RU2401264C2 - Способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)бензамидинов - Google Patents
Способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)бензамидинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2401264C2 RU2401264C2 RU2007102631/04A RU2007102631A RU2401264C2 RU 2401264 C2 RU2401264 C2 RU 2401264C2 RU 2007102631/04 A RU2007102631/04 A RU 2007102631/04A RU 2007102631 A RU2007102631 A RU 2007102631A RU 2401264 C2 RU2401264 C2 RU 2401264C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- oxadiazol
- compound
- acetic acid
- Prior art date
Links
- BGRVLELSXAOKTQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1h-benzimidazol-2-yl(methyl)amino]benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1N(C)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BGRVLELSXAOKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- -1 toluene sulphonate N-(2-pyridinyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amide 1-methyl-2-[N-[4-amidinophenyl]aminomethyl]benzimidazol-5-yl carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims abstract description 35
- USTVSOSEROPCIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-oxo-2h-1,2,4-oxadiazol-3-yl)anilino]acetic acid Chemical compound C1=CC(NCC(=O)O)=CC=C1C1=NC(=O)ON1 USTVSOSEROPCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- DCTSCCYMGLMYKY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NOC(=O)N1 DCTSCCYMGLMYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- MAJHTLSEWVGZNC-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-benzimidazol-2-ylmethylamino)benzenecarboximidamide Chemical class C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NCC1=NC2=CC=CC=C2N1 MAJHTLSEWVGZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 24
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- NGXQSXJIYZZVRE-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCNC1=CC=CC=N1)=O.CN(C(CNC(C=C1)=CC=C1C(N)=N)=NC1=C2)C1=CC=C2C(O)=O Chemical compound CCOC(CCNC1=CC=CC=N1)=O.CN(C(CNC(C=C1)=CC=C1C(N)=N)=NC1=C2)C1=CC=C2C(O)=O NGXQSXJIYZZVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- PRVCFBDASLWWKU-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCNC1=NC=CC=C1)=O.CN1C(C=CC(C(O)=O)=C2)=C2N=C1CNC(C=C1)=CC=C1C(NO1)=NC1=O Chemical compound CCOC(CCNC1=NC=CC=C1)=O.CN1C(C=CC(C(O)=O)=C2)=C2N=C1CNC(C=C1)=CC=C1C(NO1)=NC1=O PRVCFBDASLWWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZIBMYRWBVKLM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N QZZIBMYRWBVKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXPRRWBZVPWHRY-UHFFFAOYSA-N CCCCCCOC(NC(C(C=C1)=CC=C1NCC1=NC(C=C(C=C2)C(O)=O)=C2N1C)=N)=O.CCOC(CCNC1=NC=CC=C1)=O Chemical compound CCCCCCOC(NC(C(C=C1)=CC=C1NCC1=NC(C=C(C=C2)C(O)=O)=C2N1C)=N)=O.CCOC(CCNC1=NC=CC=C1)=O CXPRRWBZVPWHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLLICFSSKPUMR-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCN(C(c1ccc2[n](C)c(CNc(cc3)ccc3C(N)=N)nc2c1)=O)c1ncccc1)=O Chemical compound CCOC(CCN(C(c1ccc2[n](C)c(CNc(cc3)ccc3C(N)=N)nc2c1)=O)c1ncccc1)=O BGLLICFSSKPUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C)cc1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006842 cycloalkyleneimino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(pyridin-2-ylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1=CC=CC=N1 UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPATNZTKBOKOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[3-amino-4-(methylamino)benzoyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCC(=O)OCC)C(=O)C1=CC=C(NC)C(N)=C1 PCPATNZTKBOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидина формулы (I)
или его физиологически совместимой соли,
в которой R1 представляет собой C1-С3алкильную группу, R2 представляет собой R21NR22 -группу, где R21 обозначает C1-С3алкильную группу, замещенную С1-С8алкоксикарбонильной группой, а R22 обозначает пиридинильную группу, и R3 представляет собой С1-С8алкоксикарбонильную группу, обладающего ингибирующим тромбин и увеличивающим продолжительность тромбинового времени действием. Способ заключается в том, что на стадии (а) фенилдиамин формулы (II)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, подвергают взаимодействию с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислотой, затем полученный таким путем продукт формулы (III)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, на стадии (б) гидрируют и после этого на стадии (в) при необходимости полученное таким путем соединение формулы (I), в которой R3 представляет собой водород, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в которой R3 имеет указанные для формулы (I) значения, а Х обозначает приемлемую уходящую группу, и при необходимости превращают в физиологически совместимую соль. Кроме того, изобретение относится к новым промежуточным продуктам - соединению формулы (III), в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, а также к 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоте, 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилину и толуолсульфонату N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[N-[4-амидинофенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты. 5 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки создания изобретения
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения необязательно замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидина, заключающемуся в том, что
(а) необязательно соответствующим образом замещенный диаминобензол подвергают реакции конденсации с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислотой,
(б) полученный таким путем продукт гидрируют и
(в) при необходимости карбонилируют амидиновую группу.
2. Уровень техники
Замещенные (4-бензимидазол-2-илметиламино)бензамидины, прежде всего N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[N-[4-(N-н- гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, уже известны из публикации WO 98/37075 по их применению в качестве действующих веществ, обладающих ингибирующим тромбин и увеличивающим продолжительность тромбинового времени действием.
Основным показанием к применению соединения приведенной ниже химической формулы I является послеоперационная профилактика тромбозов глубоких вен.
В указанной публикации WO 98/37075 замещенные (4-бензимидазол-2-илметиламино)бензамидины предлагается получать взаимодействием соответствующих замещенных (4-бензимидазол-2-илметиламино)бензонитрилов с аммиаком. Этот способ связан со значительными производственно-техническими затратами и с образованием больших количеств кислот, которые требуется утилизировать.
В основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения замещенных (4-бензимидазол-2-илметиламино)бензамидинов, который позволял бы избежать необходимости в проведении указанной выше, связанной с высокими производственно-техническими затратами стадии.
