CZ2008669A3

CZ2008669A3 - Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty

Info

Publication number: CZ2008669A3
Application number: CZ20080669A
Authority: CZ
Inventors: Lustig@Petr; Jirman@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-10-24
Filing date: 2008-10-24
Publication date: 2010-05-05
Also published as: EP2346850A1; EP2346850B1; UA104438C2; EA201100517A1; SI2346850T1; US20110224441A1; US8394962B2; EA018227B1; WO2010045900A1; ES2393692T3

Abstract

Rešení se týká meziproduktu vzorce VII-2HCl a VII-HCl, zpusobu jejich prípravy a zpusobu prípravy dabigatranu vzorce VIII s použitím techto meziproduktu.

Description

Produktem postupu podle WO 9837075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné. Tento způsob čištění velmi zatěžuje ekonomiku procesu a má negativní vliv na výtěžek.

V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny VI a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky vzorce VIL Reakci ukazuje schéma 2.

Schéma 2

Při postupu podle WO 9837075 vzniká látka VII ve formě monohydrochlondu.

Při reprodukci postupu podle WO 9837075 jsme ve shodě sWO 9837075 zjistili, že sloučenina VII připravená tímto postupem vyžaduje následné přečištění chromatografii, protože se jedná o olejovitou substanci s poměrně vysokým obsahem nečistot. Rozpouštědlo, které by umožnilo čištění této látky krystalizací, se nalézt nepodařilo.

Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu a jeho převedení na farmaceuticky akceptovatelnou sůl; v případě uvedené patentové přihlášky se jedná o methansulfonát.

Postup podle WO 9837075 však bohužel neumožňuje přípravu Dabigatranu o vysoké čistotě, která je nezbytná u farmaceutické substance, a ve výtěžku akceptovatelném v průmyslovém měřítku.

Důvodem je zejména nízká čistota meziproduktů, které navíc vznikají ve formách vyžadujících složité čištění pomocí chromatografických metod.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je příprava a využití nových dosud nepopsaných pokročilých meziproduktů Dabigatranu:

monohydrochloridu sloučeniny VII ve formě solvátu s ethanolem vzorce VII-HCl

1/3 EtOH

VII-HCl a dihydrochloridu sloučeniny VII vzorce VII-2HC1

N HN ,NH₂

VII-2HC1 a nový způsob přípravy Dabigatranu založený na těchto meziproduktech.

Isolací kteréhokoli z těchto dvou meziproduktů se podstatně zvýší čistící schopnost krystalizace ve srovnání s krystalizací dosud popsaného hydrochloridu.

Postupem podle WO 9837075 se získá produkt VII v kvalitě 85-90%. Převedením této sloučeniny na VII-HC1 a její krystalizací se kvalita zvýší na 93-95%. Příprava sloučeniny VII2HC1 vede k dalšímu zlepšení kvality, a to na 96-98%.

Příprava uvedených solí umožňuje obejít se bez chromatografického čištění látky VII, ktere je uvedeno v patentu WO 9837075 a je nutné k získání sloučeniny VII s vysokou kvalitou.

Příprava sloučeniny vzorce VII

OEt

-N se provádí kyselou hydrolýzou nitrilové funkce sloučeniny VI a následnou reakcí s uhličitanem amonným (viz schéma 2).

Použití vstupující látky VI ve formě oxalátu podle předkládaného postupu vede ke vzniku monohydrichloridu sloučeniny VII ve formě solvátu s ethanolem vzorce VII-HC1.

VII-HC1

Toto provedení má výrazný čistící efekt, který vede ke vzniku meziproduktu VILHC1 o vysoké čistotě (88-90%) a s vyšším výtěžkem (85-90%).

Látku VII-HC1 je možné přečistit krystalizací na rozdíl od VII připravené podle WO 9837075, kterou je možné čistit pouze pomocí chromatografických metod. Čistotu sloučeniny VII-HC1 lze takto zvýšit na obsah 90-95%.

Ještě většího čistícího efektu bylo dosaženo přípravou dihydrochloridu sloučeniny VII vzorce VII-2HC1.

VII-2HC1

K roztoku látky VII-HC1 se přikape za míchání roztok suchého chlorovodíku v rozpouštědle zvoleném například z řady etherů, esterů, ketonů nebo alkoholů. Jako nejvýhodnější rozpouštědlo se jeví alkoholy. Tuto sloučeninu je také možno čistit krystalizací. Získá se tak produkt o velmi vysoké čistotě (96-98%).

Příprava sloučeniny VII ve formě uvedených solí umožňuje čistit je krystalizací na rozdíl od sloučeniny VII získané při postupu podle dokumentu WO 9837075, kdy je nutné sloučeninu

VII čistit pomocí chromatografických metod. To v důsledku znamená velmi významné zjednodušeni a zefektivnění celého výrobního postupu, protože chromatografické čištěni je v průmyslové aplikaci velkým problémem technologickým i ekonomickým.

