EP1609784A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen Download PDF

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EP1609784A1
EP1609784A1 EP04014917A EP04014917A EP1609784A1 EP 1609784 A1 EP1609784 A1 EP 1609784A1 EP 04014917 A EP04014917 A EP 04014917A EP 04014917 A EP04014917 A EP 04014917A EP 1609784 A1 EP1609784 A1 EP 1609784A1
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EP
European Patent Office
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group
alkyl
oxadiazol
substituted
formula
Prior art date
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Withdrawn
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EP04014917A
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English (en)
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Georg Dr. Zerban
Heinz-Peter Schmitt
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Definitions

  • Substituted (4-benzimidazol-2-ylmethylamino) -benzamidines especially 1-methyl-2- [ N - [4- ( N -n-hexyloxycarbonylamidino) -phenyl] -amino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N - (2-pyridyl) - N - (2-ethoxycarbonylethyl) -amide are already disclosed in International Patent Application WO 98/37075 as active ingredients having a thrombin-inhibiting and thrombin-prolonging activity.
  • Main indication of the compound of the chemical formula I is the postoperative Prophylaxis of deep vein thrombosis.
  • WO 98/37075 proposes the substituted (4-benzimidazol-2-ylmethylamino) -benzamidines by reacting the corresponding, substituted (4-benzimidazol-2-ylmethylamino) benzonitriles to produce with ammonia.
  • This Process is very complex in terms of production technology and leads to a high load to be disposed of acids.
  • the present invention was based on the object of a process variant for Preparation of the substituted (4-benzimidazol-2-ylmethylamino) -benzamidines show that avoided this production technically complex process stage can be.
  • a further subject of the invention are the novel intermediates of the formula III which have been passed through in the process according to the invention: wherein R 1 and R 2 have the meaning given for the following compounds of the formula (I), as well as 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl) -phenylamino] -acetic acid, and 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl) aniline.
  • R 1 is a C 1-3 -alkyl group
  • R 2 is an R 21 NR 22 group in which R 21 is a C 1-3 alkyl group which may be substituted by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, means
  • R 22 represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl group, a pyridinyl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkoxycarbonyl group.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is an R 21 NR 22 group in which R 21 is an ethyl group substituted by an ethoxycarbonyl group
  • R 22 is pyridin-2-yl group
  • R 3 is a hexyloxycarbonyl group.
  • the correspondingly substituted diaminobenzenes of the formula (II) are known, for example, from International Patent Application WO 98/37075 or can be prepared in analogy to those described therein.
  • Particularly preferred are 3-amino-4-methylaminobenzoic acid amides, in particular 3-amino-4-methylaminobenzoeklare- N - (2-pyridyl) - N - employed (2-ethoxycarbonylethyl) -amide.
  • Suitable inert diluents can be both aprotic apolar solvents - such as aliphatic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons - or aprotic polar solvents such as ethers and / or amides or lactams and / or mixtures thereof.
  • aprotic apolar solvents - such as aliphatic or aromatic
  • optionally halogenated hydrocarbons - or aprotic polar solvents such as ethers and / or amides or lactams and / or mixtures thereof.
  • C8 aliphatic alkanes, C4 - - C10 cycloalkanes, C1 - C6 aliphatic haloalkanes, C6 - Suitable aprotic apolar solvents used are preferably branched or unbranched C 5 -C 10 aromatic alkanes or mixtures thereof.
  • alkanes such as pentane, hexane or heptane
  • cycloalkanes such as cyclohexane or methylcyclohexane
  • haloalkanes such as dichloromethane
  • aromatic alkanes such as benzene, toluene or xylene
  • aprotic solvents are polar ethers such as tetrahydrofuran (THF), tert- butyl methyl ether or dimethoxyethyl ether or amides such as dimethylformamide, or lactams such as N-methylpyrrolidone.
  • Suitable water-binding agents may be hygroscopic salts, inorganic or organic Acids, anhydrides of inorganic or organic acids, molecular sieves or Urea derivatives are used. Particularly preferred is 1,1'-carbonyldiimidazole.
  • Particularly preferred is a process wherein the hydrogenation is in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C, especially from 10 ° C to 30 ° C is carried out.
