лю ОМ 0 ит шт оме ї й панно річ |; | МАУ лях яд т
Ек Ер інтермаднт С імтврмадівт В
Процедура із ДМФ та калій аарбонатом
З3-Гідрокси-4-дифлуорометокси)-бензойної кислоти метил-естер (5 г, 22,9 ммол), К»СОз (4,75 г, 34,44 ммол), Ма! (0,34 г, 2,3 ммол) та бромо-метилциклопропан (3,7 г, 27,5 ммол) розчиняли в ДМФ (25 мл), та гетерогенну суміш перемішували та нагрівали при 80 "С протягом
Зо двох год. Суспензію охолоджували до кімнатної температури та додавали воду (50 мл) при перемішуванні. Гетерогенну суміш охолоджували до 0-57 протягом 60-90 хвилин, та тверду речовину фільтрували на лійці Гуча та промивали водою (50 мл). Отримали оранжеву тверду речовину. Її сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 95,8 б).
Приклад 25
Отримання 3-(циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метил-естеру раз хо а КМ
З Са а у ! Й | т
ОО ре А зму її т АХ.
Ії "7 сні й з - й Б Ме ви Ай
Х г КЕОов інтермедівт В" Інтермедіат В"
Процедура з ОМА, калій карбонатом та Ме 3-(Циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензойну кислоту (50 г, 193,6 ммол), та КаСОз (28,1 г, 203,3 ммол), суспендували у ОМА (400 мл), та суспензію нагрівали до 75-85 760.
Додавали розчин Меї (32,97 г, 232,0 ммол) у ОМА (100 мл) через крапельну лійку протягом 1 год. При кінці додавання суспензію охолоджували до 0-5"С, та додавали вода (500 мл) при перемішуванні. Створено білий твердий осад. Гетерогенну холодну суміш перемішували протягом 60-90 хвилин, та тверду речовину фільтрували на лійці Гуча та промивали водою (50 мл). Продукт отримували як білу тверду речовину. Її сушили під вакуумом при кімнатній температурі. (Вихід 98,1 Об).
Приклад 26
Отримання 3-гідрокси-4-(дифлуорометокси)-бензойної кислоти метил-естеру о й її
НО. тем МО то ЗОМ і й : сер Х ри ву и фр о і шк Ух А
І-й те КЕ Е інтермедівт інтермедівт С
У 50 мл колбі 3-(циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)-бензонітрил (0,5 г, 2,7 ммол), розчиняли в Меон (3 мл), та гомогенний розчин перемішували при кімнатній температурі.
Повільно краплями додавали 9195 водний Н25О4 (1 мл), та розчин нагрівали при 507 протягом тижня. Розчин охолоджували до 0-5 "С, додавали воду (10 мл), та отриману суспензію перемішували при низькій температурі протягом 1 год. Суспензію фільтрували на лійці Гуча.
Продукт отримували як білу тверду речовину (вихід 78 95).
Приклад 27
Отримання (8В/5)-1-(3-"'циклопропілметокси)-4-(дифлуорометокси)феніл)-2-(3,5-дихлоро-і1- окси-піридин-4-іл)етанолу (інтермедіату (МІ), п-1) га а ХО; 1 о д м ( а к о д м
ГО) хо мавн, о Кк --- (ФІ (МП), п-1 (МІ), п--1
У 100 мл круглодонну колбу додавали суспендований у МеонН (10 мл) (МІЇ), де п - 1, (0,2 г, 0,48 ммол), під атмосферою азоту, та охолоджували до 0-5 7С. Додавали Мавна (18,0 мг, 0,48 ммол), та суспензію перемішували протягом 1,5 год. Реакцію гасили НгО (25 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Водний розчин екстрагували двічі етилацетатом (2х15 мл) та поєднані органічні фази сушили через Маг505. Розчинник випаровували під зниженим тиском, отримуючи сире тверду речовину відфільтровували. Його розчиняли в гарячому толуолі (10 мл, 85-90 С),
Зо та кристалізація з охолодженого до 0-5 С розчину відбувалася протягом 2 год. Отримане тверду речовину фільтрували, промивали 10 мл толуолу та сушили під вакуумом у стаціонарній лотковій сушарці. Отримували 164,5 мг білу тверду речовину. (Вихід 81,6 Об).