Краткое изложение сущности изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что замещенные 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидины можно получать с высоким выходом и с использованием недорогих вспомогательных веществ,
(а) подвергая необязательно соответствующим образом замещенный диаминобензол реакции конденсации с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислотой,
(б) гидрируя полученный таким путем продукт и
(в) при необходимости карбонилируя амидиновую группу, предпочтительно алкилгалогенформиатом в присутствии основания, прежде всего гексилхлорформиатом.
Еще одним объектом изобретения являются новые, образующиеся при осуществлении предлагаемого в изобретении способа промежуточные продукты формулы (III)
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные ниже для соединений формулы (I), а также 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусная кислота и 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилин.
Подробное описание изобретения
В предпочтительном варианте в изобретении предлагается способ получения необязательно замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидина формулы (I)
в которой R1 представляет собой C1-С6алкильную или С3-С7:циклоалкильную группу,
R2 представляет собой
1) C1-С6-алкильную группу или С3-С7циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой, которая в свою очередь может быть дополнительно замещена карбоксильной группой либо переводимой in vivo в карбоксигруппу группой, либо
2) R21NR22 -группу, где
R21 обозначает С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена карбоксигруппой, C1-С6алкоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, C1-С3алкилсульфониламинокарбонильной группой, фенилсульфониламинокарбонильной группой, трифторметилсульфониламиногруппой, трифторметилсульфониламинокарбонильной группой или 1H-тетразолильной группой,
замещенную гидроксигруппой, фенил-С1-С3алкоксигруппой, карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, C1-С3алкоксикарбонил-C1-С3-алкиламиногруппой, N-(С1-С3алкил)карбокси-С1-С3алкиламиногруппой или N-(С1-С3алкил)-С1-С3алкоксикарбонил-C1-С3алкиламиногруппой С2-С4алкильную группу, при этом в вышеуказанных группах расположенный непосредственно рядом с атомом азота α-атом углерода не может быть замещен, или необязательно замещенную C1-С3алкильной группой пиперидинильную группу, а
R22 обозначает атом водорода, C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой С3-С7циклоалкильную группу, С3-С6алкенильную или С3-С6алкинильную группу, при этом ненасыщенный фрагмент не может быть непосредственно соединен с атомом азота R21NR22 -группы,
необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, C1-С3алкильной группой или C1-С3алкоксигруппой фенильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой бензильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, пиридинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиридазинильную, пирролильную, тиенильную или имидазолильную группу или
R21 и R22 совместно с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбоксигруппой или С1-С4алкоксикарбонильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой дополнительно может быть сконденсировано фенильное кольцо, и
R3 представляет собой атом водорода, С1-С9алкоксикарбонильную, циклогексилоксикарбонильную, фенил-С1-С3алкоксикарбонильную, бензоильную, n-С1-С3алкилбензоильную или пиридиноильную группу, при этом этоксильный фрагмент в положении 2 вышеуказанной С1-С9алкоксикарбонильной группы дополнительно может быть замещен
C1-С3алкилсульфонильной или 2-(С1-С3алкокси)этильной группой,
заключающийся в том, что на стадии (а) фенилдиамин формулы (II)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, подвергают взаимодействию с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислотой, затем полученный таким путем продукт формулы (III)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, на стадии (б) гидрируют и после этого на стадии (в) при необходимости полученное таким путем соединение формулы (I), в которой R3 представляет собой водород, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в которой R3 имеет указанные для формулы (I) значения, а Х обозначает приемлемую уходящую группу.
В особенно предпочтительном варианте в изобретении предлагается способ получения соединений формулы (I), в которой
R1 представляет собой C1-С3алкильную группу,
R2 представляет собой R21NR22-группу, где
R21 обозначает С1-С3алкильную группу, которая может быть замещена карбоксигруппой или C1-С3алкоксикарбонильной группой, а
R22 обозначает атом водорода, C1-С3алкильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой пиридинильную группу, и
R3 представляет собой атом водорода или С1-С8алкоксикарбонильную группу.
В наиболее предпочтительном варианте в изобретении предлагается способ получения соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой метильную группу,
R2 представляет собой R21NR22-группу, где
R21 обозначает этильную группу, замещенную этоксикарбонильной группой, а
R22 обозначает пиридин-2-ильную группу, и
R3 представляет собой гексилоксикарбонильную группу.
Ниже рассмотрены предпочтительные варианты (А)-(Д) осуществления предлагаемого в изобретении способа.
(А) Реакцию конденсации на стадии (а) проводят в присутствии инертного разбавителя и связывающего воду (водопоглощающего) агента.
Соответствующим образом замещенные диаминобензолы формулы (II) известны, например, из публикации WO 98/37075 или их можно получать аналогично описанным в этой публикации. Особенно предпочтительно использовать амиды 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты, прежде всего N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амид 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты.
В качестве инертных разбавителей можно использовать апротонные неполярные растворители, такие, например, как алифатические или ароматические, необязательно галогенированные углеводороды, и апротонные полярные растворители, такие, например, как простые эфиры и/или амиды, соответственно лактамы, и/или их смеси. В качестве апротонных неполярных растворителей предпочтительно использовать разветвленные либо неразветвленные С5-С8алифатические алканы, С4-С10циклоалканы, C1-С6алифатические галогеналканы, С6-С10ароматические алканы или же их смеси. Особенно предпочтительно использовать такие алканы, как пентан, гексан или гептан, циклоалканы, такие как циклогексан или метилциклогексан, галогеналканы, такие как дихлорметан, ароматические алканы, такие как бензол, толуол или ксилол, или же их смеси. В качестве апротонных растворителей можно использовать простые полярные эфиры, такие, например, как тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран, диоксан, трет-бутилметиловый эфир или диметоксиэтиловый эфир, амиды, такие, например, как диметилформамид, или лактамы, такие, например, как N-метилпирролидон.
