EA035946B1 - Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она - Google Patents
Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она Download PDFInfo
- Publication number
- EA035946B1 EA035946B1 EA201792095A EA201792095A EA035946B1 EA 035946 B1 EA035946 B1 EA 035946B1 EA 201792095 A EA201792095 A EA 201792095A EA 201792095 A EA201792095 A EA 201792095A EA 035946 B1 EA035946 B1 EA 035946B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- branched
- linear
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она формул (I) и (Ia), где n, Rи Rопределены в формуле изобретения
Description
Область техники
Изобретение относится к способу получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4она.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Современные способы синтеза 2-аминозамещенных 1,3-бензотиазин-4-онов описаны, например, в WO 2007/134625, WO 2009/010163 и ЕР 2029583. Эти способы включают:
1) реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с замещенным натрийдитиокарбаматом пиперазина (например, WO 2009/010163, способы А-С)
Способ А Способ В
Эта реакция приводит к формированию свободного H2S, что может приводить к нежелательным побочным продуктам, таким образом, отрицательно влияя на чистоту и выход.
2) Реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с алкилксантогенатом металла. Далее проводят реакцию выделенного 2-алкокси-4Н-1,3-бензотиазин-4-она со вторичным амином (WO 2009/01063)
Эта реакция представляет собой двухэтапную реакцию, которая требует выделения промежуточного продукта.
3) Реакцию 2-хлорбензоилхлорида (например, WO 2009/010163, способ D) с солью тиоцианата, а затем обработку неочищенного 2-хлорбензоилтиоцианата соответствующим вторичным амином (ЕР 2029583). В этом способе выход конечного продукта находится диапазоне ниже 1%, что является неудовлетворительным и нежелательным для промышленного применения.
Ввиду этих недостатков крайне желательно разработать способ получения 2-аминозамещенных 1,3бензотиазин-4-онов, особенно производных 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она, который превосходит способы предшествующего уровня техники и который подходит для производства в промышленном масштабе.
Неожиданно было обнаружено, что гидрохлориды 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она общей формулы (1а) можно получать с высоким выходом посредством (1) реакции 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида общей формулы (II) с тиоцианатом M-SCN, (2) с последующей реакцией с 2замещенным пиперазином или гомопиперазином и (3) подкислением соляной кислотой
- 1 035946
Этим способом гидрохлориды общей формулы (Ia) получают с высокими выходами (58-78%) и высокой чистотой в реакции в одном сосуде. Это открытие было очень неожиданным, так как из предшествующего уровня техники было известно, что реакция производных пиперидина с изотиоцианатом приводит к очень низким выходы ниже 1% (см. ЕР 2029583).
Сущность изобретения
Таким образом, изобретение относится к способу получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин(диазепан) 1,3-бензотиазин-4-она общей формулы (Ia), который включает следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с тиоцианатом MSCN
(2) реакцию полученного замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III)
HN N-R (СН2)п (1Ы) (3) подкисление полученного 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она соляной кислотой с получением соединения формулы (Ia)
где n представляет собой 1 или 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкенильную группу или линейную или разветвленную С3-12алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S, или
где X представляет собой линейную или разветвленную C1-6-алкильную группу, линейную или разветвленную С2-6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С2-6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную C1-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной C1-3алкоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила;
М представляет собой щелочной металл или NH4; предпочтительно Na, K или NH4; более предпочтительно NH4;
R2 представляет собой NO2, NHOH; предпочтительно NO2, где реакцию проводят в тетрагидрофуране (THF), и способ является синтезом в одном резервуаре.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения производного 2-гомопиперазин-1-ил-4H-1,3-бензотиазин-4-она общей формулы (I)
где n представляет собой 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкенильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном (таким как F, Cl, Br и I)
- 2 035946 и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S, или
где X представляет собой линейную или разветвленную C1-6-алкuльную группу, линейную или разветвленную С2-6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С2-6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную С1-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной С1-3-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3-алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила; и
R2 представляет собой NO2 или NHOH; предпочтительно NO2.