Postupem podle vynálezu se navíc získají meziprodukty Dabigatranu VII-HC1 a VII-2HC1 o velmi vysoké čistotě nutné pro přípravu kvalitní farmaceutické substance.

Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII-HC1 nebo VII-2HC1 s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu a jeho převedení na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

Reakce se provádí v inertním rozpouštědle zvoleném z aromatických uhlovodíků, etherů, chlorovaných uhlovodíků, nitrilů a ketonů za přítomnosti vhodné báze, a to buď organické nebo anorganické (terciální aminy, cyklické terciální aminy, hydroxidy, uhličitany).

Celý postup podle předkládaného vynálezu ukazuje schéma 3.

DABIGATRAN

Schema 3

Součástí vynálezu je i výhodný postup získání nových meziproduktů. S výhodou je možno spojit čisticí schopnosti popsaného solvátu resp. dihydrochloridu s čistící schopností solí jejich prekursorů. Toto provedení umožňuje přípravu Dabigatranu s vysokou čistotou a v průmyslově akceptovatelném výtěžku. Změna Čistících operací, které použití těchto solí umožní, tedy nahrazení chromatografického čištění krystalizací, vede k velkému zlepšení ekonomiky celého výrobního procesu.

Pro tyto účely se ukázala speciálně výhodná sůl kyseliny šťavelové vzorce VI-oxal.

VI-oxal

Tuto výchozí látku je možno připravit postupem, který ukazuje schéma 4. Sloučenina IV reaguje s látkou V za použití kyseliny šťavelové.

Schéma 4

Sloučenina VI připravená postupem podle WO 9837075 je ve formě acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.

Při postupu podle vynálezu se získá sloučenina VI ve formě soli s kyselinou šťavelovou. Tato sůl se jednoduše přečistí další kiystalizací a tím se získá pokročilý meziprodukt VI o vysoké čistotě a ve výtěžku, který je akceptovatelný pro průmyslovou výrobu, přibližně 60 až 80%. Tato krystalizace se může provádět z polárního protického organického rozpouštěla, výhodně z nižších C] až C5 alkoholů, například z ethylalkoholu.

Postup podle předkládaného vynálezu umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot (obsah produktu: 98%)a s vysokým výtěžkem (65-70%).

Výroba meziproduktů VI a VII ve formě uvedených solí: VI-oxal, VII-HCl a VII-2HC1 významně zjednoduší čistící operace během výroby dabigatranu. Chromatografické čištění uvedené v dokumentu WO 9837075 nelze v průmyslovém měřítku použít. Nahrazení chromatografíckého čištění krystalizací je výrazným technologickým zjednodušením a vede ke zlepšení ekonomiky celého výrobního procesu.

Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech:

Příklad 1:

Příprava VII-HCl g sloučeniny VI-oxal se předloží do ethanolu obsahujícího chlorovodík. Tato směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 14 hodin. Pak se odpaří ethanol s chlorovodíkem a odparek se rozpustí v 1000 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 110 g uhličitanu amonného a vše se míchá po dobu 26 hodin při laboratorní teplotě. Po uplynutí této doby se odsaje nerozpuštěný podíl a filtrát se zahustí. Takto získaný produkt se rozpustí při laboratorní teplotě v 560 ml směsi ethylacetátu s ethanolem 2:1. Po 30 minutách se vyloučí bílá sraženina, která se ochladí v lednici a odsaje a usuší při 50°C.

Výtěžek: 28,5 g (81%); obsah dle HPLC: 89%. Produkt je podle NMR solvátem s ethanolem v poměru 3:1 (VII-HCl).

δ ’H NMR (DMSO-d6, 30°C, 250 MHz) [ppm]:

1,16 (t, 3H), 1,10 (t, lH), 2,78 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (q, 0,66H), 4,02 (q, 2H), 4,28 (t, 2H) 4,7 (d. 2H, 6,9 (m,lH), 6,9 (d, 2H), 7,18(m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,60 (m,lH), 7,76 (d, 2H), 8,43 (dd, 1H), 8,86 (bs, 2H), 9,02, (bs, 2H)

Ó ¹³C NMR: (DMSO-d6, 30°C, 62,90 MHz) [ppm]:

14,02 (CH3), 30,07 (CH3), 33,11 (CH2), 39,93 (CH₂), 44,42 (CH2), 60,07 (CH2), 109,58 , 111,77,119,55 ,121,33 ,122,14,122,87,129,71,137,96,148,74 (všechny CH), 113,27 , 129,45,137,29,140,83,153,13 ,153,48,156,04,164,52,170,39,171,09 (všechny C-q).

Příklad 2:

Příprava VII-2HC1

9,7 g sloučeniny VII-HCl-EtOH se rozpustí ve směsi ethanolu s ethylacetátem. K tomuto roztoku se přikape se roztok chlorovodíku v ethanolu obsahující ekvimolámí množství kyseliny. Po vyloučení sraženiny se suspenze ochladí a produkt se odsaje a vysuší.