В качестве связывающих воду агентов можно использовать гигроскопические соли, неорганические либо органические кислоты, соответственно их хлорангидриды, ангидриды неорганических либо органических кислот, ангидриды алканфосфоновых кислот, молекулярные сита или производные мочевины. Предпочтительны 1,1'-карбонилдиимидазол и ангидриды алканфосфоновых кислот, а особенно предпочтительны ангидриды алканфосфоновых кислот.
В одном из предпочтительных вариантов 1,1'-карбонилдиимидазол суспендируют в ТГФ и нагревают. Затем добавляют 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусную кислоту. Далее добавляют соответствующим образом замещенный диаминобензол в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 50°С, а затем после добавления уксусной кислоты концентрируют, смешивают с водой и твердое вещество отфильтровывают, промывают и сушат.
В другом, особенно предпочтительном варианте ангидриды алканфосфоновых кислот в присутствии органического основания, предпочтительно третичного амина, такого, например, как ДИПЭА (диизопропилэтиламин), добавляют к раствору 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоты и соответствующим образом замещенного диаминобензола в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают предпочтительно при температуре в интервале от -10 до 50°С, и затем после добавления уксусной кислоты концентрируют. Далее смешивают с этанолом и фильтруют в горячем состоянии. Затем выпавшее в осадок из охлажденного раствора вещество отфильтровывают, промывают и сушат.
(Б) Гидрирование на стадии (б) проводят в присутствии инертного разбавителя и катализатора гидрирования.
Особенно предпочтителен вариант, в котором гидрирование проводят при температуре в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, прежде всего от 10 до 30°С.
Предпочтителен далее вариант, в котором гидрирование проводят при давлении в интервале от 0,5 до 100 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар, прежде всего при давлении от 1 до 2 бар.
В качестве инертных разбавителей можно использовать протонные растворители, такие, например, как спирты, карбоновые кислоты и/или вода, и апротонные полярные растворители, такие, например, как простые эфиры и/или амиды, соответственно лактамы, и/или их смеси. Ко всем растворителям при необходимости можно добавлять воду. В качестве протонных растворителей предпочтительно использовать разветвленные либо неразветвленные С1-С8алканолы, C1-С3карбоновые кислоты или же их смеси. Особенно предпочтительно использовать низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и пропионовая кислота, или же их смеси. В качестве реакционной среды особенно предпочтительно использовать этанол и/или уксусную кислоту, которые при необходимости могут содержать воду. В качестве апротонных растворителей можно использовать простые полярные эфиры, такие, например, как тетрагидрофуран и диметоксиэтиловый эфир, амиды, такие, например, как диметилформамид, или лактамы, такие, например, как N-метилпирролидон. Предпочтительно использовать растворители с пониженной воспламеняемостью (трудновоспламеняющиеся растворители).
Для использования в качестве катализаторов гидрирования пригодны, как правило, переходные металлы, такие, например, как никель, платина или палладий, или их соли либо оксиды. Предпочтительны никель Ренея, оксид платины и палладий на инертном носителе, прежде всего палладий на активированном угле (Pd/C).
Предпочтительны варианты, в которых продукт со стадии (а) и катализатор гидрирования используют при гидрировании в массовом соотношении между ними от 1:1 до 1000:1, предпочтительно от 5:1 до 100:1.
В одном из предпочтительных вариантов продукт со стадии (а) растворяют в этаноле и после добавления уксусной кислоты гидрируют при давлении водорода 2 бара при комнатной температуре в присутствии увлажненного водой 10%-ного Pd/C. Затем катализатор отфильтровывают и добавляют n-толуолсульфоновую кислоту, растворенную в 90 мл этанола либо в 90 мл воды.
Предпочтительно использовать водный раствор и-толуолсульфоновой кислоты. Тозилат полученного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидина выпадает в осадок, который отфильтровывают и промывают несколькими порциями этанола.
В одном из особенно предпочтительных вариантов продукт со стадии (а) растворяют в смеси этанола и воды и гидрируют при давлении водорода 2 бара при комнатной температуре в присутствии увлажненного водой 10%-ного Pd/C. Затем катализатор отфильтровывают и добавляют n-толуолсульфоновую кислоту (в твердом виде либо в растворенном в 90 мл этанола или в 90 мл воды виде). Предпочтительно использовать n-толуолсульфоновую кислоту в твердом виде. Тозилат полученного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидина выпадает в осадок, который отфильтровывают и промывают несколькими порциями этанолом.
(В) Для получения 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоты 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилин подвергают взаимодействию с эфиром 2-галогенуксусной кислоты, предпочтительно с этиловым эфиром бромуксусной кислоты, в присутствии слабого основания, предпочтительно третичного амина, такого, например, как триэтиламин или карбонат щелочного металла, такого, например, как карбонат натрия, в инертном растворителе и полученный эфир 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоты омыляют.
В качестве инертных разбавителей можно использовать протонные растворители, такие, например, как спирты и/или вода, и апротонные полярные растворители, такие, например, как простые эфиры и/или амиды, соответственно лактамы, и/или их смеси. Ко всем растворителям при необходимости можно добавлять воду. В качестве протонных растворителей предпочтительно использовать воду или разветвленные либо неразветвленные C1-С8алканолы или же их смеси. Особенно предпочтительно использовать воду или низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, или же их смеси. В качестве реакционной среды особенно предпочтительно использовать этанол, который при необходимости может содержать воду. В равной мере возможно использование изопропанола, необязательно вместе с водой. Однако наиболее пригодным растворителем является вода. В качестве апротонных растворителей можно использовать простые полярные эфиры, такие, например, как тетрагидрофуран и диметоксиэтиловый эфир, амиды, такие, например, как диметилформамид, или лактамы, такие, например, как N-метилпирролидон.
В одном из особенно предпочтительных вариантов этиловый эфир бромуксусной кислоты добавляют в дозированных количествах к суспензии 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилина и карбоната натрия в смеси воды и изопропанола либо предпочтительно в смеси воды и этанола и перемешивают.После охлаждения суспензию подвергают вакуум-фильтрации, несколькими порциями промывают водой и этанолом и сушат.