Включающий способ по первому аспекту изобретения и последующее преобразование гидрохлорида формулы (Ia)
где n представляет собой 1 или 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкенильную группу или линейную или разветвленную С3-12алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S, или
где X представляет собой линейную или разветвленную С1-6-алкильную группу, линейную или разветвленную С2-6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С2-6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную С1-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной С1-3-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила;
М представляет собой щелочной металл или NH4; предпочтительно Na, K или NH4; более предпочтительно NH4;
R2 представляет собой NO2, NHOH; предпочтительно NO2, в соответствующее соединение формулы (I)
где n представляет собой 1 или 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкенильную группу или линейную или разветвленную С3-12алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S, или
где X представляет собой линейную или разветвленную С1-6-алкильную группу, линейную или разветвленную С2-6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С2-6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную С1-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной С1-3-алкокси
- 3 035946 группы, линейной или разветвленной С2-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила;
М представляет собой щелочной металл или NH4; предпочтительно Na, K или NH4; более предпочтительно NH4;
R2 представляет собой NO2, NHOH; предпочтительно NO2, в форме свободного основания или в форме другой фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте изобретение относится к синтезу в одном резервуаре с получением гидрохлоридов 2-пиперазин- и 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4-она общей формулы (Ia). Термин гомопиперазин является синонимом термина диазепан и их можно использовать взаимозаменяемо.
Так как способ по настоящему изобретению представляет собой синтез в одном резервуаре, выделение и очистка промежуточных соединений, которые могут быть трудными и, как правило, снижают выход конечного продукта, являются необязательными.
Способ по изобретению включает следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с тиоцианатом MSCN;
(2) реакцию полученного замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III);
(3) подкисление полученного 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4-она соляной кислотой с получением соединения формулы (Ia)
На этой схеме n, R1, М, и R2 являются такими, как определено выше. Предпочтительные варианты осуществления R1 и R2 являются такими, как описано ниже в отношении соединений по изобретению.
Соединения, где R2 представляет собой NHOH, можно получать, восстанавливая соответствующее соединение формулы (Ia), где R2 представляет собой NO2, способом, известным специалисту.
Гидрохлориды общей формулы (Ia), которые получают способом по настоящему изобретению, стандартными способами, которые известны специалисту, можно преобразовывать в соответствующие соединения общей формулы (I), т.е. в форму свободного основания или другие его фармацевтически приемлемые соли. В частности, свободное основание можно в целях удобства получать реакцией гидрохлорида с карбонатом натрия.
Способ по настоящему изобретению проводят в тетрагидрофуране (THF).
Далее в настоящем документе описан особенно предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению.
На первой стадии реакции раствор замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида в THF, предпочтительно 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида, добавляют в раствор тиоцианата MSCN при температуре от -10 до +30°С, предпочтительно от -5 до +20°С.
На этой стадии тиоцианатую соль M-SCN предпочтительно используют в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 1,4.
После реакции тиоцианата с замещенным 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлоридом с получением соответствующего 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата посредством фильтрации удаляют осажденный белый твердый щелочной хлорид аммония.
На второй стадии реакции свежий перегнанный замещенный пиперазин или гомопиперазин в THF капельно добавляют в маточный раствор замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата при температуре от -10 до +75°С, предпочтительно от 0 до + 50°С, при хранении при температуре от 0 до +30°С, предпочтительно при +25°С, в течение от 0,5 до 3 ч, из реакционной смеси осаждается свободное основание 2-пиперазин-или 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4-она в виде твердого вещества.
Замещенный пиперазин или гомопиперазин используют в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 5, предпочтительно в молярном отношении от 1 до 2.
На конечной стадии подкисления полученную реакционную смесь обрабатывают раствором HCl в воде или органическом растворителе, предпочтительно метаноле, этаноле, изопропаноле или этилацетате, таким образом, преобразовывая свободное основание в гидрохлорид.
