CZ2008669A3 - Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty - Google Patents
Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008669A3 CZ2008669A3 CZ20080669A CZ2008669A CZ2008669A3 CZ 2008669 A3 CZ2008669 A3 CZ 2008669A3 CZ 20080669 A CZ20080669 A CZ 20080669A CZ 2008669 A CZ2008669 A CZ 2008669A CZ 2008669 A3 CZ2008669 A3 CZ 2008669A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- vii
- preparation
- formula vii
- 2hcl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Rešení se týká meziproduktu vzorce VII-2HCl a VII-HCl, zpusobu jejich prípravy a zpusobu prípravy dabigatranu vzorce VIII s použitím techto meziproduktu.
Description
Produktem postupu podle WO 9837075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné. Tento způsob čištění velmi zatěžuje ekonomiku procesu a má negativní vliv na výtěžek.
V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny VI a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky vzorce VIL Reakci ukazuje schéma 2.
Schéma 2
Při postupu podle WO 9837075 vzniká látka VII ve formě monohydrochlondu.
Při reprodukci postupu podle WO 9837075 jsme ve shodě sWO 9837075 zjistili, že sloučenina VII připravená tímto postupem vyžaduje následné přečištění chromatografii, protože se jedná o olejovitou substanci s poměrně vysokým obsahem nečistot. Rozpouštědlo, které by umožnilo čištění této látky krystalizací, se nalézt nepodařilo.
Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu a jeho převedení na farmaceuticky akceptovatelnou sůl; v případě uvedené patentové přihlášky se jedná o methansulfonát.
Postup podle WO 9837075 však bohužel neumožňuje přípravu Dabigatranu o vysoké čistotě, která je nezbytná u farmaceutické substance, a ve výtěžku akceptovatelném v průmyslovém měřítku.
Důvodem je zejména nízká čistota meziproduktů, které navíc vznikají ve formách vyžadujících složité čištění pomocí chromatografických metod.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je příprava a využití nových dosud nepopsaných pokročilých meziproduktů Dabigatranu:
monohydrochloridu sloučeniny VII ve formě solvátu s ethanolem vzorce VII-HCl
1/3 EtOH
VII-HCl a dihydrochloridu sloučeniny VII vzorce VII-2HC1
N HN ,NH2
VII-2HC1 a nový způsob přípravy Dabigatranu založený na těchto meziproduktech.
Isolací kteréhokoli z těchto dvou meziproduktů se podstatně zvýší čistící schopnost krystalizace ve srovnání s krystalizací dosud popsaného hydrochloridu.
Postupem podle WO 9837075 se získá produkt VII v kvalitě 85-90%. Převedením této sloučeniny na VII-HC1 a její krystalizací se kvalita zvýší na 93-95%. Příprava sloučeniny VII2HC1 vede k dalšímu zlepšení kvality, a to na 96-98%.
Příprava uvedených solí umožňuje obejít se bez chromatografického čištění látky VII, ktere je uvedeno v patentu WO 9837075 a je nutné k získání sloučeniny VII s vysokou kvalitou.
Příprava sloučeniny vzorce VII
OEt
-N se provádí kyselou hydrolýzou nitrilové funkce sloučeniny VI a následnou reakcí s uhličitanem amonným (viz schéma 2).
Použití vstupující látky VI ve formě oxalátu podle předkládaného postupu vede ke vzniku monohydrichloridu sloučeniny VII ve formě solvátu s ethanolem vzorce VII-HC1.
VII-HC1
Toto provedení má výrazný čistící efekt, který vede ke vzniku meziproduktu VILHC1 o vysoké čistotě (88-90%) a s vyšším výtěžkem (85-90%).
Látku VII-HC1 je možné přečistit krystalizací na rozdíl od VII připravené podle WO 9837075, kterou je možné čistit pouze pomocí chromatografických metod. Čistotu sloučeniny VII-HC1 lze takto zvýšit na obsah 90-95%.
