TWI440635B - 製造合成達比加群酯(dabigatran etexilate)之中間物之方法 - Google Patents

製造合成達比加群酯(dabigatran etexilate)之中間物之方法 Download PDF

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Description

製造合成達比加群酯(dabigatran etexilate)之中間物之方法
本發明係關於一種製備式 1 之化合物的方法
該化合物係在藥物活性物質達比加群酯(dabigatran etexilate)之合成中之一種有價值的中間產物。
達比加群酯係先前技術中所知曉並且最初係揭示在國際專利申請案WO 98/37075中。用於製備達比加群酯之方法亦可自WO 2006/000353或自Hauel等人(J. Med. Chem.,2002,45,1757 ff)獲知。
如自WO 98/37075或WO 2006/000353可見，式 1 之化合物(1-甲基-2-[N-[4-甲脒苯基]-胺基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺-對-甲苯磺酸鹽)在達比加群酯之合成中係相當重要的中間產物。
除國際專利申請案WO 98/37075及WO 2006/000353外，WO 2007/071742 A1及WO 2007/071743 A1亦揭示製備達比加群酯之可能方法之態樣。
在WO 98/37075中提出經由使對應之經取代(4-苯并咪唑-2-基甲基胺基)-苯甲氰與氨反應而製備經取代(4-苯并咪唑-2-基甲基胺基)-苯甲脒。此方法對生產技術的要求相當高並會產生大量需要處置之酸。
在專利申請案WO 2006/000353 A1、WO 2007/071742 A1及WO 2007/071743 A1中，式 1 之化合物係透過合成式 4 之縮合產物而製備，如以下流程1所示。
首先分離出式 4 之化合物，接著根據先前技術中描述之方法進行氫化。
在根據流程1之縮合反應中，通常會獲得式 5 之副產物，其必須在分離縮合產物 4 前以費力的熱過濾法移除。
此外，進一步反應形成式 1 之化合物需要改變溶劑，以及另外非常耗時及昂貴的分離及乾燥中間物 4 。此會造成產量的高度損失。
本發明目的係提供一種可以改良之方式大規模合成式 1 之化合物，並且藉此可避免上述缺點之方法。
本發明係關於一種用於大規模製備下式之化合物的方法：
其特徵在於使式 2 之二胺
與式 3 之噁二唑酮反應
而獲得式 4 之化合物
其無需經分離，即可經由氫化及添加對-甲苯磺酸及氨而轉變成式 1 之脒。
式 2 及 3 之起始化合物可由WO 2006/000353中所描述之方法製備。
關於根據本發明之反應，將 2 及 3 溶解在惰性有機溶劑中並且在水結合劑之存在下縮合。
使用之惰性有機溶劑較佳係非質子性溶劑。非質子性溶劑係例如選自脂族或芳族、視情況經鹵化之烴、醚、醯胺或其混合物。使用之非質子性非極性溶劑較佳係支鏈或無支鏈的C5 -C8 脂族烷烴、C4 -C10 環烷烴、C1 -C6 脂族鹵烷烴、C6 -C10 芳烷烴或其混合物。尤其較佳的係烷烴諸如戊烷、己烷或庚烷；環烷烴諸如環己烷或甲基環己烷；鹵烷烴諸如二氯甲烷；芳烷烴諸如苯、甲苯或二甲苯或其混合物。其他適宜之非質子性溶劑係極性醚諸如四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃、二噁烷、第三丁基-甲基醚或二甲氧基乙基醚或醯胺諸如二甲基甲醯胺，或內醯胺諸如N-甲基吡咯啶酮。
可使用之水結合劑包括吸濕鹽、無機或有機酸或其醯基氯、無機或有機酸之酐、烷膦酸酐、分子篩或尿素衍生物。1,1'-羰基二咪唑及烷膦酸酐係較佳，而烷膦酸酐係特佳。在後者中，根據本發明尤其重要的係丙烷膦酸酐(PPA=2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜膦烷2,4,6-三氧化物(2,4,6-tripropyl-[1,3,5,2,4,6]trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide))。