Výtěžek: 9,1 g (87,8%); obsah dle HPLC: 96,2%.

δ 'H NMR: δ ’H NMR (DMSO-d6,30°C, 250 MHz) [ppm]:

1,16 (t, 3H), 2,56 (t, 2H), 4,03 (m, 5H), 4,26 (t, 2H), 5,04 (bs. 2H), 6,99 (d, 2H), 7,13(d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,68 (m, IH)

7,71 (d, 1H), 7,82 (d,2H), 7,84 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,99 (bs, 2H), 9,17, (bs, 2H) δ ¹³C NMR: (DMSO-d6, 30°C, 62,90 MHz) [ppm]:

14,03 (CH3), 31,51 (CH3), 32,91 (CH2), 39,59 (CH2), 44,56 (CH2), 60,11 (CH₃), 112,12, 112,25,115,20,121,94,122,12,125,35,129,80,138,48,148,87 (všechny CH), 114,59, 130,73 ,133,43,134,24,152,42,153,69,155,33,164,50,168,96,171,00 (všechny C-q).

Příklad 3 :

Příprava dabigatranu mesylátu

K 9,1 g sloučeniny VII-2HC1 (0,016 mol) se přidá 270 ml chloroformu a 9 ml (0,064 mol) triethylaminu. Pak se při laboratorní teplotě přikape roztok 3,1 ml (0,018 mol) hexylchloroformiátu v chloroformu. Po jedné hodině se reakční směs protřepe solankou, oddělí se organická vrstva, která se vysuší síranem sodným a zahustí. Získaný odparek se krystalizuje z ethylacetátu.

Výtěžek: 8,6 g (86%)

Tento produkt se rozpustí v acetonu a přikape se ekvimolámí množství kyseliny methansulfonové. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší při laboratorní teplotě.

Výtěžek: 75%; obsah dle HPLC: 99,5%.

Příklad 4:

Příprava dabigatranu mesylátu g sloučeniny VII-HC1 (0,017 mol) bylo rozpuštěno v 300 ml chloroformu. K tomuto roztoku bylo přidáno 6 ml triethylaminu a pak byl přikapán roztok 3,4 ml (0,02 mol) hexylchloroformiátu v chloroformu. Po jedné hodině se reakční směs protřepe solankou, oddělí se organická vrstva, která se vysuší síranem sodným a zahustí. Získaný odparek se krystalizuje z ethylacetátu.

Výtěžek: 9,6 g (90%)

Výtěžek: 73%; obsah dle HPLC: 99,5%.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce VII-2HC1

VII-2HC1
2. Sloučenina vzorce VII-HC1
3. Způsob výroby Dabigatranu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V1I-2HC1 s hexylchloroformiátem za přítomnosti anorganické nebo organické báze v inertním rozpouštědle zvoleném z etherů, ketonů, chlorovaných uhlovodíků nebo acetonitrilu a získaný dabigatran se popřípadě převede na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
4. Způsob výroby Dabigatranu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VII-HC1 s hexylchloroformiátem za přítomnosti anorganické nebo organické báze v inertním rozpouštědle zvoleném z etherů, ketonů, chlorovaných uhlovodíků nebo acetonitrilu a získaný dabigatran se popřípadě převede na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v chlorovaném uhlovodíku za přítomnosti terciárního aminu jako báze.
6. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII-HC1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce VI-oxal

Vl-oxal se nechá reagovat dvojstupňové nejprve v roztoku chlorovodíku v ethanolu a pak ve směsi uhličitanu amonného s ethanolem, po filtraci a odpaření rozpouštědel se získá izolát, který se pak překrystaluje z ethanolu nebo jeho směsi s jiným organickým rozpouštědlem.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se získaný izolát dále rozmíchá ve směsi ethanol + organické rozpouštědlo zvolené z řady esterů Ci-C₆ organických kyselin.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se získaný izolát rozmíchá ve směsi ethanol - ethylacetát.
9. Způsob podle nároku 6 až 8, vyznačující se tím, že se vymíchání provádí při teplotě OažóO °C.
10. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII-2HC1, která slouží jako meziprodukt přípravy dabigatranu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VII-HC1 převede na dihydrochlorid vzorce VII-2HC1 pomocí roztoku chlorovodíku v inertním rozpouštědle zvoleném z C3 až C& etherů, ketonů, esterů nebo Ci až C5 alkoholů.
11. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII-2HC1, která slouží jako meziprodukt přípravy dabigatranu, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VII

N HN

VII převede na dihydrochlorid vzorce VII-2HC1 pomocí roztoku chlorovodíku v inertním rozpouštědle zvoleném z C3 až C’ů etherů, ketonů, esterů nebo Ci až C5 alkoholů.