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання сполуки формули (І) ММ я Н сх ях Ух мл ве КЕ ше га Її і « і Я а и ей и ще Код в якій п - 0 або 1, який полягає в: а) уведенні сполуки формули (ІЇ) а со ее Фон шо Ху и з, сш щ Сх ве би й СК ; (І) в якій п - 0 або 1, у реакцію зі сполукою формули (І) ен ЩО. нм і Кон Со ; (11) в якій Х вибрано з -МНОО»2Ме та -МО», та 7 вибрано з -ОН, хлору, брому, лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкоксилу, арилоксилу, арилалкоксилу, (С1-Св)алкілкарбонілоксилу, арилкарбонілоксилу та арил(С:-Св)алкілкарбонілоксилу, одержуючи сполуку формули (І), в якій п - 0 або 1, або сполуку формули (ІМ)
МО. мя ПАН ях ши Кк 15 к шт Ве в ях при» г ет тк В на | В ке щ ШУ, Я ших ше ши и хе т ще: г ; (М) в якій п має вказані вище значення, та Х є -МО»:; та, якщо сполуку формули (ІМ) одержано в операції а): р) відновленні сполуки до відповідної сполуки формули (М)
М.
А я йх | як ; ж жк ех і я МДЕ ле г с. ший ни о в: : Й Чи ще г ЕК я нм понти " (У) " " " в якій п - 0 або 1, та уведенні її в реакцію з метансульфонілгалогенідом, з одержанням сполуки формули (І), в якій п має вказані вище значення; та де сполуку формули (ІЇ) в операції а) одержано за будь-якою із альтернативних операцій с1) або сг): с1) окиснення сполуки формули (МІ) гак що ше ІВ й г ех хх ч З с Мей к и вени ЕЕ ; (МІ) в якій п - 0 або 1, з одержанням сполуки формули (МІЇ) Б Кг що Ач щ Хм МЕН А Ей З КО М " їх Со вари я в КЕ я -ї ва ; (МІ) в якій п - 0 або 1, а потім стереоселективне відновлення її, з одержанням сполуки формули (І), в якій п має вказані вище значення; або с2) хроматографічне відокремлення сполуки формули (МІ), в якій п - 0 або 1, з одержанням сполуки формули (ІІ) та сполуки формули (МІ) йх А стен они у с: ШИ С нн сн: Че ж е ВО ; ту НІ ; мк шле их ге ; СМ) де п має вказані вище значення; та необов'язково окиснення сполуки формули (МІ), одержаної в операції с2), до відповідної сполуки формули (МІЇ), яку потім відновлюють до сполуки формули (МІ), в якій п - 0 або 1, та обробляють хроматографічним відокремленням; с3) реакція інтермедіату формули В" а пк их І: ЕВ ш й дж не кох ї ХО
Інтермедіат В" з інтермедіатом формули Ю
В пен М сі о ЕН ме Інтермедіат Ю де К являє собою лінійний або розгалужений (С1-Св)алкіл або арилалкіл та п має вищезгадані значення, з одержанням безпосередньо сполуки формули (МіІї), і в подальшому стереоселективно відновлюють її з одержанням сполуки формули (ІІ), де п має вищезгадані значення; та де всі сполуки формул (І), (І), (М), (М), (МІ), (МІЇ) або (МІ), в яких п - 1, з можливістю одержання окисненням відповідних сполук, в яких п - 0.
2. Спосіб за п. 1, який полягає в уведенні в операції а) сполуки формули (Ії) у реакцію зі сполукою формули (ІІ), в якій Х є -МНЗО»Ме.
З. Спосіб за п. 1, який полягає в уведенні в операції а) сполуки формули (ІІ) у реакцію зі сполукою формули (ІІ), в якій Х є -МО», з одержанням сполуки формули (ІМ), та в операції Б) відновленні (ІМ) до відповідного амінопохідного формули (М), який потім вступає в реакцію з метансульфонілгалогенідом, з одержанням сполуки формули (1).
4. Спосіб за п. 1, який полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (Ії), одержаної в операції с1), окисненням сполуки формули (МІ) до сполуки формули (МІЇ) та стереоселективним відновленням цієї останньої сполуки до сполуки формули (І).
