JP2019534299A - （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法 - Google Patents

（ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2019534299A
JP2019534299A JP2019523878A JP2019523878A JP2019534299A JP 2019534299 A JP2019534299 A JP 2019534299A JP 2019523878 A JP2019523878 A JP 2019523878A JP 2019523878 A JP2019523878 A JP 2019523878A JP 2019534299 A JP2019534299 A JP 2019534299A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
general formula
solvent
temperature
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019523878A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6816274B2 (ja
Inventor
フン キム，ヨン
フン キム，ヨン
ウ ペク，ヒョン
ウ ペク，ヒョン
チン リ，ヒョン
チン リ，ヒョン
キョ カン，サン
キョ カン，サン
キ チャン，ソン
キ チャン，ソン
チョ イム，クン
チョ イム，クン
Original Assignee
エスティー ファーム カンパニー リミテッド
エスティー ファーム カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エスティー ファーム カンパニー リミテッド, エスティー ファーム カンパニー リミテッド filed Critical エスティー ファーム カンパニー リミテッド
Publication of JP2019534299A publication Critical patent/JP2019534299A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6816274B2 publication Critical patent/JP6816274B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/22—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of other functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C07C247/10—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、（Ｓ）-Ｎ１−（２-アミノエチル）-３-（４-アルコキシフェニル）プロパン-１，２-ジアミン三塩酸塩を製造する新規な方法に関する。