  • the hydrogenation is under a pressure of more as 0.5 bar to 100 bar, preferably under a pressure of 1 bar to 10 bar, in particular at about 1 - 2 bar is performed.
  • protic solvents - such as, for example, alcohols, carboxylic acids and / or water - or aprotic polar solvents such as, for example, ethers and / or amides or lactams and / or mixtures thereof. If necessary, water may be added to all solvents.
  • the protic solvents used are preferably branched or unbranched C 1 -C 8 -alkanols, C 1 -C 3 -carboxylic acids or mixtures thereof.
  • aprotic solvents are polar ethers such as tetrahydrofuran or dimethoxyethyl ether or amides such as dimethylformamide, or lactams such as N-methylpyrrolidone. Preference is given to using solvents which have little tendency to combustibility.
  • hydrogenation catalysts are usually transition metals such as nickel, Platinum or palladium or their salts or oxides. Preference is given to Raney nickel, Platinum oxide and palladium on an inert support material, in particular palladium on Activated carbon (Pd / C).
  • step (a) for Hydrogenation catalyst in the hydrogenation in a weight ratio of 1: 1 to 1000: 1, preferably from 5: 1 to 100: 1.
  • protic solvents such as, for example, alcohols, and / or water-based or aprotic polar solvents, such as ethers and / or amides or lactams, and / or mixtures thereof. If necessary, water may be added to all solvents.
  • the protic solvents used are preferably branched or unbranched C 1 -C 8 -alkanols or mixtures thereof. Particular preference is given to using lower alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol or mixtures thereof. Isopropanol is particularly preferably used as the reaction medium, which may optionally contain water.
  • aprotic solvents are polar ethers such as tetrahydrofuran or dimethoxyethyl ether or amides such as dimethylformamide, or lactams such as N-methylpyrrolidone.
  • ethyl bromoacetate becomes a Suspension of 2- [4- (1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl) -aniline and sodium carbonate in Added water / isopropanol and stirred. The cooled suspension is sucked off, in washed several times with water and ethanol and dried.
  • the saponification is preferably carried out in a protic solvent with an alkali or alkaline earth metal hydroxide, in particular with lithium, sodium or potassium hydroxide.
  • 4-aminophenyl amidoxime may e.g. by reacting 4-aminobenzonitrile with Hydroxylamine hydrochloride can be produced.
  • sodium methylate is added at 70-75 ° C a suspension of 4-aminophenyl amidoxime in ethanol and ethanol rinsed. After stirring for 15 minutes, diethyl carbonate is added dropwise. After 2-4 hours Reaction time is cooled and ethanol distilled off at 120 mbar and 40 ° C. Of the Residue is taken up in water after heating by half conc. caustic soda to pH 10-12, then by acidification with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 5-6 and slowly cooled. The solution turns into a suspension which is filtered and several times with cold water and ethanol after being washed.
  • the workup of the individual reactions can be carried out in a customary manner, for example by separating the reaction auxiliaries, the solvent is removed and removed from the Residue pure end product by crystallization, distillation, extraction or Chromatography isolated.
  • the cooled to 0 ° C suspension is filtered off with suction, in several portions with 300 ml Washed water and 150 ml of ethanol after (106 g wet light brown substance) and at Dried at 35 ° C in a vacuum.
  • the resulting ester (2A) (86.9 g, 0.33 mol) is suspended in 400 ml of water and 120 g of 45% NaOH are slowly added dropwise at RT. The suspension goes into solution and becomes reddish (pH 12.5). It is warmed to ⁇ 60 ° C and saponified for 1 h. The resulting solution is added in portions with 37% HCl until pH 5 is reached. It is cooled to 0 ° C. The solid is filtered off and washed in several portions with a total of 400 ml of cold water and 40 ml of cold ethanol and MtBE. 81.4 g of moist dark substance are obtained. It is dried at 35 ° C in a vacuum.
  • the solution is cooled, the precipitated pink solid filtered off and with 20 ml of water after washing in 2 portions and dried at max 50 ° C in a vacuum.
  • the isolated substance represents the diacetate of (3).