Ještě většího čistícího efektu bylo dosaženo přípravou dihydrochloridu sloučeniny VII vzorce VII-2HC1.
VII-2HC1
K roztoku látky VII-HC1 se přikape za míchání roztok suchého chlorovodíku v rozpouštědle zvoleném například z řady etherů, esterů, ketonů nebo alkoholů. Jako nejvýhodnější rozpouštědlo se jeví alkoholy. Tuto sloučeninu je také možno čistit krystalizací. Získá se tak produkt o velmi vysoké čistotě (96-98%).
Příprava sloučeniny VII ve formě uvedených solí umožňuje čistit je krystalizací na rozdíl od sloučeniny VII získané při postupu podle dokumentu WO 9837075, kdy je nutné sloučeninu
VII čistit pomocí chromatografických metod. To v důsledku znamená velmi významné zjednodušeni a zefektivnění celého výrobního postupu, protože chromatografické čištěni je v průmyslové aplikaci velkým problémem technologickým i ekonomickým.
Postupem podle vynálezu se navíc získají meziprodukty Dabigatranu VII-HC1 a VII-2HC1 o velmi vysoké čistotě nutné pro přípravu kvalitní farmaceutické substance.
Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII-HC1 nebo VII-2HC1 s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu a jeho převedení na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle zvoleném z aromatických uhlovodíků, etherů, chlorovaných uhlovodíků, nitrilů a ketonů za přítomnosti vhodné báze, a to buď organické nebo anorganické (terciální aminy, cyklické terciální aminy, hydroxidy, uhličitany).
Celý postup podle předkládaného vynálezu ukazuje schéma 3.
DABIGATRAN
Schema 3
Součástí vynálezu je i výhodný postup získání nových meziproduktů. S výhodou je možno spojit čisticí schopnosti popsaného solvátu resp. dihydrochloridu s čistící schopností solí jejich prekursorů. Toto provedení umožňuje přípravu Dabigatranu s vysokou čistotou a v průmyslově akceptovatelném výtěžku. Změna Čistících operací, které použití těchto solí umožní, tedy nahrazení chromatografického čištění krystalizací, vede k velkému zlepšení ekonomiky celého výrobního procesu.
Pro tyto účely se ukázala speciálně výhodná sůl kyseliny šťavelové vzorce VI-oxal.
VI-oxal
Tuto výchozí látku je možno připravit postupem, který ukazuje schéma 4. Sloučenina IV reaguje s látkou V za použití kyseliny šťavelové.
Schéma 4
Sloučenina VI připravená postupem podle WO 9837075 je ve formě acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.
Při postupu podle vynálezu se získá sloučenina VI ve formě soli s kyselinou šťavelovou. Tato sůl se jednoduše přečistí další kiystalizací a tím se získá pokročilý meziprodukt VI o vysoké čistotě a ve výtěžku, který je akceptovatelný pro průmyslovou výrobu, přibližně 60 až 80%. Tato krystalizace se může provádět z polárního protického organického rozpouštěla, výhodně z nižších C] až C5 alkoholů, například z ethylalkoholu.
Postup podle předkládaného vynálezu umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot (obsah produktu: 98%)a s vysokým výtěžkem (65-70%).
Výroba meziproduktů VI a VII ve formě uvedených solí: VI-oxal, VII-HCl a VII-2HC1 významně zjednoduší čistící operace během výroby dabigatranu. Chromatografické čištění uvedené v dokumentu WO 9837075 nelze v průmyslovém měřítku použít. Nahrazení chromatografíckého čištění krystalizací je výrazným technologickým zjednodušením a vede ke zlepšení ekonomiky celého výrobního procesu.
Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech:
Příklad 1:
Příprava VII-HCl g sloučeniny VI-oxal se předloží do ethanolu obsahujícího chlorovodík. Tato směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 14 hodin. Pak se odpaří ethanol s chlorovodíkem a odparek se rozpustí v 1000 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 110 g uhličitanu amonného a vše se míchá po dobu 26 hodin při laboratorní teplotě. Po uplynutí této doby se odsaje nerozpuštěný podíl a filtrát se zahustí. Takto získaný produkt se rozpustí při laboratorní teplotě v 560 ml směsi ethylacetátu s ethanolem 2:1. Po 30 minutách se vyloučí bílá sraženina, která se ochladí v lednici a odsaje a usuší při 50°C.