Description

本発明は、（Ｓ）-Ｎ１−（２-アミノエチル）-３-（４-アルコキシフェニル）プロパン-１，２-ジアミン三塩酸塩を製造する新規な方法に関する。
ＥＯＶＩＳＴ（登録商標）は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）用の常磁性造影剤であって、血管、組織、及び他の非骨性組織のＭＲＩに用いられ、特に肝組織の異常診断に有用である。ＥＯＶＩＳＴ（登録商標）は、薬学的有効成分としてガドキセテート二ナトリウム（gadoxetate disodium）を含み、７２５．７２の分子量、ＧｄＣ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ１１Ｎａ２の化学式、及びガドリニウム（４Ｓ）−４−（４-エトキシベンジル）-３，６，９-トリス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン酸二ナトリウム塩の構造式を有する。ガドキセテート二ナトリウムは、水溶液中で下記の一般式（ａ）の構造を有する。
一般式（ａ）の化合物を合成するために（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミンから中間体である（Ｓ）−２，２' −（２−（（２-（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロピル）カルボキシメチル）アミノ）エチルアザンジイル）二酢酸を合成する方法は、中国特許出願ＣＮ１０４７６１４６１に開示されている。しかし、市販の化合物である４−ブロモフェネトールから反応物として用いられる（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩を製造する方法を開示する文献はない。
本発明者らは、ガドキセテート二ナトリウム製造に用いることができる中間体として、（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩を提供する方法を見出すために長い間研究を行い、その結果、１−ハロ−４−エトキシベンゼンからのグリニャールカップリングを含む一連のプロセスが（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の効率的な大量生産を可能にする経済的で簡単な方法であることを確認し、本発明を完成した。
前記目的を達成するために、本発明の例示的な実施形態は以下の段階を含む（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩を製造するための方法を提供する：
（１）一般式（１）の化合物のグリニャールカップリングによって一般式（２）の化合物を製造する段階；（２）アジ化ナトリウムとの反応において、一般式（２）の化合物をアジド置換によって一般式（３）の化合物を製造する段階；（３）トリフェニルホスフィンを用いて一般式（３）の化合物を環化によって保護されたアミノ基を有する一般式（４）のアジリジン誘導体を製造する段階；（４）一般式（４）の化合物を開環することによって一般式（５）の化合物を製造する段階；及び（５）一般式（５）の化合物のアミノ保護基を除去するための反応によって一般式（６）の化合物を製造する段階：
（式中、Ｘはブロモまたはクロロであり、
ＲはＣ１-６アルキルである。）。
例えば、Ｘはブロモであってもよい。
例えば、Ｒはエチルであってもよい。
従来、（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法は、水酸基を含む化合物を用いて、さらにアルコキシ、 例えば、エトキシを導入する段階を含むことによって行われていて、また、不必要な官能基を除去するためにＰｄ／Ｃを用いてさらなる水素化を必要とするなどの不都合があった。したがって、本発明は商業的に入手可能であり、そのような不要なプロセスを最小限に抑えた簡便に利用できる簡単な化合物を用いて（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法を合理化することを技術的な特徴とする。
具体的には、段階（１）はグリニャールカップリングにより行うことができる。例えば、段階（１）は、一般式（１）の化合物を金属または有機金属化合物と反応させることによってグリニャール化合物を製造する段階（１-１）；及び一般式（７）の化合物とグリニャール化合物を反応させる段階（１-２）によって行うことができる：
段階（１-１）の金属または有機金属化合物は、グリニャール化合物として製造することができる当該分野で公知の任意の物質であってもよいが、これに限定されない。例えば、前記化合物はマグネシウムであってもよいが、これに限定されない。
段階（１）の溶媒は、限定されず、グリニャールカップリングに一般的に用いられる任意の有機溶媒であってもよい。例えば、前記溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４-ジオキサン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合物であってもよく、具体的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であってもよいが、これに限定されない。
具体的には、段階（１-１）は、２０℃〜６０℃の温度で行われてもよい。段階（１-１）は、ハロゲン化合物と金属とを反応させてグリニャール化合物を製造する段階であり、前記段階を高温で行うと望ましくない副反応を引き起こす可能性がある。したがって、２０℃〜３０℃の低温で反応物をゆっくりと添加した後に、反応のために温度を上げてもよいが、温度を調整する方法はこれに限定されない。
また、段階（１-２）は−２０℃〜３０℃、具体的には０℃〜２０℃の温度で行ってもよいが、これに限定されない。（１-２）で用いられる反応物は反応性が高く、そのため、低温で反応を行うことが望ましい。例えば、−５℃の低い温度で反応物を添加すると、望ましくない方向への反応を妨げられることができる。
段階（１-２）は、触媒としてルイス酸をさらに含むことにより行われてもよい。ルイス酸の具体例としては、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ３）２、ＣｕＩ及びＣｕＣｌ２などが挙げられ、具体的には、ＣｕＩであってもよいが、これに限定されない。
段階（１）の後に、製造された化合物を単離、精製、及び濃縮する少なくとも１つの段階をさらに行ってもよいが、これに限定されない。例えば、例示的な実施形態によれば、段階（１）の製造された化合物を有機溶媒を用いて抽出し、得られた有機層をＥＤＴＡ水溶液及び２０％塩化ナトリウム水溶液を使用して洗浄して、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を濃縮して生成された化合物を得た。
本発明の製造方法において、段階（２）は、段階（１）で得られたハロゲン、例えば、クロロを含む化合物のクロロ基をアジドに置換して行われてもよい。
段階（２）の溶媒は、限定されず、アジド置換において一般的に用いられる任意の有機溶媒であってもよい。例えば、前記溶媒はジメチルホルムアミドであってもよいが、これに限定されない。
一方、段階（２）は、７０℃〜１００℃の温度、例えば、８０℃〜９０℃または８０℃〜８５℃で行われてもよいが、これに限定されない。