Омыление предпочтительно проводить в протонном растворителе с использованием гидроксида щелочного либо щелочноземельного металла, прежде всего гидроксида лития, натрия или калия.
В одном из особенно предпочтительных вариантов эфир 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоты суспендируют в воде, предпочтительно, однако, в смеси воды и этанола, и при комнатной температуре медленно смешивают с водным раствором NaOH. Суспензия при этом превращается в раствор, который нагревают до 45-75°С. Полученный таким путем раствор смешивают с НСl до достижения значения рН порядка 5 или предпочтительно 3. Твердое вещество выделяют и промывают холодной водой, а также холодным этанолом и МТБЭ (метил-трет-бутиловым эфиром).
(Г) Для получения 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилина оксим 4-аминофениламида подвергают взаимодействию с диалкилкарбонатом, предпочтительно с диметилкарбонатом или диэтилкарбонатом, в присутствии основания, предпочтительно алкоголята щелочного металла, прежде всего метилата натрия, этилата натрия либо трет-бутанолята калия.
Оксим 4-аминофениламида можно получать, например, взаимодействием 4-аминобензонитрила с гидрохлоридом гидроксиламина.
В одном из особенно предпочтительных вариантов метилат натрия или предпочтительно этилат натрия при температуре 65-75°С, более предпочтительно 70-75°С, добавляют к суспензии оксима 4-аминофениламида в этаноле и затем промывают этанолом. После 15-минутного перемешивания по каплям добавляют диэтилкарбонат или предпочтительно диметилкарбонат. После протекания реакции в течении 2-4 ч смесь охлаждают и этанол отгоняют при давлении 120 мбар и температуре 40°С. Остаток растворяют в воде и после нагревания рН добавлением полуконцентрированного раствора едкого натра устанавливают на значение 10-12, затем подкислением концентрированной соляной кислотой устанавливают на значение менее 6, предпочтительно менее 4, особенно предпочтительно на значение 2-3, и медленно охлаждают. Раствор при этом превращается в суспензию, которую фильтруют и несколько раз промывают холодной водой и этанолом.
Получение необходимой для использования в качестве промежуточного продукта 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоты из 4-аминобензонитрила проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме.
Схема I
(Заключенные в квадратные скобки, невыделяемые промежуточные продукты в некоторых случаях могут быть разными в различных вариантах осуществления предлагаемого в изобретении способа. На схеме представлен предпочтительный вариант.)
Получение 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидина в качестве примера проиллюстрировано на приведенной ниже реакционной схеме.
Отдельные реакционные смеси можно подвергать обычной переработке, состоящей, например, в отделении вспомогательных реакционных веществ, удалении растворителя и выделении из остатка чистого конечного продукта путем кристаллизации, перегонки, экстракции или хроматографии.
По завершении описанного выше способа полученное таким путем соединение формулы (I) можно превращать в его физиологически совместимую соль. Физиологически совместимые соли могут представлять собой соли с неорганическими либо органическими кислотами либо - при наличии в соединении карбоксигруппы - с неорганическими или органическими основаниями. В качестве кислот, пригодных для образования подобных солей, пригодны, например, метансульфоновая кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота и малеиновая кислота. В качестве оснований, пригодных для образования указанных солей, пригодны среди прочих гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Соединение формулы (5) предпочтительно переводить в его мезилат.
Ниже предлагаемый в изобретении способ более подробно поясняется на примерах. Эти примеры лишь иллюстрируют изобретение и не ограничивают его объем.
Примеры
Используемые выше и в последующем описании сокращения имеют следующие значения:
| АсОН | уксусная кислота |
| ПААМБК | N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амид 3-амино-4-метиламинобензойной кислоты |
| КДИ | 1,1'-карбонилдиимидазол |
| ДИПЭА | диизопропилэтиламин |
| ЭА | этилацетат |
| EtOH | этанол |
| НСl | соляная кислота |
| МТБЭ | метил-трет-бутиловый эфир |
| NaOH | гидроксид натрия |
| N-МП | N-метилпирролидон |
| ПФА | пропанфосфоновый ангидрид |
| ПТСК | n-толуолсульфоновая кислота |
| КТ | комнатная температура |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
| разл. | разложение |
Пример 1
Получение 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилина (1)
Вариант 1
Получение соединения (1А)
В реакционный сосуд предварительно помещают 118,6 г (1 моль) 4-аминобензонитрила и 68,9 г (0,65 моля) карбоната натрия в 500 мл этанола и 100 мл воды и нагревают до 60°С. К этой суспензии медленно по каплям добавляют 76,4 г (1,1 моля) гидрохлорида гидроксиламина, растворенного в 100 мл воды. Затем смесь оставляют перемешиваться на ночь при 60°С. Далее при охлаждении смеси до 0-5°С в осадок выпадает твердое вещество, которое отфильтровывают и несколько раз промывают в общей сложности 150 мл холодной воды и 100 мл холодного этанола. В завершение промывают 50 мл МТБЭ, получая в результате 178,4 г влажного продукта. Этот продукт сушат в вакууме при 35°С.
Выход: 135,4 г вещества светло-бежевого цвета (89,5% от теории), tпл>169,5°С (разл.), чистота: >98%, по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Получение соединения (1В)
К суспензии 60,5 г продукта (1А) (0,4 моля) в 400 мл этанола при 70-75°С порциями добавляют 25,02 г (0,46 моля) метилата натрия и промывают 20 мл этанола. После 15-минутного перемешивания по каплям добавляют 47,25 г (0,4 моля) диэтилкарбоната. После протекания реакции в течение 3 ч смесь охлаждают до 40°С и этанол отгоняют при давлении 120 мбар и температуре 40°С. В результате получают темный остаток. Этот остаток растворяют при 40-45°С в 350 мл воды и после нагревания до 70°С значение рН сначала за счет медленного добавления полуконцентрированного раствора едкого натра устанавливают на 11, а затем за счет подкисления концентрированной соляной кислотой устанавливают на 5,5 и медленно охлаждают. Раствор превращается при этом в суспензию, которую фильтруют и несколько раз промывают в общей сложности 150 мл холодной воды и 50 мл этанола. Таким путем получают 88,7 г влажного вещества, которое сушат в вакууме при 35°С.