5. Спосіб за п. 1, який полягає в уведенні в реакцію сполуки формули (ІЇ), одержаної в операції с2), хроматографічним відокремленням сполуки формули (МІ), з одержанням сполуки формули (ІІ) та сполуки формули (МІ).
6. Спосіб за п. 1, який полягає в окисненні сполуки формули (І), в якій п - 0.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3 для одержання сполуки формули (І) або формули (ІМ), який полягає в уведенні сполуки формули (ІЇ) в реакцію зі сполукою формули (ІІ), в якій 2 є -ОН, у присутності сполучувального реагенту, вибраного з ОСС, СОІ, НАТО, НВТИО, ТВТО, ОМТММ, СОМИ, ЕОСІ, з або без НОВІ, з або без органічної основи, подібної ТЕА, СІРЕА, МММ, ОВИ, ОВО, піридину та ОМАР, у розчиннику, вибраному з групи, яка складається з диметилсульфоксиду, сульфолану, диметилформаміду, диметилацетаміду, М-метилпіролідону, толуолу, бензолу, ксилолу, ацетону, ізопропілкетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, ТГФ, діоксану, 2-метоксіетилетеру, дієтилетеру, ізопропілетеру, т-бутилметилетеру, Зо етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу, дихлорометану, хлороформу, хлорбензолу та їх сумішей.
8. Спосіб за п. 1 або 2, який застосовують з СОЇ та ОВИІ в етилацетаті.
9. Спосіб за п. 1 або 3, який застосовують з ЕОСІ та ОМАР у ДМФ.
10. Спосіб за п. 1 або 3, в якому відновлення сполуки (ІМ) в операції Б) здійснюють агентом відновлення, вибраним з групи, яка складається з гідрогену, циклогексадієну, амонійформіату, мурашиної кислоти, феруму, станумдихлориду, стануму, нікельхлориду, нікелю, літійалюмінійгідриду, натрійалюмінійгідриду, літійборгідриду, натрійборгідриду, калійборгідриду та натрійгідрогенсульфіту.
11. Спосіб за п. 10, в якому агент відновлення вибрано з гідрогену, циклогексадієну, амонійформіату та мурашиної кислоти, здійснюють в присутності каталізатора, вибраного з каталізатора на основі паладію, платини або нікелю або вибраного з групи, яка складається з паладію на карбоні, паладію сульфідованого на карбоні, паладію на барійсульфаті, паладію на кальційкарбонаті, платини на карбоні.
12. Спосіб за п. 10, в якому агент відновлення - мурашину кислоту, застосовували в присутності аміаку або аміну, переважно триетиламіну, в розчиннику, вибраному з групи, яка складається з води, метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, диметилформаміду, диметилацетаміду, М-метилпіролідону, толуолу, бензолу, ксилолу, ТГФ, діоксану, 2- метоксіетилетеру, діетилетеру, ізопропілетеру, т-бутилметилетеру, етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу та їх сумішей.
13. Спосіб за п. 10, який здійснюють з гідрогеном, з паладієм 5 95 на порошку активованого карбону, типу А103038, сульфідованому в етилацетаті.
14. Спосіб за п. 1 або 3, в якому реакцію сполуки (М) з метансульфонілгалогенідом здійснюють в присутності одного або більше розчинників, вибраних з толуолу, бензолу, ксилолу, тетрагідрофурану, діоксану, 2-метоксіеєтилетеру, діетилетеру, ізопропілетеру, т- бутилметилетеру, етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу, дихлорометану, хлороформу, хлорбензолу та їх сумішей, та основу переважно вибрано з групи, яка складається з натрійгідроксиду, натрійкарбонату, натрійгідрогенкарбонату, натрійгідриду, калійгідроксиду,
калійкарбонату, калійгідрогенкарбонату, літійгідроксиду, літійкарбонату, цезійгідроксиду, цезійкарбонату, цезійгідрогенкарбонату, ТЕА, СІРЕА, МММ, ОВО, піридину та ОМАР, та де у випадку піридину, застосованого з надлишком, можна уникати інших розчинників.