  • the compound obtained according to Example 4 is in a conventional manner with Hexyl chloroformate reacted in the presence of a base.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten 4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Diaminobenzol mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure kondensiert, (b) das so erhaltene Produkt hydriert, und (c) gegebenenfalls die Amidinogruppe carbonyliert.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins, wobei man
  • (a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Diaminobenzol mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure kondensiert,
  • (b) das so erhaltene Produkt hydriert, und
  • (c) gegebenenfalls die Amidinogruppe carbonyliert.
    • 2. STAND DER TECHNIK
    Substituierte (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine, insbesondere 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid sind bereits aus der Internationalen Patentanmeldung WO 98/37075 als Wirkstoffe mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, bekannt.
    Hauptindikationsgebiet der Verbindung der chemischen Formel I ist die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen.
    In der WO 98/37075 wird vorgeschlagen die substituierten (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine durch Umsetzung der entsprechenden, substituierten (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzonitrile mit Ammoniak herzustellen. Dieses Verfahren ist produktionstechnisch sehr aufwändig und führt zu einer hohen Belastung an zu entsorgenden Säuren.
    Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde eine Verfahrensvariante zur Herstellung der substituierten (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine aufzuzeigen, bei der diese produktionstechnisch aufwändige Verfahrensstufe vermieden werden kann.
    KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
    Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die substituierten 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine in hohen Ausbeuten und unter Einsatz kostengünstiger Hilfsstoffe hergestellt werden können, wenn man
  • (a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Diaminobenzol mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure kondensiert,
  • (b) das so erhaltene Produkt hydriert, und
  • (c) gegebenenfalls die Amidinogruppe, vorzugsweise mit einem Alkylhalogenformiat in Gegenwart einer Base, insbesondere mit Hexylchloroformiat carbonyliert.
    • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durchlaufenen, neuen Zwischenprodukte der Formel III:
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 für die nachfolgende Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen, sowie
    2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure, und
    2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin.
    DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
    Bevorzugt ist Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    R1 für C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe steht,
    R2
  • (i) für eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
    steht, oder
  • (ii) für eine R21NR22-Gruppe steht, in der
  • R21 eine C1-6Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-6 Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsulfonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann,
    eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe bedeutet, und
  • R22 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R21NR22-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder oder Imidazolylgruppe bedeutet,oder
  • R21 und R22 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring ankondensiert sein kann, darstellen,
    und
  • R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-9-Alkoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C1-3Alkyl-benzoyl- oder Pyridinoylgruppe steht, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkylsulfonyl- oder 2-(C1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
    wobei man im Schritt (a) ein Phenyldiamin der Formel (II)
    Figure 00040001
    worin R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure umsetzt, das erhaltene Produkt der Formel (III)
    Figure 00040002
    worin R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen,
    in Schritt (b) hydriert, und
  • (c) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV) R3-X worin R3 die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweist, und
    X für eine geeignete Abgangsgruppe steht,
    umsetzt.
    • Besonders bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin,
    R1 für eine C1-3-Alkylgruppe steht,
    R2 für eine R21NR22-Gruppe steht, in der
       R21 eine C1-3 Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3 Alkoxycarbonyl-, substituiert sein kann,
       bedeutet, und
       R22 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinylgruppe bedeutet,
    und
    R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe steht.
    Am meisten bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin,
    R1 für eine Methylgruppe steht,
    R2 für eine R21NR22-Gruppe steht, in der
       R21 eine Ethylgruppe, die durch eine Ethoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet, und
       R22 Pyridin-2-ylgruppe bedeutet,
       und
    R3 für eine Hexyloxycarbonylgruppe steht.
    Die folgenden Ausführungsformen (A) bis (E) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bevorzugt:
  • (A) die Kondensation des Schrittes (a) wird in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines wasserbindenden Mittels durchgeführt.
    • Die entsprechend substituiertes Diaminobenzole der Formel (II) sind z.B. aus der Internationalen Patentanmeldung WO 98/37075 bekannt oder können in Analogie zu den dort beschriebenen hergestellt werden. Besonders bevorzugt werden 3-Amino-4-methylaminobenzoesäure-amide, insbesondere 3-Amino-4-methylaminobenzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid eingesetzt.
    Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl aprotische apolare Lösungsmittel - wie z.B. aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe - oder aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Als aprotische apolare Lösungsmittel werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C5 - C8 aliphatische Alkane, C4 - C10 Cycloalkane, C1 - C6 aliphatische Halogenalkane, C6 - C10 aromatische Alkane oder Gemische davon eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Alkane wie Pentan, Hexan oder Heptan, Cycloalkane wie Cyclohexan oder Methylcyclohexan, Halogenalkane wie Dichlormethan, aromatische Alkane wie Benzol, Toluol oder Xylol oder deren Mischungen eingesetzt. Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), tert-Butyl-Methylether oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon.
    Als wasserbindende Mittel können hygroskopische Salze, anorganische oder organische Säuren, Anhydride von anorganischen oder organischen Säuren, Molsiebe oder Harnstoffderivate eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist 1,1 '-Carbonyldiimidazol.
    In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF suspendiert und erwärmt. 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure wird zugegeben. Das entsprechend substituierte Diaminobenzol wird in THF hinzugefügt.
    Die Reaktionsmischung wird bei etwa 50°C gerührt und anschließend nach Zugabe von Essigester eingeengt.
  • (B) die Hydrierung des Schrittes (b) wird in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines Hydrierkatalysators durchgeführt.
    • Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die Hydrierung in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 50°C, insbesondere von 10°C bis 30°C durchgeführt wird.
    Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die Hydrierung unter einem Druck von mehr als 0,5 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck von 1 bar bis 10 bar, insbesondere bei etwa 1 - 2 bar durchgeführt wird.
    Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl protische Lösungsmittel - wie z.B. Alkohole, Carbonsäuren und/oder Wasser - oder aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Allen Lösungsmitteln kann gegebenenfalls Wasser zugesetzt sein. Als protische Lösungsmittel werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C1 - C8 Alkanole, C1- C3 Carbonsäuren oder Gemische davon eingesetzt. Besonders bevorzugt werden niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol, Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure oder deren Mischungen eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als Reaktionsmedium Ethanol und/oder Essigsäure verwendet, wobei diese gegebenenfalls Wasser enthalten können. Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt, die wenig zur Brennbarkeit neigen.
    Als Hydrierkatalysatoren sind in der Regel Übergangsmetalle wie zum Beispiel Nickel, Platin oder Palladium oder deren Salze oder Oxide geeignet. Bevorzugt sind Raney Nickel, Platinoxid und Palladium auf einem inerten Trägermaterial, insbesondere Palladium auf Aktivkohle (Pd/C).
    Bevorzugt sind solche Verfahren, wobei man das Produkt des Schrittes (a) zum Hydrierkatalysator bei der Hydrierung in einem Gew.-Verhältnis von 1:1 bis 1000:1, vorzugsweise von 5:1 bis 100:1 einsetzt.
    In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt des Schritts (a)in Ethanol aufgenommen und nach Zugabe von Essigsäure und bei 2 bar Wasserstoff mit wasserfeuchtem 10%-igem Pd/C bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator und gibt p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 90 ml Ethanol zu. Das Tosylat des erhaltenen 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins fällt aus, wird abfiltriert und in mehreren Portionen mit Ethanol nachgewaschen.
  • (C) Zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure wird 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin mit einem 2-Halogenessigsäureester, vorzugsweise Bromessigsäureethylester, in Gegenwart einer schwachen Base, vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel Triethylamin oder ein Alkalimetallcarbonat, wie zum Beispiel Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, und der erhaltene 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäureester verseift.
    • Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl protische Lösungsmittel - wie z.B. Alkohole, und/oder Wasser - oder aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Allen Lösungsmitteln kann gegebenenfalls Wasser zugesetzt sein. Als protische Lösungsmittel werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C1 - C8 Alkanole oder Gemische davon eingesetzt. Besonders bevorzugt werden niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol oder deren Mischungen eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als Reaktionsmedium Isopropanol verwendet, wobei dieses gegebenenfalls Wasser enthalten kann. Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon.