Выход: 62 г темного вещества (87,5% от теории), tпл>178°C (разл.), чистота: >98% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Вариант 2
Получение соединения (1А)
В реакционный сосуд предварительно помещают 41,3 г (0,35 моля) 4-аминобензонитрила и 36,5 г (0,53 моля) гидрохлорида гидроксиламина в 175 мл этанола и нагревают до 60°С. К этой суспензии медленно по каплям добавляют 170,1 г (0,53 моля) раствора метилата натрия (примерно 21%-ного в этаноле). Затем смесь оставляют перемешиваться на ночь при 60°С. Далее при охлаждении смеси до 0-5°С в осадок выпадает твердое вещество, которое отфильтровывают и несколько раз промывают в общей сложности 70 мл холодного этанола. В результате получают примерно 86 г влажного продукта. Этот продукт непосредственно используют в последующей реакции.
Получение соединения (1В)
К суспензии 86 г продукта (1А) в 270 мл этанола добавляют 32 г (0,35 моля) диметилкарбоната. Далее при 65-75°С добавляют 125 г (0,38 моля) раствора метилата натрия (примерно 21%-ного в этаноле) и промывают 20 мл этанола. После протекания реакции в течение 3 ч смесь охлаждают до 40°С и этанол отгоняют при давлении 120 мбар и температуре 40°С. В результате получают темный остаток. Этот остаток растворяют при 40-45°С в 280 мл воды и после нагревания до 70°С значение рН сначала за счет медленного добавления полуконцентрированного раствора едкого натра устанавливают на 11, а затем за счет подкисления концентрированной соляной кислотой устанавливают на 3-4 или предпочтительно на 2-3 и медленно охлаждают. Раствор при этом превращается в суспензию, которую фильтруют и несколько раз промывают в общей сложности 50 мл холодной воды и 20 мл этанола. Таким путем получают примерно 88 г влажного вещества, которое сушат в вакууме при температуре максимум 50°С.
Выход: 48 г вещества бежевого цвета (77,5% от теории), tпл>178°С (разд.), чистота: >98% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Пример 2
Получение 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоты (1)
Вариант 1
Получение соединения (2А)
При комнатной температуре к суспензии 70,86 г (0,4 моля) продукта (1В) и 26,5 г (0,25 моля) карбоната натрия в 600 мл смеси воды и изопропанола дозируют 83,5 г (0,5 моля) этилового эфира бромуксусной кислоты и смесь оставляют перемешиваться на ночь. Реакционная смесь приобретает при этом цвет от красновато-коричневого до оранжевого. Охлажденную до 0°С суспензию подвергают вакуум-фильтрации, промывают несколькими порциями 300 мл воды и 150 мл этанола (106 г влажного вещества светло-коричневого цвета) и сушат в вакууме при 35°С.
Выход: 92,44 г коричневатого вещества (87,7% от теории), tпл>186,1°С (разл.), чистота: >98% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Получение соединения (2В)
Полученный описанным выше путем эфир (2А) (86,9 г, 0,33 моля) суспендируют в 400 мл воды и при КТ к суспензии медленно по каплям добавляют 120 г 45%-ного NaOH. Суспензия превращается при этом в раствор и приобретает красноватый цвет (рН 12,5). Далее нагревают до температуры порядка 60°С и омыляют в течение 1 ч. Полученный раствор порциями смешивают с НСl (37%-ной или предпочтительно с концентрированной НСl) до достижения значения рН 5. Затем смесь охлаждают до 0°С. Твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и несколькими порциями промывают в общей сложности 400 мл холодной воды, а также по 40 мл холодного этанола и МТБЭ. В результате получают 81,4 г влажного темного вещества. В завершение это вещество сушат в вакууме при 35°С.
Выход: 76,7 г требуемого вещества (98% от теории), tпл>193°С (разл.), чистота: >99% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Вариант 2
Получение соединения (2А)
При 45°С к суспензии 53,2 г (0,3 моля) продукта (1В) и 19,1 г (0,18 моля) карбоната натрия в 500 мл смеси воды и этанола (в соотношении в пределах от 90:10 до 95:5) добавляют 60,2 г (0,36 моля) этилового эфира бромуксусной кислоты и при необходимости оставляют перемешиваться на ночь. Реакционная смесь приобретает при этом цвет от красновато-коричневого до оранжевого. Охлажденную до 0°С суспензию подвергают вакуум-фильтрации, несколькими порциями промывают 100 мл этанола и сушат в вакууме при температуре максимум 50°С.
Выход: 69,5 г вещества бежево-коричневого цвета (87,7% от теории), tпл>186,1°С (разл.), чистота: >98% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Получение соединения (2В)
Полученный описанным выше путем эфир (2А) (86,9 г, 0,33 моля) суспендируют в 400 мл воды или предпочтительно в смеси этанола и воды (в соотношении 1:1) и при КТ к суспензии медленно добавляют по каплям 120 г 45%-ного NaOH. Суспензия превращается при этом в раствор и приобретает красноватый цвет (рН 12,5). Далее ее нагревают до температуры порядка 60°С и омыляют в течение 1 ч. Полученный раствор порциями смешивают с НСl (37%-ной или предпочтительно с концентрированной НСl) до достижения значения рН 3. Затем смесь охлаждают до 0°С. Твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и несколькими порциями промывают в общей сложности 400 мл холодной воды, а также 40 мл холодного этанола. В результате получают 81,4 г влажного вещества. Это вещество сушат в вакууме при 35°С.