15. Спосіб за п. 1 або 4, в якому окиснення сполуки (МІ), одержуючи сполуку (МІЇ), здійснюють в присутності засобу окиснення, вибраного з оксиду металу, як-то МпО», гіпервалентного йоду, як- то 2-йодоксибензойна кислота (ІВХ) або перйодинан Десса-Мартіна, оксидантів, базованих на диметилсульфоксиді (Зм'ет), як-то комплекс сульфур-триоксид-піридин, у розчиннику, вибраному з групи, яка складається з води, диметилформаміду, диметилацетаміду, М- метилпіролідону, диметилсульфоксиду, сульфолану, толуолу, бензолу, ксилолу, ацетону, ізопропілкетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу, дихлорометану, ТГФ, діоксану та їх сумішей.
16. Спосіб за п. 1 або 4, в якому стереоселективне відновлення сполуки (МІЇ) до сполуки (ІІ) здійснюють з агентом відновлення, вибраним з гідрогену, у присутності хірального комплексу важкого металу, створеного заздалегідь або одержаного в процесі, де утворення в процесі може відбуватися уведенням Ки-, ВН- або Іг-комплексу, як-то КиСіІ(РРНз)з, (Ки (п-цимен)Сіг|», ІВНСІ»г(Ср")|г або (ІгСІх(СрУ)|», в реакцію із хіральним лігандом, як-то 51 -МО004-1 ((В)-4-трет-бутил- 2-МКА8)-2-(біс(1-феніл)уфосфіно)фероцен-1-іл|оксазолін), ЗІ -МО03-1 ((2)-4-ізопропіл-2-КА)-2- (дифенілфосфіно)-фероцен-1-іл|оксазолін), (5,5)-Т5-ОРЕМ (15,25)-(-)-М-п-тозил-1,2- дифенілетилендіамін), (5,5)-М5-ОРЕМ /((15,25)-(-)-М-мезил-1,2-дифенілетилендіамін), /(К)- БАІРЕМ ((28)-(-)-1,1-біс(4-метоксифеніл)-3-метил-1,2-бутандіамін), (1Е, 25)-1-аміно-2-інданол.
17. Спосіб за п. 16, в якому стереоселективне відновлення здійснюють в присутності основи, вибраної з групи, яка складається з натрійгідроксиду, натрійкарбонату, натрій-Сі-Слалкоголятів, натрійгідрогенкарбонату, натрійгідриду, калійгідроксиду, калійкарбонату, калій-Сі-Слалкоголятів, калійгідрогенкарбонату, літійгідроксиду, літійкарбонату, літій-С--Слалкоголятів, цезійгідроксиду, цезійкарбонату, цезійгідрогенкарбонату, триетиламіну, піридину та 4-диметиламінопіридину.
18. Спосіб за п. 1 або 4, в якому стереоселективне відновлення здійснюють в присутності засобу відновлення, вибраного з хірального комплексу борану, як-то діїзопінокамфеїлборан (наприклад, алілдіїізопінокамфеїлборан, хлородіїзопінокамфеїлборан, дііззопінокамфеїлметоксилборан) або оксазаборолідини (наприклад, 2-метил-СВ5- Ко) оксазаборолідин, 2-бутил-СВ5-оксазаборолідин, о-толіл-СВ5-оксазаборолідин, де СВ5 означає каталізатор оксазаборолідину Согеу-Ваквпі-5півбаїа).
19. Спосіб за п. 16, в якому стереоселективне відновлення здійснюють у розчиннику, вибраному з групи, яка складається з води, метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, диметилформаміду, диметилацетаміду, М-метилпіролідону, толуолу, бензолу, ксилолу, ТГФ, діоксану, 2-метоксіетилетеру, діетилетеру, ізопропілетеру, т-бутилметилетеру, етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу та їх сумішей.
20. Спосіб за п. 1 або 4, в якому стереоселективне відновлення здійснюють з комплексом, утвореним в процесі уведенням в реакцію КисСіг(РРИз)з та хірального ліганду 51 -МО04-1, у толуолі та в присутності водного натрійгідроксиду.