Výtěžek: 28,5 g (81%); obsah dle HPLC: 89%. Produkt je podle NMR solvátem s ethanolem v poměru 3:1 (VII-HCl).
δ ’H NMR (DMSO-d6, 30°C, 250 MHz) [ppm]:
1,16 (t, 3H), 1,10 (t, lH), 2,78 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (q, 0,66H), 4,02 (q, 2H), 4,28 (t, 2H) 4,7 (d. 2H, 6,9 (m,lH), 6,9 (d, 2H), 7,18(m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,60 (m,lH), 7,76 (d, 2H), 8,43 (dd, 1H), 8,86 (bs, 2H), 9,02, (bs, 2H)
Ó 13C NMR: (DMSO-d6, 30°C, 62,90 MHz) [ppm]:
14,02 (CH3), 30,07 (CH3), 33,11 (CH2), 39,93 (CH2), 44,42 (CH2), 60,07 (CH2), 109,58 , 111,77,119,55 ,121,33 ,122,14,122,87,129,71,137,96,148,74 (všechny CH), 113,27 , 129,45,137,29,140,83,153,13 ,153,48,156,04,164,52,170,39,171,09 (všechny C-q).
Příklad 2:
Příprava VII-2HC1
9,7 g sloučeniny VII-HCl-EtOH se rozpustí ve směsi ethanolu s ethylacetátem. K tomuto roztoku se přikape se roztok chlorovodíku v ethanolu obsahující ekvimolámí množství kyseliny. Po vyloučení sraženiny se suspenze ochladí a produkt se odsaje a vysuší.
Výtěžek: 9,1 g (87,8%); obsah dle HPLC: 96,2%.
δ 'H NMR: δ ’H NMR (DMSO-d6,30°C, 250 MHz) [ppm]:
1,16 (t, 3H), 2,56 (t, 2H), 4,03 (m, 5H), 4,26 (t, 2H), 5,04 (bs. 2H), 6,99 (d, 2H), 7,13(d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,68 (m, IH)
7,71 (d, 1H), 7,82 (d,2H), 7,84 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,99 (bs, 2H), 9,17, (bs, 2H) δ 13C NMR: (DMSO-d6, 30°C, 62,90 MHz) [ppm]:
14,03 (CH3), 31,51 (CH3), 32,91 (CH2), 39,59 (CH2), 44,56 (CH2), 60,11 (CH3), 112,12, 112,25,115,20,121,94,122,12,125,35,129,80,138,48,148,87 (všechny CH), 114,59, 130,73 ,133,43,134,24,152,42,153,69,155,33,164,50,168,96,171,00 (všechny C-q).
Příklad 3 :
Příprava dabigatranu mesylátu
K 9,1 g sloučeniny VII-2HC1 (0,016 mol) se přidá 270 ml chloroformu a 9 ml (0,064 mol) triethylaminu. Pak se při laboratorní teplotě přikape roztok 3,1 ml (0,018 mol) hexylchloroformiátu v chloroformu. Po jedné hodině se reakční směs protřepe solankou, oddělí se organická vrstva, která se vysuší síranem sodným a zahustí. Získaný odparek se krystalizuje z ethylacetátu.
Výtěžek: 8,6 g (86%)
Tento produkt se rozpustí v acetonu a přikape se ekvimolámí množství kyseliny methansulfonové. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 75%; obsah dle HPLC: 99,5%.
Příklad 4:
Příprava dabigatranu mesylátu g sloučeniny VII-HC1 (0,017 mol) bylo rozpuštěno v 300 ml chloroformu. K tomuto roztoku bylo přidáno 6 ml triethylaminu a pak byl přikapán roztok 3,4 ml (0,02 mol) hexylchloroformiátu v chloroformu. Po jedné hodině se reakční směs protřepe solankou, oddělí se organická vrstva, která se vysuší síranem sodným a zahustí. Získaný odparek se krystalizuje z ethylacetátu.