Гидрохлорид осаждается из реакционной смеси и образуется с высоким выходом и чистотой.
Предпочтительно, HCl используют в концентрации 5% и добавляют в таком количестве, чтобы довести рН приблизительно до 2. Смесь охлаждают в течение ночи предпочтительно при температуре 4°С.
- 4 035946
Осажденный гидрохлорид 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4-она отфильтровывают, а затем промывают небольшим количеством органического растворителя, предпочтительно ацетона.
Соединения формулы (I) могут находиться в форме их свободных оснований или их фармацевтически приемлемых солей, включая их гидрохлориды, сульфаты, нитраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, оксалаты, малеаты, фосфаты, малаты, тартраты, фумараты и салицилаты, предпочтительно их гидрохлориды и сульфаты. Особенно предпочтительными являются гидрохлориды.
Далее настоящее изобретение описано в настоящем документе более подробно посредством приводимых ниже неограничивающих примеров.
Примеры
Химические соединения и растворители приобретали в Alfa-Aesar (GB) или в Aldrich Co. (SigmaAldrich Company, St-Louis, US). Их использовали без дополнительной очистки.
Температуру плавления определяли способом ВР и не корректировали (Electrothermal 9001, GB).
Проводили анализ молекулярных формул (Carlo-Erba 5500, Italy).
Спектры ЯМР определяли с использованием Varian Unity Plus 300 (USA). Сдвиги для 1H ЯМР регистрировали в м.д. в сторону слабого поля из TMS (5).
Масс-спектры получали с использованием устройства Finnigan SSQ-700 (USA) с прямой инъекцией.
Реакции и чистоту соединений контролировали посредством TLC с использованием алюминиевых листов Silicagel 60 F254 (Merck Co, Germany).
Пример 1. Гидрохлорид 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н1,3-бензотиазин-4-она (соединение 1).
Раствор 5,0 г (17,3 ммоль) свежего 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида в 25 мл THF добавляли в раствор 1,45 г (19,0 ммоль) NH4SCN в 25 мл THF в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин при комнатной температуре и белое твердое вещество (NH4Cl) быстро удаляли посредством фильтрации и промывали 5 мл THF. К маточной жидкости в течение 5 мин при комнатной температуре капельно добавляли раствор 3,40 г (17,3 ммоль) перегнанного 1-(циклогексилметил)-1,4-диазепана в 25 THF и формировалось желтое твердое вещество. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем обрабатывали 5% раствором HCl в МеОН до достижения рН »2. Смесь охлаждали до 4°С в течение ночи. Отфильтровывали светложелтый 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1 -ил] -8-нитро-6-(трифторметил)-4H- 1,3-бензотиазин-4-он и промывали небольшим объемом ацетона.
Продукт перекристаллизовывали из подходящего растворителя, такого как EtOH. Выход: 67%.
Т.плавл.: 269-271°C (EtOH).
MS (масса/заряд): 470 (М+).
1H ЯМР (DMSO-de): δ 10,93 (1Н, уширенный с, NH), 8,80 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 4,60 и 4,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,78 (2Н, уширенный с, NHCH2), 3,16 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,96 (2Н, уширенный с, СН2), 2,12 (2Н, уширенный с, NCH2), 1,86 (2Н, уширенный с, СН), 1,74 и 1,55 (11Н, 2 м, НСССНЬ) м.д.
Анализ для C21H25F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05.
Выявлено: С, 49,64; Н, 5,14; N, 11,14.
Приводимые ниже соединения получали способом по примеру 1 за исключением использования подходящего производного (гомо)пиперазина.
Пример 2. Гидрохлорид 8-нитро-2-(4-пентил-1,4-диазепан-1-ил)-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 2).
Выход: 59%.
Т.плавл.: 246-248°С (EtOH).
MS (масса/заряд): 444 (М+).
1Н ЯМР (DMSO-d6): х 10,89 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,76-4,62 (21Н, несколько более уширенный с, 9 СН2 и СН3) м.д.