Выход: 76,7 г требуемого вещества (98% от теории), tпл>193°С (разл.), чистота: >99% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Пример 3
Получение N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[N-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты (3)
Вариант А: использование КДИ в качестве агента сочетания
11,35 г (70 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола суспендируют в 100 мл ТГФ и нагревают до 50°С. Затем к суспензии порциями добавляют 14,23 г (60,5 ммоля) продукта (2В). Далее при нагревании до 50°С в 37 мл ТГФ растворяют 17,1 г (50 ммолей) ПААМБК. Через примерно 90 мин суспензию добавляют к раствору ПААМБК и промывают 20 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 18 ч и затем после добавления 100 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником, отгоняя таким путем ТГФ. По истечении примерно 1 ч примешивают 400 мл воды и перемешивают. Раствор охлаждают, выпавшее в осадок твердое вещество розового цвета отфильтровывают и двумя порциями промывают 20 мл воды, после чего сушат в вакууме при температуре максимум 50°С. Выделенное вещество представляет собой диацетат соединения (3).
Выход: 24,8 г требуемого вещества (75% от теории), tпл>167°С с разл. (согласно дифференциальной сканирующей калориметрии), чистота: >95% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Вариант Б: использование ПФА в качестве агента сочетания
34,2 г (0,1 моля) ПААМБК, 27,5 г (0,12 моля) продукта (2В) и 30,3 г (0,23 моля) ДИПЭА предварительно добавляют в 170 мл ТГФ и охлаждают до температуры чуть ниже комнатной. К этой смеси добавляют 85 г (0,13 моля) ПФА (в виде примерно 50%-ного раствора в ЭА). Смесь перемешивают еще в течение 90 мин, после чего растворитель отгоняют. После этого добавляют 73,5 г уксусной кислоты и нагревают до внутренней температуры 90°С. Затем смешивают с 400 мл этанола или предпочтительно с 400 мл смеси этанола и воды (в соотношении приблизительно 85:15) и фильтруют в горячем состоянии. Раствор охлаждают, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, двумя порциями промывают 50 мл этанола и в завершение сушат в вакууме при температуре максимум 50°С. Выделенное вещество представляет собой диацетат соединения (3).
Выход: 56 г требуемого вещества (85% от теории), tпл>167°С с разл. (согласно дифференциальной сканирующей калориметрии), чистота: >95% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Вариант В: использование пивалоилхлорида в качестве агента сочетания
96 г (0,41 моля) продукта (2В) суспендируют при 0°С в 250 мл N-МП и 550 мл ТГФ. Жидкую суспензию последовательно смешивают с 48 г (0,4 моля) пивалоилхлорида и 52 г (0,4 моля) ДИПЭА и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 125 г (0,36 моля) ПААМБК, растворенного в 800 мл уксусной кислоты, и реакционную смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Под низким вакуумом отгоняют ТГФ и при повышенной температуре добавляют 1600 мл воды. Твердое вещество выделяют при 5°С, промывают 550 мл воды и в течение ночи сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при температуре максимум 50°С.
Выход: 183 г (76% от теории), чистота: >95% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Пример 4
Получение N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[N-[4-амидинофенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты (4)
Вариант А: гидрирование соединения (3) в этаноле
37,3 г (56,4 ммоля) соединения (3) растворяют в 900 мл этанола и после добавления 10 мл уксусной кислоты гидрируют при КТ и при давлении водорода 2 бара в присутствии 4 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C. Затем катализатор отфильтровывают и добавляют 17 г (89,4 ммоля) ПТСК, растворенной в 180 мл этанола. Выпавший в осадок тозилат соединения (4) отфильтровывают и несколькими порциями промывают 150 мл этанола. В результате получают влажное вещество, которое сушат в вакууме при 30°С.
Выход: 34,5 г требуемого вещества светло-бежевого цвета (91,3% от теории), tпл 187°С (согласно дифференциальной сканирующей калориметрии), чистота: >98% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Вариант Б: гидрирование соединения (3) в смеси этанола и воды
37,3 г (56,4 ммоля) соединения (3) растворяют в 400 мл смеси этанола и воды (в соотношении 90:10) и гидрируют при КТ и при давлении водорода 2 бара в присутствии 4 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C. Затем катализатор отфильтровывают и добавляют 11,5 г (60,6 ммоля) ПТСК. При концентрировании в осадок выпадает тозилат соединения (4). Суспензию охлаждают, требуемое вещество отфильтровывают и несколькими порциями промывают 150 мл смеси этанола и воды. В результате получают влажное вещество, которое сушат в вакууме при 35°С.
Выход: 33,7 г вещества светло-бежевого цвета (89% от теории), tпл 187°С (согласно дифференциальной сканирующей калориметрии), чистота: >98% по площади пика на ЖХВР-хроматограмме.
Вариант В: гидрирование соединения (3) в смеси ТГФ и воды
30,0 г (45,3 ммоля) соединения (3) растворяют при КТ в 90 мл смеси ТГФ и воды (в соотношении 1:1), смешивают с 4 г увлажненного водой 10%-ного Pd/C и гидрируют при давлении 4 бара и температуре 60°С. Катализатор отфильтровывают, промывают примерно 40 мл смеси ТГФ и воды (в соотношении 1:1) и фильтрат без дальнейшей переработки используют на следующей стадии, соответственно аналогично описанной выше процедуре выделяют путем добавления 13,6 г (72 ммоля) ПТСК, растворенной в 100 мл воды, и охлаждения.
Пример 5
Получение N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[N-[4-(N-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты (5)
Полученное в примере 4 соединение подвергают по известной методике взаимодействию с гексилхлорформиатом в присутствии соответствующего основания.
Вариант А: ацилирование соединения (4) в смеси ацетона и воды
55 г (81,9 ммоля) соединения (4), растворенного в 437 мл ацетона и 273 мл воды, смешивают в присутствии 34 г (246 ммолей) карбоната калия при температуре порядка 15°С с 16,4 г (99,6 ммоля) гексилхлорформиата. По завершении реакции выпавший в осадок продукт отфильтровывают и промывают смесью ацетона и воды. При необходимости продукт можно повторно при нагреве растворять в примерно 270 мл ацетона и затем фильтровать. После фильтрации требуемое вещество снова кристаллизуют добавлением 220 мл воды. Выделенное вещество сушат в вакууме при 45°С.