    In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Bromessigsäureethylester zu einer Suspension von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin und Natriumcarbonat in Wasser/Isopropanol zudosiert und gerührt. Die gekühlte Suspension wird abgesaugt, in mehreren Portionen mit Wasser und Ethanol nach gewaschen und getrocknet.
    Die Verseifung erfolgt vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel mit einem Alkali oder Erdalkalihydroxid, insbesondere mit Lithium-, Natrium oder Kaliumhydroxid.
    In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäureester in Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur langsam mit einer wässrigen Lösung von NaOH versetzt. Die Suspension geht in eine Lösung über und wird auf 45 bis 75°C erwärmt. Die so erhaltene Lösung wird mit HCl versetzt, bis etwa pH 5 erreicht ist. Der Feststoff wird isoliert und mit kaltem Wasser sowie kaltem Ethanol und MtBE gewaschen.
  • (D) zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin wird 4-Aminophenyl-amidoxim mit einem Dialkylcarbonat, vorzugsweise Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere Natriummethylat, Natriumethylat oder Kalium tert-Butanolat umgesetzt.
    • 4-Aminophenyl-amidoxim kann z.B. durch Umsetzung von 4-Aminobenzonitril mit Hydroxylamin Hydrochlorid hergestellt werden.
    In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Natriummethylat bei 70-75°C zu einer Suspension von 4-Aminophenyl-amidoxime in Ethanol gegeben und mit Ethanol nachgespült. Nach 15 min Rühren wird Diethylcarbonat zugetropft. Nach 2-4 Stunden Reaktionszeit wird abgekühlt und Ethanol bei 120 mbar und 40°C abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen nach Erwärmen durch halb konz. Natronlauge auf pH 10-12, dann durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf pH 5-6 eingestellt und langsam abgekühlt. Die Lösung geht in eine Suspension über, die filtriert und mehrmals mit kaltem Wasser und Ethanol nach gewaschen wird.
    Die Herstellung der als Zwischenprodukt benötigten 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure aus 4-Aminobenzonitril wird im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt:
    Figure 00100001
    Die Herstellung eines 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins wird beispielhaft im folgenden Reaktionsschema dargestellt:
    Figure 00110001
    Die Aufarbeitung der einzelnen Reaktionen kann in üblicher Weise erfolgen, zum Beispiel, indem man die Reaktionshilfsmittel abtrennt, das Lösungsmittel entfernt und aus dem Rückstand reines Endprodukt durch Kristallisation, Destillation, Extraktion oder Chromatographie isoliert.
    Das erfindungsgemäße Verfahren soll nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind.
    Beispiele
    Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:
    AcOH
    Essigsäure
    AMBPA
    3-Amino-4-methylaminobenzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-(2- ethoxycarbonylethyl)-amid
    CDI
    1,1'-Carbonyldiimidazol
    EE
    Essigsäureethylester
    EtOH
    Ethanol
    HCl
    Salzsäure
    MtBE
    Methyl-tert-Butylether
    NaOH
    Natriumhydroxid
    PTSA
    p-Toluolsulfonsäure
    RT
    Raumtemperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    Beispiel 1 Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin (1) : (1A)
    Im Reaktionsgefäß werden 118,6 g (1 mol) 4-Aminobenzonitril und 68,9 g (0,65 mol) Natriumcarbonat in 500 ml Ethanol und 100 ml Wasser vorgelegt und auf 60°C erwärmt. 76,4 g (1,1 mol) Hydroxylamin Hydrochlorid, gelöst in 100 ml Wasser, werden langsam zu dieser Suspension zugetropft.
    Die Mischung wird anschließend über Nacht bei 60°C gerührt. Beim Abkühlen auf 0-5°C fällt die Substanz aus, wird abfiltriert und mehrmals mit insgesamt 150 ml kaltem Wasser und 100 ml kaltem Ethanol nach gewaschen. Abschließend wird mit 50 ml MtBE gewaschen und man erhält 178,4 g feuchtes Produkt. Dieses wird bei 35°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 135,4 g hellbeige Substanz (89,5%d.Th), Schmelzpunkt: ab 169,5°C (Zers.); Reinheit: > 98% HPLC-Peakfläche
    (1B)
    Zu einer Suspension von 60,5 g (1A) (0,4 mol) in 400 ml Ethanol werden portionsweise bei 70-75°C 25,02 g (0,46 mol) Natriummethylat zugegeben und mit 20 ml Ethanol nachgespült.