21. Інютермедіат сполуки формули (ІМ) та (М), в якій п - 0 або 1, МО, БА МН, х ен яке ще ке й Е ще й М КЕ Бе У кеквМ С що КЕ ще га ож щі Тачки УМ
22. Спосіб одержання сполуки формули (ХІ) Зб
МНБО МЕ ох і М й КЗ ще ВЕОБЯ А ше кВ У т З дек б ; (Хі) в якій п - 0 або 1, та КІ і К2 незалежно вибрано з групи, яка складається з Н, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену, (Сз-С7)циклоалкілу, (С5-С7)циклоалкенілу, (С5-С7)циклоалкенілу, Б лінійного або розгалуженого (С2-Св)алкенілу, арил(Со-Св)алкенілу та лінійного або розгалуженого (Сг2г-Св)алкінілу, який полягає в: а) уведенні сполуки формули (Х) Га: ода КВ кі ЗИ : п В щ ї іо В ЕВ пе ж й хе т ве шт що Джо - в-ся й 0 в якій п - 0 або 1, в реакцію зі сполукою формули (І) кб (У що вч ше й СО ; (ПІ) в якій Х вибрано з -МНОО»2Ме та -МО», та 7 вибрано з -ОН, хлору, брому, лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкоксилу, арилоксилу, арилалкоксилу, (С1-Св)алкілкарбонілоксилу, арилкарбонілоксилу та арил(С:-Св)алкілкарбонілоксилу, з одержанням сполуки формули (ХІ), в якій п - О або 1, або сполуки формули (ХІЇ) й ! й І і з Ко як У ка яко о ; Ех 24 - с Ї ге А Х кт іт ХЕ ЗК в М пи ни ши ви Вест ов а БОоорут 2. со Щ ; (ХІ) щі ; (ХІЇ) в якій К1, К2 та п мають вказані вище значення; та, якщо сполуку формули (ХІЇ) одержано в операції (а): р) відновленні її до відповідної сполуки формули (ХП)
Ш Кх о х ПК: я Хр Ка що Шин й Я: геть, щ сему і В не МУ 5 У "М ке З їк в ее х ше Щ ; (ХІ) в якій К!, К2 та п мають вказані вище значення, та уведенні її в реакцію з метансульфонілгалогенідом, з одержанням сполуки формули (ХІІ), в якій п має вказані вище значення; та де сполуку формули (Х) в операції а) одержано за будь-якою з альтернативних операцій (с1) або (с2): с1) окиснення сполуки формули (ХІМ) я Хе ОВ ин й м Ше ! ванаия С ; (ХІМ) в якій п - 0 або 1, з одержанням сполуки формули (ХМ) їі ЕЯ М ИН Іі 3; і! Щ Ма Ту я і ; (ХУ) в якій п - 0 або 1, та потім стереоселективне відновлення її, з одержанням сполуки формули (Х), в якій п має вказані вище значення; або с2) хроматографічне відокремлення сполуки формули (ХІМ), в якій п - 0 або 1, з одержанням сполуки формули (Х) та сполуки формули (ХМІ) С с с п НЯ пи У Ві г ї-б в І щі Б Ге Ве 7 о Шк неначе ии -ч ет Б о - ше их те ше ке Не коми КА Во «а ки м: ;(Х) ; (ХМІ) в якій п має вказані вище значення; та необов'язково окиснення сполуки формули (ХМІ), одержаної в операції (с2), до відповідної сполуки формули (ХМ), яку потім відновлюють до сполуки формули (ХІМ), в якій п - 0 або 1, та повторно потім обробляють хроматографічним відокремленням; та де всі сполуки формул (ХІ), (Х), (ХІЇ), (ХПП), (ХІМ), (ХМ) або (ХМІ), в яких п - 1, з можливістю одержання окисненням відповідних сполук, в яких п - 0.
23. Спосіб за п. 22, в якому будь-яку з операцій а), Б), с1) та с2) здійснюють за будь-яким з попередніх пунктів.
24. Інтермедіат сполуки формули (ХІЇ) та (ХП)
ро с роя ях я їз ро сх г ож -7 боже Б вчи я" Хор ве 4 М с й их сх | й но х ке НВ ї І : Го з а од М 9 яулй ТВ В і З с в Бе Я хе БО НІ її У | Н щі ї і Й Її не я ОК ВІ в ця хе Мо ХЕ зт Ки ки МЕ я их А МО доня Я ВО. ен С УА до чу и ії Ба с Е -е ; (ХІІ) ; (ХП) в якій п - 0 або 1, та К1 та К2 незалежно вибрано з групи, яка складається з Н, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з атомів галогену, (Сз-С7)циклоалкілу, (С5-С7)циклоалкенілу, (С5-С7)циклоалкенілу, Б лінійного або розгалуженого (С2-Св)алкенілу, арил(Со-Св)алкенілу та лінійного або розгалуженого (С2-Св)алкінілу.