Анализ для C19H23F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 47,45; Н, 5,29; N, 11,32.
Выявлено: С, 47,47; Н, 5,26; N, 11,30.
Пример 3. Гидрохлорид 2-(4-гексил-1,4-диазепан-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 3).
Выход: 63%.
Т.плавл.: 249-251°С (EtOH).
MS (масса/заряд): 458 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): х 10,92 (1Н, уширенный с, NH), 8,81 и 8,8 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 и 4,21 (2Н, уширенный д, NHCH2), 3,92 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,65 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,06 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 1,76 (2Н, уширенный с, СН2), 1,35 (6Н, уширенный с, (СН2)3) и 0,94 (2Н, уширенный с, СН2) м.д.
- 5 035946
Анализ для C20H25F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32.
Выявлено: С, 48,59; Н, 5,23; N, 11,27.
Пример 4. Гидрохлорид 2-[4-(2-циклогексилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н1,3-бензотиазин-4-она (соединение 4).
Выход: 60%.
Т.плавл.: 274-277°С (EtOH).
MS (масса/заряд): 484 (М+).
1H ЯМР (DMSO-de): х 10,86 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,91-4,65 (25Н, несколько более уширенный с, 12 СН2 и СН) м.д.
Анализ для C22H27F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 50,72; Н, 5,42; N, 10,75.
Выявлено: С, 50,75; Н, 5,59; N, 10,59.
Пример 5. Гидрохлорид 2-(4-гептил-1,4-диазепан-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 5).
Выход: 67%.
Т.плавл.: 256-258°С (EtOH).
MS (масса/заряд): 472 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): х 10,85 (1Н, уширенный с, NH), 8,81 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 1,12-4,68 (25Н, несколько более уширенный с, 11 СН2 и СН3) м.д.
Анализ для C21H27F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 49,55; Н, 5,54; N, 11,01.
Выявлено: С, 49,47; Н, 5,50; N, 11,09.
Пример 6. Гидрохлорид 2-(4-циклогексил-1,4-диазепан-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 6).
Выход: 64%.
Т.плавл.: 290-293°С (EtOH/H2O).
MS (масса/заряд): 456 (М+).
1Н ЯМР (DMSO-d6): х 10,89 (1Н, уширенный с, NH), 8,82 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 0,87-4,65 (21Н, несколько более уширенный с, 10 СН2 и СН) м.д.
Анализ для C20H24F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37.
Выявлено: С, 48,66; Н, 4,94; N, 11,42.
Пример 7. Гидрохлорид 8-нитро-2-[4-(2-фенилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 7).
Выход: 58%.
Т.плавл.: 264-267°С (EtOH/H2O).
MS (масса/заряд): 478 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): х 11,32 (1Н, уширенный с, NH), 8,98 и 8,89 (два 1Н, два с, 2СН), 7,21-7,43 (5Н, м, СбН5), 4,60 и 4,34 (2Н, уширенный д, NHCH2), 4,01 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,65 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,32 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,13 (2Н, уширенный с, СН2), 2,61 (2Н, уширенный с, Сн2), 2,40 (2Н, уширенный с, NHCH2) м.д.
Анализ для C22H21F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 51,31; Н, 4,31; N, 10,88.
Выявлено: С, 51,37; Н, 4,37; N, 10,93.
Пример 8. Синтез гидрохлорида гидрохлорида 2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (PBTZ169 х HCl) (соединение 8).
Выход: 78%.
Т.плавл.: 296-297°С (EtOH/H2O).
MS (масса/заряд): 456 (М+).
1Н ЯМР (DMSO-d6): х 11,13 (1Н, уширенный с, NH), 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 (2Н, уширенный с, NHCH2), 3,94 (2Н, уширенный с, NHCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 3,18 (2Н, уширенный с, NCH2), 2,96 (2Н, уширенный с, СН2), 1,75 и 1,53 (11Н, 2 м, НС(СН2)5) м.д.