    Nach 15 min Rühren werden 47,25 g (0,4 mol) Diethylcarbonat zugetropft. Nach 3 Stunden Reaktionszeit wird auf 40°C abgekühlt und der Ethanol bei 120 mbar und 40°C abdestilliert. Man erhält einen dunklen Rückstand. Dieser wird bei 40-45°C in 350 ml Wasser gelöst und nach Aufheizen auf 70°C zuerst durch langsame Zugabe von halb konz. Natronlauge auf pH 11; dann durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt und langsam abgekühlt. Die Lösung geht in eine Suspension über, die filtriert und mehrmals mit insgesamt 150 ml kaltem Wasser und 50 ml Ethanol nach gewaschen wird.
    Man erhält 88,7 g feuchte Substanz, die bei 35°C im Vakuum getrocknet wird.
    Ausbeute: 62 g dunkle Substanz (87,5% d.Th.); Schmelzpunkt: ab 178°C (Zers.); Reinheit: > 98% HPLC-Peakfläche
    Beispiel 2 Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure (2) : (2A)
    Bei Raumtemperatur werden 83,5 g (0,5 mol) Bromessigsäureethylester zu einer Suspension von 70,86 g (0,4 mol) (1B) und 26,5 g (0,25 mol) Natriumcarbonat in 600 ml Wasser/Isopropanol zudosiert und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird rötlichbraun bis orange.
    Die auf 0°C abgekühlte Suspension wird abgesaugt, in mehreren Portionen mit 300 ml Wasser und 150 ml Ethanol nach gewaschen (106 g feuchte hellbraune Substanz) und bei 35°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 92,44 g bräunliche Substanz (87,7% d.Th.) Schmelzpunkt: ab 186,1°C (Zers.) Reinheit: > 98% HPLC-Peakfläche
    (2B)
    Der so erhaltene Ester (2A) (86,9 g; 0,33 mol) wird in 400 ml Wasser suspendiert und bei RT werden langsam 120 g 45%ige NaOH zugetropft. Die Suspension geht in Lösung und wird rötlich (pH 12,5). Es wird auf ~60°C erwärmt und 1 h verseift. Die erhaltene Lösung wird portionsweise mit 37%iger HCl versetzt, bis pH 5 erreicht ist. Es wird auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wird abgesaugt und in mehreren Portionen mit insgesamt 400 ml kaltem Wasser sowie je 40 ml kaltem Ethanol und MtBE gewaschen. Man erhält 81,4 g feuchte dunkle Substanz. Es wird bei 35°C im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 76,7 g Substanz (98% d.Th.) Schmelzpunkt: ab 193°C (Zers.) Reinheit: > 99% HPLC-Peakfläche
    Beispiel 3 Herstellung von 1-Methyl-2-[ N -[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N -(2-pyridyl)- N -(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (3) :
    11,35 g (70 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol werden in 100 ml THF suspendiert und auf 50°C erwärmt. 14,23 g (60,5 mmol) (2B) werden portionsweise zugegeben. 17,1 g (50 mmol) AMPBA werden in 37 ml THF unter Erwärmen auf 50°C gelöst.
    Nach ca. 90 min wird die Suspension zur Lösung von AMPBA zudosiert und mit 20 ml THF nachgespült.
    Die Reaktionsmischung wird ca. 18 h gerührt und anschließend nach Zugabe von 100 ml Essigsäure auf Rückfluss erhitzt, sodass das THF abdestilliert. Nach ca. 1 h wird mit 400 ml Wasser versetzt und gerührt.
    Die Lösung wird abgekühlt, die ausgefallene rosafarbene Festsubstanz abfiltriert und mit 20 ml Wasser nach gewaschen in 2 Portionen und bei max 50°C im Vakuum getrocknet. Die isolierte Substanz stellt das Diacetat von (3) dar.