Выход: 42-48 г (82-94% от теории).
Вариант Б: ацилирование соединения (4) в смеси ацетона и воды с разделением фаз
55 г (81,9 ммоля) соединения (4), растворенного в 437 мл ацетона и 273 мл воды, смешивают в присутствии 67 г (486 ммолей) карбоната калия при температуре порядка 15°С с 16,4 г (99,6 ммоля) гексилхлорформиата. По завершении реакции суспензию нагревают до примерно 50°С. После разделения фаз водную фазу отбрасывают, а ацетон заменяют на 440 мл этилацетата. Отделенную затем водную фазу отбрасывают, а органическую фазу несколькими порциями последовательно промывают разбавленным раствором карбоната калия и водой. Продукт кристаллизуют путем охлаждения, выделяют и промывают этилацетатом. Выделенное вещество сушат в вакууме при 45°С.
Выход: 42-48 г (82-94% от теории).
Пример 6
Получение мезилата N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[N-[4-(N-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты (5)
100 г (0,16 моля) соединения (5) растворяют при нагреве в 890 мл ацетона и смешивают с раствором 15 г (0,16 моля) метансульфоновой кислоты в 200 мл ацетона. Затем раствор фильтруют и после добавления 77 мл ацетона охлаждают до примерно 20°С. Выпавший в осадок продукт выделяют и промывают ацетоном. В завершение продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре максимум 50°С.
Выход: 90-98% (103-113 г).
Claims (12)
1. Способ получения замещенного 4-(бензимидазол-2-илметиламино)бензамидина формулы (I)
или его физиологически совместимой соли,
в которой R1 представляет собой C1-С3алкильную группу,
R2 представляет собой R21NR22 -группу, где
R21 обозначает C1-С3алкильную группу, замещенную C1-С8алкоксикарбонильной группой, а
R22 обозначает пиридинильную группу, и
R3 представляет собой С1-С8алкоксикарбонильную группу, заключающийся в том, что на стадии (а) фенилдиамин формулы (II)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, подвергают взаимодействию с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислотой, затем полученный таким путем продукт формулы (III)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, на стадии (б) гидрируют и после этого на стадии (в) при необходимости полученное таким путем соединение формулы (I), в которой R3 представляет собой водород, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в которой R3 имеет указанные для формулы (I) значения, а Х обозначает приемлемую уходящую группу, и при необходимости превращают в физиологически совместимую соль.
или его физиологически совместимой соли,
в которой R1 представляет собой C1-С3алкильную группу,
R2 представляет собой R21NR22 -группу, где
R21 обозначает C1-С3алкильную группу, замещенную C1-С8алкоксикарбонильной группой, а
R22 обозначает пиридинильную группу, и
R3 представляет собой С1-С8алкоксикарбонильную группу, заключающийся в том, что на стадии (а) фенилдиамин формулы (II)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, подвергают взаимодействию с 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислотой, затем полученный таким путем продукт формулы (III)
в которой R1 и R2 имеют указанные для формулы (I) значения, на стадии (б) гидрируют и после этого на стадии (в) при необходимости полученное таким путем соединение формулы (I), в которой R3 представляет собой водород, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в которой R3 имеет указанные для формулы (I) значения, а Х обозначает приемлемую уходящую группу, и при необходимости превращают в физиологически совместимую соль.
2. Способ по п.1 получения соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой метильную группу,
R2 представляет собой R21NR22 -группу, где
R21 обозначает этильную группу, замещенную этоксикарбонильной группой, а
R22 обозначает пиридин-2-ильную группу, и R3 представляет собой гексилоксикарбонильную группу.
R1 представляет собой метильную группу,
R2 представляет собой R21NR22 -группу, где
R21 обозначает этильную группу, замещенную этоксикарбонильной группой, а
R22 обозначает пиридин-2-ильную группу, и R3 представляет собой гексилоксикарбонильную группу.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию конденсации на стадии (а) проводят в присутствии инертного разбавителя и связывающего воду агента.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование на стадии (б) проводят в присутствии инертного разбавителя и катализатора гидрирования.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (а) используют 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусную кислоту, полученную взаимодействием 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилина с эфиром 2-галогенуксусной кислоты в присутствии слабого основания, с последующим омылением полученного эфира 2-[4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусной кислоты.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что 4-(1,2,4-оксадиазол-5-он-3-ил)анилин получают взаимодействием оксима 4-аминофениламида с диалкилкарбонатом в присутствии основания.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) превращают затем в физиологически совместимую соль.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что физиологически совместимая соль представляет собой метансульфонат.
9. Соединение формулы (III)
в которой R1 и R2 имеют указанные в одном из пп.1 и 2 значения.
в которой R1 и R2 имеют указанные в одном из пп.1 и 2 значения.
10. 2-[4-(1,2,4-Оксадиазол-5-он-3-ил)фениламино]уксусная кислота.
11. 4-(1,2,4-Оксадиазол-5-он-3-ил)анилин.