段階（２）の後に、製造された化合物を単離、精製、及び濃縮する少なくとも１つの段階をさらに行ってもよいが、これに限定されない。例えば、例示的な実施形態によれば、段階（２）の製造された化合物を有機溶媒を使用して抽出し、得られた有機層は塩酸水溶液、５％重炭酸ナトリウム水溶液、及び１０％塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。前記ろ液を濃縮して生成された化合物を得た。
具体的に、段階（３）は、トリフェニルホスフィンによる環化によって一般式（３-１）のアジリジニル基を形成する段階（３-１）；及び段階（３-１）で得られたアジリジニル基を含む化合物とジ−ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネートとを反応させることによってアミノ基に保護基を導入する段階（３-２）により行うことができる。
式中、Ｒは前記で定義したものと同じである。
例えば、Ｒはエチルであってもよい。
すなわち、一般式（３）の化合物のヒドロキシ基及びアジド基を縮合してアミノ基を含む環構造であるアジリジニル基を形成した後、前記アジリジニル基のアミノ基にｔｅｒｔ−ブチル保護基を導入してもよい。
段階（３-２）は、４−ジメチルアミノピリジン及びヨウ素（Ｉ２）のような触媒、またはトリエタノールアミド（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及びＮａＨＣＯ３のようなアルカリ性物質をさらに含むことによって行われてもよいが、これに限定されない。
例えば、段階（３）は、溶媒としてアセトニトリル、トルエン、またはそれらの混合物を用いて行われてもよい。具体的に、溶媒はアセトニトリルであってもよいが、これに限定されない。
また、段階（３-１）は、５５℃〜７０℃の温度、具体的には６０℃〜６５℃で行われてもよいが、これに限定されない。
また、段階（３−２）は、２０℃〜３０℃の温度、具体的には２０℃〜２５℃で行われてもよいが、これに限定されない。
段階（４）の開環は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われてもよい。具体的には、前記溶媒はアセトニトリルであってもよいが、これに限定されない。
また、段階（４）は、４５℃〜５５℃の温度、具体的には、５０℃〜５２℃で行われてもよいが、これに限定されない。
一方、アミノ保護基を除去する段階（５）は、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタノール性塩酸、またはそれらの混合物を用いて行われてもよい。具体的には、メタノール性塩酸が用いられてもよいが、これに限定されない。
段階（５）は、溶媒として、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物、具体的にはメタノールを用いて行われてもよい。
一方、段階（５）で、メタノール性塩酸は、メタノール溶媒に塩化アセチルを混合することによって提供されてもよいが、これに限定されない。
また、段階（５）は、４５℃〜５５℃の温度、具体的には、５０℃〜５２℃で行われてもよいが、これに限定されない。
さらに、段階（４）及び（５）が独立して完了された後に、段階（４）及び（５）は、製造された化合物を結晶化するための、それぞれの段階（４-１）または（５-１）のいずれか、または両方の段階をさらに含んでもよい。
例えば、段階（４-１）は、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行ってもよい。具体的には、一般式（５）の化合物はエタノールと酢酸エチルとの混合物を溶媒として用いて結晶化させてもよいが、これに限定されない。
一方、段階（５-１）は、メタノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われてもよい。具体的には、一般式（６）の化合物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを溶媒として用いて結晶化させてもよいが、これに限定されない。
本発明の製造方法は、合理的な価格の原料及び簡単な反応プロセスを用いることで（Ｓ）−Ｎ１−（２-アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の効率的かつ経済的な製造を可能にし、またその商業的大量生産に有用に適用することができる。
以下、本発明は添付した図面を参照して詳細に説明する。しかしながら、本明細書に開示された例示的な実施形態は例示目的のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
以下、具体的な開示のない試料及び溶媒は、Ｓｉｇｍａ - Ａｌｄｒｉｃｈ Ｋｏｒｅａから購入し、１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて実施した。
以下の反応式に従って、実施例１〜５を行った。
実施例１：（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オールの製造
窒素雰囲気で置換した反応器中で、マグネシウム（１４．５０ｇ、５９６．８４ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのＴＨＦに加え、混合物を撹拌して溶解させた。温度を２０℃〜３０℃に保ちながら、４−ブロモフェネトール（１２０．０ｇ、５９６．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。滴下終了後、温度を６０℃に上げ、混合物を２時間攪拌してから−５℃に冷却し、続いてヨウ化銅（０．７６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えて混合物をさらに３０分間攪拌した。その後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（４９．７０ｇ、５３７．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、５℃に温度を下げ、塩酸水溶液（３Ｍ、６００ｍＬ）及びイソプロピルエーテル（３６０ｍＬ）を添加して層に分離した。有機層を１０％ＥＤＴＡ水溶液（４８０ｍＬ）及び２０％塩化ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して表題化合物である（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１２３．２ｇ、収率１００％）を収得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４１（ｔ、３Ｈ）、２．１７（ｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、２Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）。
実施例２：（Ｒ）−１−アジド−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オールの製造