若使用烷膦酸酐，則根據本發明較佳添加有機鹼，尤佳添加第三胺，特佳添加二異丙基乙胺。
以每莫耳所用式 2 化合物計，較佳係使用0.5-2.5 1(公升)之上述惰性有機溶劑，尤佳者1.0-2.0 1，更佳者1.3-1.5 1。
以每莫耳所用式 2 化合物計，較佳係使用至少化學計量之量的式 3 化合物。尤佳者係使用稍微過量之式 3 化合物。以每莫耳所用式 2 化合物計，係使用1.0-2.0mol之式 3 化合物，尤佳者1.0-1.5mol，特佳者1.1-1.3mol。
將化合物 2 及 3 在10-50℃(較佳20-40℃，尤佳25-35℃)下溶解於上述惰性有機溶劑中。接著，在本發明之尤佳實施例中，在恒溫下添加第三胺。以每莫耳所用式 2 化合物計，較佳係使用至少化學計量之量的第三胺。然而，尤佳者係大量過量使用第三胺。因此，以每莫耳所用式 2 化合物計，係使用1.5-5.0mol之第三胺，尤佳者2.0-4.0mol，特佳者2.3-2.7mol。
在結束第三胺之添加後，較佳在10-40℃範圍內的溫度下，尤佳在20-30℃下，計量烷膦酸酐(較佳為PPA)。較佳者以每莫耳所用式 2 化合物計，係使用至少化學計量之量的烷膦酸酐。尤佳者係使用稍微過量之烷膦酸酐。尤佳者以每莫耳所用式 2 化合物計，係使用1.0-2.0mol的烷膦酸酐，尤佳者1.0-1.7mol，特佳1.1-1.4mol。根據本發明可較佳使用之PPA較佳係以稀釋形式添加。在一較佳實施例中，關於添加，將其溶解於所使用之惰性有機溶劑中。尤佳地，PPA係以含有30-60重量%(Wt.-%)，較佳50%之四氫呋喃或乙酸乙酯的溶液添加。
一旦結束PPA之添加，則在恒溫下再多攪拌混合物約0.25-4小時。接著較佳添加以所使用之化合物2 計至少0.5當量之弱有機酸。弱有機酸較佳係檸檬酸或乙酸。酸亦可以過量使用。因此，以每莫耳所用式 2 化合物計使用0.5-4.0當量的酸，1.0-3當量尤佳，1.0-2.0當量尤佳。視情況，反應混合物可使用上述其中之一的惰性有機溶劑稀釋，較佳係使用相同溶劑。以稀釋而言，較佳係添加已加入溶劑量的高達50%，10-30%尤佳。
添加酸及視需要稀釋後，在高溫及視情況高壓下進行縮合反應以獲得化合物 4 。根據本發明，溫度較佳係維持在超過50℃範圍，較佳在60-100℃，尤佳在65-85℃。若使用在此溫度範圍會沸騰之溶劑，則壓力會增加，以致儘管沸點較低，反應仍可在指定溫度下進行。較佳地，將進行反應時的壓力調節至1-3巴(bar)之值。
反應之過程係以習知方法(例如薄層色層分析法或HPLC)監測。反應後，使反應混合物緩慢冷卻，較佳冷卻至10-50℃範圍內之溫度，尤佳者至約20-30℃。
不經任何進一步處理，現將適宜的氫化催化劑添加至反應混合物。適宜的氫化催化劑通常係過渡金屬，例如鎳、鉑或鈀或其鹽或氧化物。較佳之催化劑係負載於惰性載體材料上之雷氏鎳(Raney nickel)、氧化鉑及鈀，尤其係負載於活性炭上之鈀(Pd/C)。
在一較佳實施例中，係使用經水潤濕之10% Pd/C。較佳係每莫耳所使用之式 2 化合物使用約2-35g，尤佳者約4-25g，特佳者約8-18g之此催化劑。
在添加氫化催化劑之後，添加水。添加之水量較佳係根據所使用之惰性有機溶劑之總量決定。較佳地，添加之水量係所使用溶劑總量之50-100%(體積比)，70-90%(體積比)尤佳。
在添加水後，將反應混合物加熱至30-70℃範圍之溫度，尤佳者約40-60℃，並將其於攪拌下在約2-6巴(較佳3-5巴)之氫壓力下進行氫化。
反應後，濾出催化劑，視情況以先前使用水量的約5-30%稀釋濾液，且在10-60℃範圍之溫度(尤佳約20-40℃)下添加對-甲苯磺酸。對-甲苯磺酸可以固體添加，視情況以其單水合物形式或以水溶液添加。以每莫耳所用式2化合物計，較佳係使用至少化學計量之量的對-甲苯磺酸。對-甲苯磺酸尤佳係以稍微過量使用。尤佳者，以每莫耳所用式 2 化合物計係使用1.0-2.0mol，尤佳1.0-1.7mol，更佳1.0-1.4mol，特佳1.1-1.3mol的對-甲苯磺酸。