12. Толуолсульфонат N-(2-пиридил)-N-(2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[N-[4-амидинофенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты формулы
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04014917.1 | 2004-06-25 | ||
| EP04014917A EP1609784A1 (de) | 2004-06-25 | 2004-06-25 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007102631A RU2007102631A (ru) | 2008-07-27 |
| RU2401264C2 true RU2401264C2 (ru) | 2010-10-10 |
Family
ID=34925482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007102631/04A RU2401264C2 (ru) | 2004-06-25 | 2005-06-18 | Способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)бензамидинов |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7202368B2 (ru) |
| EP (2) | EP1609784A1 (ru) |
| JP (1) | JP5073486B2 (ru) |
| KR (1) | KR101298507B1 (ru) |
| CN (1) | CN1972919B (ru) |
| AR (1) | AR049410A1 (ru) |
| AU (1) | AU2005256424B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0511318B8 (ru) |
| CA (1) | CA2570499C (ru) |
| DK (1) | DK1761510T3 (ru) |
| ES (1) | ES2543982T3 (ru) |
| HU (1) | HUE027198T2 (ru) |
| IL (2) | IL180247A (ru) |
| MX (1) | MXPA06015210A (ru) |
| NZ (1) | NZ552809A (ru) |
| PL (1) | PL1761510T3 (ru) |
| RU (1) | RU2401264C2 (ru) |
| TW (1) | TWI364417B (ru) |
| WO (1) | WO2006000353A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200609918B (ru) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005061624A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
| DE102005061623A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
| WO2008043759A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester |
| DE102006054005A1 (de) * | 2006-11-16 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| CZ305085B6 (cs) | 2008-03-14 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy dabigatranu |
| AU2009228795B2 (en) * | 2008-03-28 | 2014-02-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing orally administered dabigatran formulations |
| WO2009153215A1 (de) | 2008-06-16 | 2009-12-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung eines zwischenprodukts von dabigatran etexilate |
| EP2296631A1 (en) * | 2008-07-14 | 2011-03-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran |
| CZ2008669A3 (cs) * | 2008-10-24 | 2010-05-05 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty |
| CN102050815B (zh) * | 2009-11-06 | 2014-04-02 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 作为前药的达比加群的酯衍生物 |
| CN102050814B (zh) * | 2009-11-06 | 2014-05-28 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 达比加群的酯衍生物 |
| US8399678B2 (en) * | 2009-11-18 | 2013-03-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dabigatran etexilate |
| US20130116441A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-05-09 | Esteve Quimica, S.A. | Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor |
| JP2013532164A (ja) | 2010-07-09 | 2013-08-15 | エステヴェ キミカ， エス．エー． | トロンビン特異的インヒビターを調製する方法 |
| EP2603503B1 (en) | 2010-09-27 | 2015-08-05 | ratiopharm GmbH | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof |
| US9006448B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-04-14 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| EP2522662A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-14 | Medichem, S.A. | Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers |
| HUP1100244A2 (hu) | 2011-05-11 | 2012-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra |
| WO2013111163A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-08-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof |
| WO2013150545A2 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
| WO2014020555A2 (en) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate |
| EP2900651A2 (en) * | 2012-09-28 | 2015-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US9399616B2 (en) | 2012-10-22 | 2016-07-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride |
| US10077251B2 (en) | 2012-10-29 | 2018-09-18 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates |
| WO2014068587A2 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates |
| WO2014178017A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dabigatran etexilate impurity, process of its preparation, and its use as a reference standard |
| EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
| CN103626740B (zh) * | 2013-12-05 | 2015-02-04 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种化合物的合成方法 |
| CN103772358A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-05-07 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种制备达比加群酯的合成方法 |
| IN2014MU00675A (ru) | 2014-02-26 | 2015-10-23 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN105461686A (zh) * | 2014-08-25 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法 |
| CN104910047B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-06-06 | 常州市阳光药业有限公司 | 达比加群酯中间体的制备方法 |
| EP3848998A4 (en) | 2018-10-29 | 2021-11-24 | LG Chem, Ltd. | SEPARATOR FOR ELECTROCHEMICAL DEVICE, AND ITS PRODUCTION PROCESS |
| EP3771465A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate |
| CN116354952A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-06-30 | 宿迁盛基医药科技有限公司 | 一种达比加群酯关键中间体的合成工艺 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19516483A1 (de) | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| US6414008B1 (en) * | 1997-04-29 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions |
| TWI248435B (en) * | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US6248770B1 (en) * | 1998-07-09 | 2001-06-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazoles having antithrombotic activity |
| US6451832B2 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazoles with antithrombotic activity |
| DE19962329A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1574516A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-14 | Sanofi-Aventis | Antithrombotic compound |
-
2004
- 2004-06-25 EP EP04014917A patent/EP1609784A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-06-09 US US11/149,021 patent/US7202368B2/en active Active
- 2005-06-18 JP JP2007517164A patent/JP5073486B2/ja active Active
- 2005-06-18 MX MXPA06015210A patent/MXPA06015210A/es active IP Right Grant
- 2005-06-18 NZ NZ552809A patent/NZ552809A/en unknown
- 2005-06-18 WO PCT/EP2005/006586 patent/WO2006000353A1/de active Application Filing
- 2005-06-18 KR KR1020077001725A patent/KR101298507B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-18 PL PL05769631T patent/PL1761510T3/pl unknown
- 2005-06-18 CN CN2005800209919A patent/CN1972919B/zh active Active
- 2005-06-18 CA CA2570499A patent/CA2570499C/en active Active
- 2005-06-18 HU HUE05769631A patent/HUE027198T2/en unknown
- 2005-06-18 AU AU2005256424A patent/AU2005256424B2/en active Active
- 2005-06-18 RU RU2007102631/04A patent/RU2401264C2/ru active
- 2005-06-18 ES ES05769631.2T patent/ES2543982T3/es active Active
- 2005-06-18 DK DK05769631.2T patent/DK1761510T3/en active
- 2005-06-18 EP EP05769631.2A patent/EP1761510B1/de active Active
- 2005-06-18 BR BRPI0511318A patent/BRPI0511318B8/pt active IP Right Grant
- 2005-06-24 AR ARP050102596A patent/AR049410A1/es active IP Right Grant
- 2005-06-24 TW TW094121340A patent/TWI364417B/zh active
-
2006
- 2006-11-28 ZA ZA200609918A patent/ZA200609918B/en unknown
- 2006-12-21 IL IL180247A patent/IL180247A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-03-02 US US11/681,549 patent/US7459566B2/en active Active
-
2011
- 2011-03-01 IL IL211491A patent/IL211491A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2401264C2 (ru) | Способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)бензамидинов | |
| RU2455292C2 (ru) | Улучшенный способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов и их солей | |
| RU2425827C2 (ru) | Улучшенный способ получения солей 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов | |
| MX2008007170A (en) | Improved process for the preparation of the salts of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides | |
| MX2008007051A (en) | Improved process for the preparation of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides and the salts thereof |