実施例１で製造した（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１１５．３３ｇ、５３７．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５８０ｍＬに加え、混合物を撹拌して溶解させた。その後、ヨウ化ナトリウム（８．０５ｇ、５３．７２ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（６９．８５ｇ、１０７４．３９ｍｍｏｌ）とをこれに添加した。反応器内の温度を８５℃に上げ、１６時間攪拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、精製水５８０ｍＬ及びイソプロピルエーテル５８０ｍＬを添加して層に分離した。その後、前記得られた水層をさらにイソプロピルエーテル（１９０ｍＬ）で２回抽出した。回収した有機層を塩酸水溶液（１Ｍ、５８０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５８０ｍＬ）、及び１０％塩化ナトリウム水溶液（５８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過した。ろ液を濃縮して表題化合物である（Ｒ）−１−アジド−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１１３．５ｇ、収率９５．５％）を収得した。
１Ｈ - ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４１（ｔ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ） 、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）。
実施例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エトキシベンジル）アジリジン−１−カルボキシレートの製造
窒素雰囲気に置換した反応器中で、実施例２で製造した（Ｒ）−１−アジド−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−オール（１１３．０ｇ、５１０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＡＮ、１１３０ｍＬ）に加え、混合物を撹拌し、続いてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、１２０．５６ｇ、４５９．６４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌し、４時間還流した。反応完了後、混合物を２０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６２ｇ、１２２．１７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ、１００．３２ｇ、４５９．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌した。前記混合物に過酸化水素（１１．６０ｇ、１０２．１４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに３０分間撹拌した後、生成物を濃縮し、アセトニトリルを除去した。得られた濃縮物にヘプタン（１１３０ｍＬ）を入れ、２０℃〜２５℃で３０分間攪拌した後、前記生成物をろ過した。ろ液を濃縮して表題化合物である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エトキシベンジル）アジリジン−１−カルボキシレート（１１３．０５ｇ、収率９３．９％）を収得した。
１Ｈ - ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３９−１．４５（ｍ、１２Ｈ）、２．０１（ｄ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、１Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｑ、 １Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）。
実施例４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチルアミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート二塩酸塩の製造
実施例３で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−エトキシベンジル）アジリジン−１−カルボキシレート（１３３．０５ｇ、４７９．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に加えて、混合物を攪拌して溶解させた後、エチレンジアミン（４３２．４５ｇ、７１９５．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、生成物を濃縮し、内部温度を５℃に下げて、塩酸水溶液（２Ｍ、４８０ｍＬ）及び酢酸エチル（２６６ｍＬ）を添加して層に分離した。水層に５０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５３０ｍＬ）で分離した。有機層を２０％塩化ナトリウム（２６６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、混合物を濾過した。ろ液を５０℃で真空乾燥して表題化合物である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチルアミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート二塩酸塩（１３５．５ｇ、収率６８．８％ ）を収得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．０２（ｓ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、２．４６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、１Ｈ）、３．２５−３．３９（ｍ、６Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）。
実施例５：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造
反応器に、メタノール（９５０ｍＬ）及び塩化アセチル（７７．７５ｇ、９９０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌して溶解させた。この溶液に、実施例４で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチルアミノ）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート二塩酸塩（１３５．５ｇ、３３０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９５０ｍＬ）を加え、混合物を結晶化して濾過した。 得られた結晶を５０℃で真空乾燥して表題化合物である（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−エトキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩 （１０５．２ｇ、収率９９．８％）を収得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３８（ｔ、３Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．９４〜４．０１（ｍ、 １Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）。