Анализ для C20H23F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37.
Выявлено: С, 48,79; Н, 4,85; N, 11,46.
Приводимые ниже соединения в форме светло-желтых кристаллов получали таким же способом, как пример 8.
Пример 9. Гидрохлорид 2-[4-(2-циклогексилэтил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н1,3-бензотиазин-4-она (соединение 9).
Выход: 76,7%.
- 6 035946
Т.плавл.: 271-273°С (EtOH/H2O).
MS (масса/заряд): 470 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 11,13 (1Н, уширенный с, NH), 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,91 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,51 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,36 (2Н, т, СН2), 1,70-0,85 (13Н, 4 уширенный м, СН2-СН (С5Н10)) м.д.
Анализ для C2iH25F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05.
Выявлено: С, 49,63; Н, 5,11; N, 11,20.
Пример 10. Гидрохлорид 2-(4-гептилпиперазин-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 10).
Выход: 68%.
Т.плавл.: 254-256°С (EtOH/H2O).
MS (масса/заряд): 458 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 11,01 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,33 (3Н, т, СН), 1,43 (2Н, уширенный м, Сн2), 1,28 (8Н, уширенный м, 4СН2), 0,86 (3Н, т, СН3) м.д.
Анализ для C20H25F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32.
Выявлено: С, 48,61; Н, 5,22; N, 11,18.
Пример 11. Гидрохлорид 8-нитро-2-[4-(4-феноксибутил)пиперазин-1-ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,3бензотиазин-4-она (соединение 11).
Выход: 74%.
Т.плавл.: 256-258°С (EtOH).
MS (масса/заряд): 508 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): х 10,93 (1Н, уширенный с, NH), 8,91 и 8,80 (два 1Н, два с, 2СН), 7,29 (2Н, т, 2СН), 6,93 (3Н, д, 3СН), 4,03 (2Н, т, ОСН2), 3,65 (2Н, д, 2СН), 3,19 (4Н, уширенный м, N(CH2)2), 1,94 и 1,79 (4Н, 2 уширенный м, 2СН2) м.д.
Анализ для C23H23F3N4O4S х HCl.
Рассчитано: С, 50,69; Н, 4,44; N, 10,28.
Выявлено: С, 50,47; Н, 4,32; N, 10,16.
Пример 12. Гидрохлорид 2-{4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин-1-ил}-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 12).
Выход: 77%.
Т.плавл.: 261-263°С (этанол).
MS (масса/заряд): 512 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): х 10,97 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1 Н, два с, 2СН), 7,11 (2Н, т, 2СН), 6,94 (2Н, м, 2СН), 4,12 (2Н, т, ОСН2), 3,85 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,48 (2Н, м, СН2), 1,83 (2Н, q, CH2) м.д.
Анализ для C22H20F4N4O4S х HCl.
Рассчитано: С, 48,14; Н, 3,86; N, 10,21.
Выявлено: С, 47,97; Н, 3,83; N, 10,27.
Пример 13. Гидрохлорид 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиазин-4-она (соединение 13).
Выход: 67%.
Т.плавл.: 239-241°С (EtOH/H2O).
MS (масса/заряд): 416 (М+).
1H ЯМР (DMSO-d6): х 10,06 (1Н, уширенный с, NH), 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН), 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,51 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,32 (2Н, т, СН2), 1,46 и 1,33 (4Н, 2 м, 2СН2), 0,91 (3Н, т, СН3) м.д.
Анализ для C17H19F3N4O3S х HCl.
Рассчитано: С, 45,09; Н, 4,45; N, 12,37.
Выявлено: С, 45,16; Н, 4,54; N, 12,30.