Výtěžek: 9,6 g (90%)
Tento produkt se rozpustí v acetonu a přikape se ekvimolámí množství kyseliny methansulfonové. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 73%; obsah dle HPLC: 99,5%.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce VII-2HC1VII-2HC1
- 2. Sloučenina vzorce VII-HC1
- 3. Způsob výroby Dabigatranu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V1I-2HC1 s hexylchloroformiátem za přítomnosti anorganické nebo organické báze v inertním rozpouštědle zvoleném z etherů, ketonů, chlorovaných uhlovodíků nebo acetonitrilu a získaný dabigatran se popřípadě převede na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
- 4. Způsob výroby Dabigatranu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VII-HC1 s hexylchloroformiátem za přítomnosti anorganické nebo organické báze v inertním rozpouštědle zvoleném z etherů, ketonů, chlorovaných uhlovodíků nebo acetonitrilu a získaný dabigatran se popřípadě převede na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v chlorovaném uhlovodíku za přítomnosti terciárního aminu jako báze.
- 6. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII-HC1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce VI-oxalVl-oxal se nechá reagovat dvojstupňové nejprve v roztoku chlorovodíku v ethanolu a pak ve směsi uhličitanu amonného s ethanolem, po filtraci a odpaření rozpouštědel se získá izolát, který se pak překrystaluje z ethanolu nebo jeho směsi s jiným organickým rozpouštědlem.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se získaný izolát dále rozmíchá ve směsi ethanol + organické rozpouštědlo zvolené z řady esterů Ci-C6 organických kyselin.
- 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se získaný izolát rozmíchá ve směsi ethanol - ethylacetát.
- 9. Způsob podle nároku 6 až 8, vyznačující se tím, že se vymíchání provádí při teplotě OažóO °C.
- 10. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII-2HC1, která slouží jako meziprodukt přípravy dabigatranu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VII-HC1 převede na dihydrochlorid vzorce VII-2HC1 pomocí roztoku chlorovodíku v inertním rozpouštědle zvoleném z C3 až C& etherů, ketonů, esterů nebo Ci až C5 alkoholů.
- 11. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII-2HC1, která slouží jako meziprodukt přípravy dabigatranu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VIIN HNVII převede na dihydrochlorid vzorce VII-2HC1 pomocí roztoku chlorovodíku v inertním rozpouštědle zvoleném z C3 až C’ů etherů, ketonů, esterů nebo Ci až C5 alkoholů.
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20080669A CZ2008669A3 (cs) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty |
PCT/CZ2009/000127 WO2010045900A1 (en) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | A method for the preparation of dabigatran and its intermediates |
EP09752269A EP2346850B1 (en) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | Method for the preparation of dabigatran and its intermediates |
UAA201106447A UA104438C2 (uk) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | Спосіб одержання дабігатрану і його проміжних сполук |
SI200930400T SI2346850T1 (sl) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | Postopek za pripravo dabigatrana in njegovih intermediatov |
EA201100517A EA018227B1 (ru) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения |
ES09752269T ES2393692T3 (es) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios |
US13/124,034 US8394962B2 (en) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | Method for the preparation of dabigatran and its intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20080669A CZ2008669A3 (cs) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2008669A3 true CZ2008669A3 (cs) | 2010-05-05 |
Family
ID=41557568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20080669A CZ2008669A3 (cs) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8394962B2 (cs) |
EP (1) | EP2346850B1 (cs) |
CZ (1) | CZ2008669A3 (cs) |
EA (1) | EA018227B1 (cs) |
ES (1) | ES2393692T3 (cs) |
SI (1) | SI2346850T1 (cs) |
UA (1) | UA104438C2 (cs) |
WO (1) | WO2010045900A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2937343A1 (en) | 2010-07-09 | 2015-10-28 | Esteve Química, S.A. | Process of preparing a thrombin specific inhibitor |
US9006448B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-04-14 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
HUP1100244A2 (hu) | 2011-05-11 | 2012-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra |
EP2522662A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-14 | Medichem, S.A. | Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers |
WO2013024384A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Improved process for preparation of dabigatran etexilate and its novel intermediate |
WO2013024394A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel reference markers of dabigatran etexilate |
CN102633713B (zh) * | 2012-03-22 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法 |
EP2834224B1 (en) | 2012-04-02 | 2018-06-06 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
CN103420983B (zh) * | 2012-05-24 | 2015-07-08 | 天津药物研究院 | 达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
CN102911160B (zh) * | 2012-06-29 | 2014-10-22 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 |
US9365544B2 (en) | 2012-07-16 | 2016-06-14 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of Dabigatran Etexilate, and crystalline forms of said intermediates |
WO2014041559A2 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof |
EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
WO2015128875A2 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof |
CN110339193B (zh) * | 2018-04-04 | 2022-04-29 | 上海汉都医药科技有限公司 | 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法 |
WO2022198361A1 (zh) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 一种达比加群酯乙酯盐酸盐新晶型及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6087380A (en) | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
EP1609784A1 (de) * | 2004-06-25 | 2005-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
DE102005061623A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
CZ305085B6 (cs) | 2008-03-14 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy dabigatranu |
-
2008
- 2008-10-24 CZ CZ20080669A patent/CZ2008669A3/cs unknown
-
2009
- 2009-10-26 EA EA201100517A patent/EA018227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-26 WO PCT/CZ2009/000127 patent/WO2010045900A1/en active Application Filing
- 2009-10-26 ES ES09752269T patent/ES2393692T3/es active Active
- 2009-10-26 EP EP09752269A patent/EP2346850B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-26 UA UAA201106447A patent/UA104438C2/uk unknown
- 2009-10-26 US US13/124,034 patent/US8394962B2/en active Active
- 2009-10-26 SI SI200930400T patent/SI2346850T1/sl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2346850A1 (en) | 2011-07-27 |
EP2346850B1 (en) | 2012-09-05 |
UA104438C2 (uk) | 2014-02-10 |
EA201100517A1 (ru) | 2011-10-31 |
SI2346850T1 (sl) | 2013-01-31 |
US20110224441A1 (en) | 2011-09-15 |
US8394962B2 (en) | 2013-03-12 |
EA018227B1 (ru) | 2013-06-28 |
WO2010045900A1 (en) | 2010-04-29 |
ES2393692T3 (es) | 2012-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2008669A3 (cs) | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty | |
CA2645362C (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
EP2589590B1 (en) | Process for preparation of optically active diamine derivative salt | |
JP5426560B2 (ja) | 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 | |
JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
US20170204065A1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
JP5863789B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
IL212640A (en) | A process for preparing fibrasein compounds and their hydrochloride salts | |
KR20150041650A (ko) | (s)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정 | |
RU2567390C2 (ru) | Получение нейростимулирующего пиперазина | |
JP2009167215A (ja) | 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体 | |
HUE030696T2 (en) | Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates | |
EP2388260A1 (de) | Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors | |
KR20060017839A (ko) | Nmda/nr2b 길항제로서 3-플루오로-피페리딘 | |
JP2013531004A (ja) | トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法 | |
JP2015522596A (ja) | ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形 | |
JP5017101B2 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
WO2010092098A1 (de) | Neues herstellverfahren | |
KR101427221B1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
EA035946B1 (ru) | Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она | |
JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
Mascaraque et al. | Efficient one-pot synthesis of 1-alkoxy-2-arylaminoimidazolines from N-alkoxy-N-(2-aminoethyl)-2-nitrobenzenesulfonamides and arylisothiocyanates | |
US20040006137A1 (en) | Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone | |
RU2590158C2 (ru) | Способ получения производного феноксипиридина |