接著以氣體形式或以水溶液形式添加氨。較佳地，根據本發明，氨係以水溶液之形式使用，尤佳係以含有約25%(重量比)氨之水溶液(NH4 OH)的形式使用。此添加可例如在30-65℃範圍之溫度下執行。在此處，較佳對每莫耳所用式 2 化合物添加2-20mol之氨，6-16mol尤佳，約9-13mol特佳。
在氨之添加期間，開始結晶出化合物 1 。使反應混合物冷卻至0-40℃範圍內之溫度，尤佳冷卻至約15-25℃，濾出化合物 1 並且用水或丙酮洗滌。可視情況添加更多氨至母液以結晶出更多的化合物 1 。若在此處添加更多氨，則其較佳為對每莫耳所使用的式 2 化合物達1-10mol，2-8mol尤佳，約3-5mol特佳的氨。
令人驚訝地，添加氨導致化合物 1 幾乎完全地自反應混合物沉澱。此產生許多超越技術中已知方法的優點，其中一些說明於下。化合物 1 之產率顯著地增加。不需要任何熱過濾以除去在中間物 4 之製備中的雜質 5 。此外，需要較少溶劑及試劑，其使得合成更容易執行，尤其係在工業規模上。此外，不同於先前技術，可省去中間物之耗時的分離及乾燥。
在前文及後文中使用下列縮寫：
AcOH　乙酸
DIPEA　N,N-二異丙基乙胺
EtOAc　乙酸乙酯
Pd/C　鈀/活性炭
PPA　丙烷膦酸酐
PTSA　對-甲苯磺酸
RT　室溫
THF　四氫呋喃
下列實例以實例說明合成方法的進行。其僅係要作為可能程序的實例，而非要將本發明限制於其內容。
 實例1：
將24.20g之 2 及19.95g之 3 在大約30℃下大致溶解於100ml THF中。接著在此溫度下添加24.92g之DIPEA。接著在RT下計量入57.89g PPA在THF中之50%溶液，並將混合物攪拌大約2小時。
在添加13.44g檸檬酸及20ml THF後，在大約90℃在壓力下進行縮合反應而獲得未分離的中間物 4 。在反應已發生後，使反應混合物冷卻至RT並與1.21g經水潤濕的10% Pd/C及100ml水組合。接著將懸浮液加熱至大約50℃並且在氫氛圍下(在大約4巴下)氫化。
濾出Pd/C並且用25ml水洗滌。在添加25ml水後，在大約50℃下使反應混合物與20.40g之65% PTSA水溶液及60ml之25%氨水溶液組合。甲苯磺酸鹽開始沉澱出。將其冷卻至RT，濾出產物 1 並用水洗滌。
在真空中在60℃或高達95℃下進行乾燥。
產率：41.4g(87.2%)。
純度：>99% HPLC峰面積。
實例2：
將24.20g之 2 及19.95g之 3 在RT下大致溶解於87ml THF中。在此溫度下，接著添加24.92g DIPEA。接著在RT下計量入57.89g PPA在THF中之50%溶液，用13ml THF漂洗並攪拌大約2小時。在添加6.72g檸檬酸及20ml THF後，在大約90℃在壓力下進行縮合反應而獲得未分離的中間物 4 。在反應已發生後，使反應混合物冷卻至RT並與1.24g經水潤濕之10% Pd/C及60ml水組合。接著將懸浮液加熱至大約50℃並且在氫氛圍下(在大約4巴下)氫化。
濾出Pd/C並且用50ml之THF-水混合物(7:3)洗滌。在添加20ml之THF-水混合物(7:3)後，將反應混合物在大約50℃下與39.93g之固態PTSA及60ml之25%氨水溶液組合。甲苯磺酸鹽開始沉澱出。將其冷卻至RT，濾出產物 1 並且用水洗滌。
在真空中在40℃或高達95℃下進行乾燥。
產率：42.2g(88.9%)；純度：>99% HPLC峰面積。
實例3：
將24.20g之 2 及19.95g之 3 在RT下大致溶解於87ml THF中。在此溫度下，接著添加24.92g DIPEA。接著在RT下計量入57.89g PPA在EtOAc中之50%溶液中，用13ml THF漂洗並攪拌大約2小時。在添加6.72g檸檬酸及20ml THF後，在大約90℃在壓力下進行縮合反應而獲得未分離的中間物BIBR 1048氧雜脒。在反應已發生後，使反應混合物冷卻至RT並與1.21g經水潤濕的10% Pd/C及75ml水組合。接著將懸浮液加熱至大約50℃並且在氫氛圍下(在大約4巴下)氫化。
濾出Pd/C並且用50ml之THF-水混合物(1:1)洗滌。在添加25ml THF及10ml水後，使反應混合物在大約50℃下與39.93g之固態PTSA及60ml之25%氨水溶液組合。甲苯磺酸鹽開始沉澱出。將其冷卻至RT，濾出產物 1 並且用水洗滌。