25. Спосіб за п. 1, який полягає в кристалізації або подрібненні сполуки формули (І) з одного або більше розчинників, вибраних з групи, яка складається 3 води, метанолу, етанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, толуолу, бензолу, ксилолу, ацетону, ізопропілкетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, ТГФ, діоксану, 2-метоксіетилетеру, діетилетеру, ізопропілетеру, т-бутилметилетеру, етилацетату, ізопропілацетату, дихлорометану, аліфатичного або ароматичного гідрокарбонату, переважно вибраного з групи, яка складається пентану, гексану, гептану, циклогексану та метилциклогексану або їх сумішей.
26. Спосіб за п. 25, який здійснюють в етилацетаті з н-гептаном для одержання кристалічної форми А сполуки формули (І), в якій п - 1, що має наступні характеристичні піки ХКРО: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09:28,61 та 25,82:20,2 градуси/2-тета (СикКаг).
27. Фармацевтична композиція для інгаляцій, що містить кристалічну форму А, одержану способом за п. 26, в поєднанні з відповідними носіями або зв'язувальними речовинами.
UAA201604362A 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4 UA121853C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13189784 2013-10-22
PCT/EP2014/072334 WO2015059050A1 (en) 2013-10-22 2014-10-17 Process for the preparation of a pde4 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121853C2 true UA121853C2 (uk) 2020-08-10

Family

ID=49385193

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909177A UA127453C2 (uk) 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4
UAA201604362A UA121853C2 (uk) 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909177A UA127453C2 (uk) 2013-10-22 2014-10-17 Спосіб одержання інгібітору pde4

Country Status (30)

Country Link
US (7) US9434691B2 (uk)
EP (5) EP3293176B1 (uk)
JP (5) JP6458957B2 (uk)
KR (3) KR102240865B1 (uk)
CN (3) CN110256338A (uk)
AR (4) AR098128A1 (uk)
AU (1) AU2014339136C1 (uk)
BR (1) BR112016008161B1 (uk)
CA (3) CA3115587A1 (uk)
CY (1) CY1123811T1 (uk)
DK (3) DK3587400T3 (uk)
ES (2) ES2759514T3 (uk)
FI (1) FI3587400T3 (uk)
HK (1) HK1223926A1 (uk)
HR (2) HRP20192152T1 (uk)
HU (2) HUE046637T2 (uk)
IL (4) IL285532B2 (uk)
LT (2) LT3293176T (uk)
MX (4) MX370104B (uk)
MY (1) MY182559A (uk)
PH (2) PH12016500737A1 (uk)
PL (3) PL3587400T3 (uk)
PT (3) PT3587400T (uk)
RS (2) RS61558B1 (uk)
RU (1) RU2682660C9 (uk)
SG (4) SG11201603130TA (uk)
SI (3) SI3060551T1 (uk)
TW (3) TWI720803B (uk)
UA (2) UA127453C2 (uk)
WO (1) WO2015059050A1 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011287711B2 (en) 2010-08-03 2016-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
KR102240865B1 (ko) * 2013-10-22 2021-04-16 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Pde4 억제제의 제조 방법
US20190275022A1 (en) * 2016-07-20 2019-09-12 Allergan, Inc. Methods, compositions, and compounds for treatment of dermatological and ocular conditions
JP7361584B2 (ja) * 2018-12-19 2023-10-16 高砂香料工業株式会社 アミドの還元によるアミンの製造方法
JP6780763B2 (ja) 2018-12-25 2020-11-04 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の制御装置
US11149615B2 (en) 2018-12-25 2021-10-19 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Control device for internal combustion engine
CN111808029A (zh) * 2020-08-31 2020-10-23 兰晟生物医药(苏州)有限公司 一种pde4抑制剂氯比普兰的制备方法
CN118475343A (zh) 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
WO2023208982A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Crystal form of a pde4 inhibitor