Claims (21)

  1. 下記段階を含む（Ｓ）-Ｎ１−（２-アミノエチル）-３-（４-アルコキシフェニル）プロパン-１，２-ジアミン三塩酸塩の製造方法:
    （１）一般式（１）の化合物のグリニャールカップリングによって一般式（２）の化合物を製造する段階；
    （２）アジ化ナトリウムとの反応において、一般式（２）の化合物をアジド置換によって一般式（３）の化合物を製造する段階；
    （３）トリフェニルホスフィンを用いて一般式（３）の化合物を環化によってアミノ保護基により保護されたアミノ基を有する一般式（４）のアジリジン誘導体を製造する段階；
    （４）一般式（４）の化合物を開環することによって一般式（５）の化合物を製造する段階；及び
    （５）一般式（５）の化合物のアミノ保護基を除去するための反応によって一般式（６）の化合物を製造する段階：
    （式中、Ｘはブロモまたはクロロであり、ＲはＣ１-６アルキルである。）。
  2. 段階（１）が、以下の段階：
    （１-１）一般式（１）の化合物と金属または有機金属化合物とを反応させてグリニャール化合物を製造する段階；及び
    （１-２）前記グリニャール化合物と一般式（７）の化合物とを反応させる段階：
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 段階（１）が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４-ジオキサン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
  4. 段階（１-１）が、２０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項２に記載の方法。
  5. 段階（１-２）が、−２０℃〜３０℃の温度で行われる、請求項２に記載の方法。
  6. 段階（１-２）が、ルイス酸をさらに含むことによって行われる、請求項２に記載の方法。
  7. 段階（２）が、ジメチルホルムアミドを溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
  8. 段階（２）が、７０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  9. 段階（３）が、以下の段階：
    （３-１）トリフェニルホスフィンによる環化によって一般式（３-１）のアジリジニル基を形成する段階；及び
    （３-２）段階（３-１）により得られるアジリジニル基を含む化合物とジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネートとを反応させることによってアミノ基に保護基を導入する段階：
    （式中、Ｒは請求項１に定義されたものと同じである。）
    を含む、請求項１に記載の方法。
  10. 段階（３-２）が、４-ジメチルアミノピリジン及びヨウ素（Ｉ２）から選択される触媒、またはトリエタノールアミド（ＴＥＡ）、Ｎ、Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及びＮａＨＣＯ３から選択されるアルカリ性物質をさらに含むことによって行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 段階（３）が、アセトニトリル、トルエンまたはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
  12. 段階（３-１）が、５５℃〜７０℃の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
  13. 段階（３-２）が、２０℃〜３０℃の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
  14. 段階（４）が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
  15. 段階（４）が、４５℃〜５５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  16. 段階（５）の反応が、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタノール性塩酸、またはそれらの混合物により行われる、請求項１に記載の方法。
  17. 段階（５）が、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項１に記載の方法。
  18. 段階（５）の反応が、メタノール溶媒中で塩化アセチルにより行われる、請求項１に記載の方法。
  19. 段階（５）が、４５℃〜５５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  20. 段階（４）及び段階（５）が、製造された化合物を独立して結晶化するためのそれぞれの段階（４-１）または段階（５-１）のいずれか、または両方の段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  21. 段階（４-１）が、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われて、段階（５-１）が、メタノール、アセトン、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、またはそれらの混合物を溶媒として用いて行われる、請求項２０に記載の方法。
JP2019523878A 2016-11-04 2017-11-03 （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法 Active JP6816274B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160146850A KR101935636B1 (ko) 2016-11-04 2016-11-04 (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
KR10-2016-0146850 2016-11-04
PCT/KR2017/012389 WO2018084625A1 (en) 2016-11-04 2017-11-03 Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019534299A true JP2019534299A (ja) 2019-11-28
JP6816274B2 JP6816274B2 (ja) 2021-01-20