    Ausbeute: 24,8 g Substanz (75% d.Th.); Schmelzpunkt: ab 167°C unter Zers. (DSC); Reinheit: > 95% HPLC-Peakfläche
    Beispiel 4 Herstellung von 1-Methyl-2-[ N -[4-amidinophenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N -(2-pyridyl)- N -(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (4)
    37,3 g (56,4 mmol) (3) werden in 900 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml Essigsäure und bei 2 bar Wasserstoff mit 4 g wasserfeuchtem 10% Pd/C bei RT hydriert. Man filtriert vom Katalysator und gibt 17 g (89,4 mmol) PTSA, gelöst in 180 ml Ethanol zu. Das Tosylat von (4) fällt aus, wird abfiltriert und in mehreren Portionen mit 150 ml Ethanol nachgewaschen.
    Man erhält feuchte Substanz, die bei 35°C im Vakuum getrocknet wird.
    Ausbeute: 34,5 g hellbeige Substanz (91,3% d.Th.); Schmelzpunkt: 187°C (DSC); Reinheit: > 98% HPLC-Peakfläche.
    Beispiel 5 Herstellung von 1-Methyl-2-[ N -[4-( N -n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N -(2-pyridyl)- N -(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (5)
    Die nach Beispiel 4 erhaltene Verbindung wird in an sich bekannter Weise mit Hexylchloroformiat in Gegenwart einer Base umgesetzt.

    Claims (11)

    1. Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten 4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins, dadurch gekennzeichnet, dass man
      (a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Diaminobenzol mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure kondensiert,
      (b) das so erhaltene Produkt hydriert, und
      (c) gegebenenfalls die Amidinogruppe carbonyliert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten 4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins der Formel (I)
      Figure 00170001
      worin
      R1 für C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe steht,
      R2
      (i) für eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
      steht, oder
      (ii) für eine R21NR22-Gruppe steht, in der
         R21 eine C1-6Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-6 Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsulfonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe bedeutet, und
         R22 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R21NR22-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder oder Imidazolylgruppe bedeutet,oder
         R21 und R22 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring ankondensiert sein kann, darstellen,
      und
      R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-9-Alkoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C1-3-Alkyl-benzoyl- oder Pyridinoylgruppe steht, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkylsulfonyl- oder 2-(C1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
      wobei man im Schritt (a) ein Phenyldiamin der Formel (II)
      Figure 00190001
      worin R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen,
      mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure umsetzt, das erhaltene Produkt der Formel (III)
      Figure 00190002
      worin R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen,
      in Schritt (b)hydriert, und
      (c) gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV) R3-X worin R3 die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweist, und
      X für eine geeignete Abgangsgruppe steht,
      umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin
      R1 für eine C1-3-Alkylgruppe steht,
      R2 für eine R21NR22-Gruppe steht, in der
         R21 eine C1-3Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3 Alkoxycarbonyl-, substituiert sein kann,
         bedeutet, und
         R22 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinylgruppe bedeutet,
         und
      R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonylgruppe steht.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin
      R1 für eine Methylgruppe steht,
      R2 für eine R21NR22-Gruppe steht, in der
         R21 eine Ethylgruppe, die durch eine Ethoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet, und
         R22 Pyridin-2-ylgruppe bedeutet,
         und
      R3 für eine Hexyloxycarbonylgruppe steht.
    5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation des Schrittes (a) in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines wasserbindenden Mittels durchführt.
    6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung des Schrittes (b) in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines Hydrierkatalysators durchführt.
    7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin mit einem 2-Halogenessigsäureester in Gegenwart einer schwachen Base umsetzt, und den erhaltenen 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäureester verseift.
    8. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin 4-Aminophenyl-amidoxim mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart einer Base umsetzt.
    9. Verbindung der Formel (III)
      Figure 00210001
      worin R1 und R2 die in einem der Ansprüche 2 bis 4 angegebene Bedeutung aufweisen.
    10. 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure.
    11. 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin.
    EP04014917A 2004-06-25 2004-06-25 Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen Withdrawn EP1609784A1 (de)

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