Claims (14)
- (1) реакцию замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с тиоцианатом(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с M-SCN;1. Способ получения соединения формулы (Ia), включающий следующие стадии:
- (2) реакцию полученного неочищенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III) в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 2;2. Способ по п.1, где n равен 2.(2) реакцию полученного неочищенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III)HN N-R1 (CH2)n (111) (3) подкисление полученного таким образом 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4она соляной кислотой с получением соединения формулы (Ia)где n представляет собой 1 или 2;R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкенильную группу или линейную или разветвленную С3-12алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном, и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S, или \ /У. /QX Z где X представляет собой линейную или разветвленную С1-6-алкильную группу, линейную или разветвленную С2-6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С2-6-алкинильную группу;Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или NPr;Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную С1-3-алкильную группу;Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной С1-3-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3-алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила;М представляет собой щелочной металл или NH4;R2 представляет собой NO2 или NHOH, где реакцию проводят в тетрагидрофуране (THF), и способ является синтезом в одном резервуаре.
- (3) подкисление полученного 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4-она 5%-ным раствором соляной кислоты в метаноле при рН 2 с получением соединения формулы (Ia).3. Способ по п.1, где М представляет собой Na, K или NH4.
- 4. Способ по п.3, где М представляет собой NH4.
- 5. Способ по п.1, где R2 представляет собой NO2.
- 6. Способ по п.1, где тиоцианат M-SCN на стадии (1) выбран из тиоцианата натрия, тиоцианата калия и тиоцианата аммония.
- 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где молярное отношение M-SCN на стадии (1) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 3.- 7 035946
- - 8 035946 аммония в THF, где тиоцианат аммония применяют в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 1,4;8. Способ по любому из пп.6 или 7, где на стадии (1) M-SCN представляет собой тиоцианат аммония и молярное отношение M-SCN относительно соединения формулы (II) на стадии (1) составляет от 1 до 1,4.
- 9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где молярное отношение замещенного пиперазина или гомопиперазина формулы (III) на стадии (2) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 5.
- 10. Способ по п.9, где молярное отношение замещенного пиперазина или гомопиперазина формулы (III) на стадии (2) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 2.
- 11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где на стадии (3) используют смесь соляной кислоты с водой, метанолом, этанолом, н- или изопропанолом или этилацетатом, предпочтительно метанолом.
- 12. Способ по п.11, где подкисление проводят 5%-ным раствором соляной кислоты при рН 2.
- 13. Способ по п.1, включающий следующие стадии:
- 14. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ по любому из пп.1-10 и последующее преобразование гидрохлорида формулы (Ia) s\zN\/(CH2)n где n, R1, и R2 являются такими, как определено в п.1, в соответствующее соединение формулы (I) в форме свободного основания или в форме другой фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15160267.9A EP3072889A1 (en) | 2015-03-23 | 2015-03-23 | 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
PCT/EP2016/056371 WO2016151011A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-03-23 | 2-homopiperazine-1-yl-4h-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2- (homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201792095A1 EA201792095A1 (ru) | 2018-03-30 |
EA035946B1 true EA035946B1 (ru) | 2020-09-04 |
Family
ID=52780412
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201792095A EA035946B1 (ru) | 2015-03-23 | 2016-03-23 | Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она |
EA202091353A EA202091353A1 (ru) | 2015-03-23 | 2016-03-23 | Производные 2-гомопиперазин-1-ил-4h-1,3-бензотиазин-4-она и способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA202091353A EA202091353A1 (ru) | 2015-03-23 | 2016-03-23 | Производные 2-гомопиперазин-1-ил-4h-1,3-бензотиазин-4-она и способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10160754B2 (ru) |