Family

ID=62076303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019523878A Active JP6816274B2 (ja) 2016-11-04 2017-11-03 （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10501403B2 (ja)
EP (1) EP3535237A4 (ja)
JP (1) JP6816274B2 (ja)
KR (1) KR101935636B1 (ja)
WO (1) WO2018084625A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232199B (zh) * 2018-09-13 2021-11-30 南京红杉生物科技有限公司 1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的合成方法
CN109232279B (zh) * 2018-10-24 2021-03-30 上海司太立制药有限公司 一种钆塞酸二钠中间体的纯化方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526993A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の置換ヘテロアリールアミド調整剤ならびにその用途
WO2009105668A1 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic guanidines, metal complexes thereof and their use in vapor deposition
JP2011512321A (ja) * 2007-10-05 2011-04-21 アキュセラ， インコーポレイテッド 疾患治療用アルコキシ化合物
JP2012522044A (ja) * 2009-03-30 2012-09-20 ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法
CN103896788A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 齐鲁制药有限公司 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100534976C (zh) 2007-01-16 2009-09-02 江苏省原子医学研究所 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺的制备方法
CN104761461A (zh) 2014-09-09 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法
CN105001118A (zh) 2015-07-20 2015-10-28 湖南华腾制药有限公司 一种含碘叠氮化合物的制备方法
US11149041B2 (en) * 2016-05-30 2021-10-19 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the preparation of gadolinium complex of (4S)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9-triazaundecanedioic acid disodium (Gadoxetate disodium)

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526993A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の置換ヘテロアリールアミド調整剤ならびにその用途
JP2011512321A (ja) * 2007-10-05 2011-04-21 アキュセラ， インコーポレイテッド 疾患治療用アルコキシ化合物
WO2009105668A1 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic guanidines, metal complexes thereof and their use in vapor deposition
JP2012522044A (ja) * 2009-03-30 2012-09-20 ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法
CN103896788A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 齐鲁制药有限公司 一种s-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ORGANIC LETTERS, vol. 8(15), JPN6020020661, 2006, pages 3371 - 3374, ISSN: 0004390440 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190284126A1 (en) 2019-09-19
KR101935636B1 (ko) 2019-01-07
EP3535237A4 (en) 2020-05-27
US10501403B2 (en) 2019-12-10
WO2018084625A1 (en) 2018-05-11
KR20180050471A (ko) 2018-05-15
EP3535237A1 (en) 2019-09-11
JP6816274B2 (ja) 2021-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI440635B (zh) 製造合成達比加群酯(dabigatran etexilate)之中間物之方法
KR101456438B1 (ko) N-(브로모아세틸)-3,3-디니트로아제티딘을 합성 및 분리하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물
US10065933B2 (en) Method for preparing gadobutrol
JP2017088632A (ja) ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物
JP2016145214A (ja) 集中的還元的アミノ化によるフェロキンの合成方法
CN112209938B (zh) 2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体
JP6816274B2 (ja) （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法
KR100674522B1 (ko) 스피로플루오레놀의 제조 방법
KR101427221B1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
KR102559870B1 (ko) 카르밤산염 화합물의 제조방법
KR101520187B1 (ko) 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN113072514A (zh) 轮环藤宁及其中间体的制备方法
JP5279449B2 (ja) ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法
KR101974388B1 (ko) 알킬 디에틸렌 트리아민 유도체 및 이의 제조방법
CN111848423A (zh) 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
KR20180050091A (ko) (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
CN110418797B (zh) 一种制备酮内酯化合物的方法
KR101085170B1 (ko) (ｓ)-리바스티그민의 제조방법
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
CN117603094A (zh) 一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法
KR100929414B1 (ko) 트로스피움 클로라이드의 제조방법
CN117677617A (zh) 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法
JPH0525111A (ja) 脂肪族アミドまたはその塩の製法
JPH07285921A (ja) ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法
JPH06102644B2 (ja) 多配位座型アミノトロポンイミン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190710

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200423

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200616

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200916

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201124

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201223

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6816274

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250