在真空中在40℃或高達95℃下進行乾燥。
產率：43.1g(90.8%)；純度：>99% HPLC峰面積。
實例4：
將24.20g之 2 及19.95g之 3 在RT下大致溶解於87ml THF中。在此溫度下，接著添加24.92g DIPEA。接著在RT下計量入57.89g PPA在EtOAc中之50%溶液，用13ml THF漂洗並攪拌大約2小時。在添加4.20g AcOH及20ml THF後，在大約90℃在壓力下進行縮合反應而獲得未分離的中間物 4 。在反應已發生後，使反應混合物冷卻至RT並與1.25g經水潤濕之10% Pd/C及60ml水組合。接著將懸浮液加熱至大約50℃並且在氫氛圍下(在大約4巴下)氫化。濾出Pd/C並且用50ml之THF-水混合物(1:1)洗滌。在添加20ml之THF-水混合物後，使反應混合物在大約50℃下與39.93g之固態PTSA及60ml之25%氨水溶液組合。甲苯磺酸鹽開始沉澱出。將其冷卻至RT，濾出產物1並用水洗滌。在真空中在45℃或高達95℃下進行乾燥。
產率：36.4g(76.7%)；純度：>99% HPLC峰面積。
實例5：
將24.20g之 2 及19.95g之 3 在大約30℃下大致溶解於86ml THF中。在此溫度下，接著添加24.92g DIPEA。接著在RT下計量入57.89g PPA在THF中之50%溶液並攪拌大約2小時。在添加10.50g之L-酒石酸及20ml之THF後，在大約90℃在壓力下進行縮合反應而獲得未分離的中間物 4 。在反應已發生後，使反應混合物冷卻至RT並與1.21g經水潤濕的10% Pd/C及100ml水組合。接著將懸浮液加熱至大約50℃並且在氫氛圍下(在大約4巴下)氫化。濾出Pd/C並且用30ml之水洗滌。在添加20ml水後，使反應混合物在大約50℃下與22.25g之65% PTSA水溶液及60ml之25%氨水溶液組合。甲苯磺酸鹽開始沉澱出。將其冷卻至RT，濾出產物 1 並用水洗滌。在真空中在90℃或高達95℃下進行乾燥。
產率：39.3g(82.8%)；純度：>99% HPLC峰面積。
實例6：
將24.20g之 2 及19.95g之 3 在大約30℃下大致溶解於100ml THF中。在此溫度下，接著添加23.07g DIPEA。接著在25℃下計量入57.89g PPA在THF中之50%溶液並攪拌大約30min。在添加20.17g檸檬酸及20ml THF後，在大約75℃在壓力下進行縮合反應而獲得未分離的中間物 4 。在反應已發生後，使反應混合物冷卻至RT並與1.21g經水潤濕的10% Pd/C及100ml水組合。接著將懸浮液加熱至大約50℃並且在氫氛圍下(在大約4巴下)氫化。濾出Pd/C並且用30ml水洗滌。在添加20ml水後，使反應混合物在28-38℃下與22.25g之65% PTSA水溶液組合。接著在38℃至回流溫度(64-65℃)下，計量入60ml之25%氨水溶液。甲苯磺酸鹽開始沉澱出。將其冷卻至RT並進一步添加20ml之25%氨水溶液。濾出產物 1 並用水洗滌。在真空中在60℃或高達95℃下進行乾燥。
產率：42.4g(89.3%)；純度：>99% HPLC峰面積。

Claims (7)

  1. 一種用於製備式 1 化合物之方法， 其特徵在於使式 2 之二胺 與式 3 之噁二唑酮反應 而形成式 4 之化合物 其在未經分離情況下，即經由氫化作用及添加對-甲苯磺酸及氨而轉變成式 1 之脒。
  2. 如請求項1之方法，其中該2化合物與3化合物反應以獲 得該中間化合物 4 係在水結合劑的存在下於惰性有機溶劑中進行。
  3. 如請求項2之方法，其中該溶劑係非質子性溶劑。
  4. 如請求項3之方法，其中該非質子性溶劑係選自脂族或芳族之烴、醚、醯胺或其混合物。
  5. 如請求項4之方法，其中該脂族或芳族之烴係進一步經鹵化。
  6. 如請求項2至5中任一項之方法，其中該水結合劑係選自吸濕鹽、無機酸、有機酸、有機酸氯化物、無機酸酐、有機酸酐、分子篩、尿素衍生物及烷膦酸酐。
  7. 如請求項6之方法，其中該水結合劑係選自1,1'-羰基二咪唑及丙烷膦酸酐。
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