CN115304542B (zh) * 2022-07-18 2024-02-02 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 一种3-羟基吡啶的合成工艺
WO2024027901A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Predictive biomarker of clinical response to a pde4 inhibitor
WO2024062005A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2024062006A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935978A (en) * 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
WO2001074829A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Chirotech Technology Limited Ruthenium-diphosphine complexes and their use as catalysts
EP1670742A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
EA010198B1 (ru) 2004-04-19 2008-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела
JP4685861B2 (ja) * 2004-04-29 2011-05-18 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ドーパミンアゴニストとしての３−ピペリジニルイソクロマン−５−オール
KR20070079278A (ko) 2006-02-01 2007-08-06 삼성전자주식회사 수신자 제한 시스템을 이용하는 디지털 멀티미디어시스템에서 수신기의 채널 전환 시간 단축 장치 및 방법
CN101490004B (zh) * 2006-07-14 2012-01-11 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
DE602007013617D1 (de) * 2006-12-22 2011-05-12 Leo Pharma As Als pde4-inhibitoren geeignete substituierte acetophenone
EP2022783A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
US20100015430A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Outlast Technologies, Inc. Heat Regulating Article With Moisture Enhanced Temperature Control
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
ES2528957T3 (es) 2010-06-14 2015-02-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Forma cristalina del cloruro de glicopirronio
AU2011287711B2 (en) * 2010-08-03 2016-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
KR101803121B1 (ko) * 2010-08-03 2017-11-29 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제를 포함하는 약학적 제제
DK2643322T3 (en) 2010-11-23 2017-12-11 Abbvie Inc SALTS AND CRYSTAL FORMS OF AN APOPTOSIS-INducing Agent
EP2760838B1 (en) * 2011-09-26 2017-05-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2013087749A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Potentiation induced by pde4 inhibitors in the treatment of leukemia
CN104822659A (zh) * 2012-12-05 2015-08-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
KR102240865B1 (ko) * 2013-10-22 2021-04-16 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Pde4 억제제의 제조 방법
KR101591785B1 (ko) 2013-12-24 2016-02-04 주식회사 투게더 데이터 입력 장치, 이를 이용한 데이터 전송 시스템 및 방법
US20210038575A1 (en) * 2017-12-28 2021-02-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Use of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol derivatives for treating cystic fibrosis
CN118475343A (zh) * 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA3115570C (en) 2024-01-30
US11981639B2 (en) 2024-05-14
SI3060551T1 (sl) 2019-11-29
RU2682660C9 (ru) 2019-06-21
IL245220A (en) 2017-06-29
US9890122B2 (en) 2018-02-13
SG10202112587RA (en) 2021-12-30
IL285532A (en) 2021-09-30
CN110256338A (zh) 2019-09-20
EP3060551A1 (en) 2016-08-31
DK3060551T3 (da) 2019-10-28
EP3587400B1 (en) 2024-03-20
KR102240865B9 (ko) 2021-12-13
JP2022071008A (ja) 2022-05-13
US20240166605A1 (en) 2024-05-23
AR122182A2 (es) 2022-08-24
IL285528A (en) 2021-09-30
US10759761B2 (en) 2020-09-01
SG10201903575UA (en) 2019-05-30
US20220348545A1 (en) 2022-11-03
AU2014339136C1 (en) 2019-10-31
CN105658629A (zh) 2016-06-08
PT3587400T (pt) 2024-06-05
RU2016115246A3 (uk) 2018-06-27
AU2014339136B2 (en) 2018-05-31
TWI720803B (zh) 2021-03-01
EP3587400A3 (en) 2020-03-25
US9434691B2 (en) 2016-09-06
JP6458957B2 (ja) 2019-01-30
AR122183A2 (es) 2022-08-24
MX2022000030A (es) 2022-07-19
KR102287598B1 (ko) 2021-08-11
IL252834B (en) 2021-09-30
ES2857629T3 (es) 2021-09-29
RS65452B1 (sr) 2024-05-31
FI3587400T3 (fi) 2024-06-20
TW202021952A (zh) 2020-06-16
IL245220A0 (en) 2016-06-30
IL285532B1 (en) 2023-11-01
PH12020500162A1 (en) 2021-08-02
BR112016008161B1 (pt) 2022-11-29
JP7345581B2 (ja) 2023-09-15
IL252834A0 (en) 2017-08-31
US20190345108A1 (en) 2019-11-14
US20160326117A1 (en) 2016-11-10
SI3293176T1 (sl) 2021-04-30
RS61558B1 (sr) 2021-04-29
JP2017505752A (ja) 2017-02-23
HK1223926A1 (zh) 2017-08-11
CA2928242A1 (en) 2015-04-30
EP3060551B1 (en) 2019-09-18
DK3293176T3 (da) 2021-02-15
US10323003B2 (en) 2019-06-18
PT3060551T (pt) 2019-12-09
CN114621139A (zh) 2022-06-14
US11352327B2 (en) 2022-06-07
KR20210021416A (ko) 2021-02-25
EP3293176B1 (en) 2020-12-02
PH12016500737B1 (en) 2016-05-30
JP2021011494A (ja) 2021-02-04
KR102287596B1 (ko) 2021-08-11
JP7051970B2 (ja) 2022-04-11
HRP20210336T1 (hr) 2021-04-16
WO2015059050A1 (en) 2015-04-30
TWI651305B (zh) 2019-02-21
US20180118686A1 (en) 2018-05-03
KR20210021415A (ko) 2021-02-25
TWI685486B (zh) 2020-02-21
UA127453C2 (uk) 2023-08-30
EP3293176A1 (en) 2018-03-14
PT3293176T (pt) 2021-03-03
CN105658629B (zh) 2019-07-16
LT3587400T (lt) 2024-04-25
LT3293176T (lt) 2021-03-25
CA3115587A1 (en) 2015-04-30
MX370104B (es) 2019-12-02
PL3293176T3 (pl) 2021-06-28
SG11201603130TA (en) 2016-05-30
ES2759514T3 (es) 2020-05-11
EP4059921A1 (en) 2022-09-21
IL285532B2 (en) 2024-03-01
DK3587400T3 (da) 2024-04-02
KR20160072127A (ko) 2016-06-22
JP2019038813A (ja) 2019-03-14
SI3587400T1 (sl) 2024-05-31
AR098128A1 (es) 2016-05-04
CY1123811T1 (el) 2022-05-27
EP3798209A1 (en) 2021-03-31
CA3115570A1 (en) 2015-04-30
US20150111931A1 (en) 2015-04-23
AR118124A2 (es) 2021-09-22
MY182559A (en) 2021-01-25
JP7534346B2 (ja) 2024-08-14
HUE046637T2 (hu) 2020-03-30
KR102240865B1 (ko) 2021-04-16
TW201605804A (zh) 2016-02-16
RU2016115246A (ru) 2017-11-27
PH12016500737A1 (en) 2016-05-30
HUE053112T2 (hu) 2021-06-28
MX2019014408A (es) 2020-01-27
MX2016004834A (es) 2016-07-19
BR112016008161A2 (uk) 2017-08-01
PL3060551T3 (pl) 2020-03-31
US20210040040A1 (en) 2021-02-11
RU2682660C2 (ru) 2019-03-20
HRP20192152T1 (hr) 2020-02-21
MX2022000036A (es) 2022-07-19
EP3587400A2 (en) 2020-01-01
PL3587400T3 (pl) 2024-07-01
TW201904945A (zh) 2019-02-01
CA2928242C (en) 2022-03-15
SG10201912852YA (en) 2020-02-27
JP2022068321A (ja) 2022-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121853C2 (uk) Спосіб одержання інгібітору pde4
AU2013304102B2 (en) Chemical process
CN103980191A (zh) 制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-n-甲基吡啶-2-羧酰胺、其盐和一水合物的方法
HUE031809T2 (en) Process for the preparation of estetrol intermediates
IL283355B (en) Methods for the preparation of cytotoxic benzodiazepine compounds
JP2019534299A (ja) （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法
WO2017207648A1 (en) Process and intermediates for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof
EP3356342B1 (en) Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds
CN110418797B (zh) 一种制备酮内酯化合物的方法
JP2002173476A (ja) １，４−フェニレンジアミン誘導体及びその製造法
JP4278301B2 (ja) メチル−ビフェニル誘導体、その製造方法及び使用
JP2019131532A (ja) 酸無水物、および該酸無水物を用いたｌ−カルノシンの製造方法
JPH06228149A (ja) 新規な５環性ヘテロ環化合物、製造中間体とそれらの製造方法
CN111801313A (zh) 用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型b的方法
KR20090131955A (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체