EP (3) | EP3072889A1 (ru) |
CN (1) | CN107567439B (ru) |
CA (1) | CA2980653A1 (ru) |
EA (2) | EA035946B1 (ru) |
ES (1) | ES2905453T3 (ru) |
GE (2) | GEP20217258B (ru) |
PL (1) | PL3274339T3 (ru) |
UA (1) | UA123724C2 (ru) |
WO (1) | WO2016151011A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3072889A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
CN108929329B (zh) * | 2017-05-24 | 2020-12-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007134625A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki) | New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents |
WO2009010163A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Leibniz-Institut Für Naturstoff-Forschung Und Infektionsbiologie E.V. Hans-Knöll-Institut | New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infections |
WO2012066518A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections |
WO2012085654A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | The University Of Queensland | Novel anti-tuberculosis agents |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8507021B2 (en) | 2007-06-22 | 2013-08-13 | Cadbury Holdings Limited | Reduced fat chocolate |
CN103508980B (zh) * | 2012-06-14 | 2016-07-06 | 四川大学 | 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途 |
EP3072889A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | 2-Homopiperazine-1-yl-4H-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides |
CN105669664B (zh) * | 2016-02-19 | 2019-05-10 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 含有碱性氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 |
-
2015
- 2015-03-23 EP EP15160267.9A patent/EP3072889A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-03-23 US US15/560,771 patent/US10160754B2/en active Active
- 2016-03-23 ES ES16711296T patent/ES2905453T3/es active Active
- 2016-03-23 CA CA2980653A patent/CA2980653A1/en active Pending
- 2016-03-23 GE GEAP201614821A patent/GEP20217258B/en unknown
- 2016-03-23 EA EA201792095A patent/EA035946B1/ru unknown
- 2016-03-23 EP EP16711296.0A patent/EP3274339B1/en active Active
- 2016-03-23 CN CN201680017268.3A patent/CN107567439B/zh active Active
- 2016-03-23 EP EP21186636.3A patent/EP3919480A1/en active Pending
- 2016-03-23 WO PCT/EP2016/056371 patent/WO2016151011A1/en active Application Filing
- 2016-03-23 GE GEAP201614609A patent/GEP20207127B/en unknown
- 2016-03-23 EA EA202091353A patent/EA202091353A1/ru unknown
- 2016-03-23 PL PL16711296T patent/PL3274339T3/pl unknown
- 2016-03-23 UA UAA201710145A patent/UA123724C2/uk unknown
-
2018
- 2018-11-13 US US16/189,743 patent/US10358442B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007134625A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Leibniz Institute For Natural Product Research And Infection Biology E.V. Hans-Knöll-Institut (Hki) | New benzothiazinone derivatives and their use as antibacterial agents |
WO2009010163A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Leibniz-Institut Für Naturstoff-Forschung Und Infektionsbiologie E.V. Hans-Knöll-Institut | New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infections |
WO2012066518A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections |
WO2012085654A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | The University Of Queensland | Novel anti-tuberculosis agents |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
& Cui-Ting Peng ET AL: "Supplementary information for Synthesis and Antitubercular Evaluation of 4-carbonyl piperazine substituted 1,3-benzothiazin-4-one derivatives", 2 March 2015 (2015-03-02), XP055191153, Retrieved from the Internet: URL: http://www.sciencedirect.com/science/MiamiMultiMediaURL/1-s2.0-S0960894X1500181X/1-s2.0-S0960894X1500181X-mmc1.doc/271398/html/S0960894X1500181X/f9cfa54e67743e1102eaf791aa3c64bf/mmc1.doc [retrieved on 2015-05-22], in particular pages 2-4 relating to the general procedure for the synthesis of compound 5 and PBTZ169 as well as spectral data etc. for PBTZ169 * |
CUI-TING PENG, CHAO GAO, NING-YU WANG, XIN-YU YOU, LI-DAN ZHANG, YONG-XIA ZHU, YING XV, WEI-QIONG ZUO, KAI RAN, HONG-XIA DENG, QIA: "Synthesis and antitubercular evaluation of 4-carbonyl piperazine substituted 1,3-benzothiazin-4-one derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, vol. 25, no. 7, 1 April 2015 (2015-04-01), pages 1373 - 1376, XP055191091, ISSN: 0960894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.02.061 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GEP20207127B (en) | 2020-06-25 |
WO2016151011A1 (en) | 2016-09-29 |
EP3919480A1 (en) | 2021-12-08 |
ES2905453T3 (es) | 2022-04-08 |
EP3274339B1 (en) | 2021-10-13 |
EA201792095A1 (ru) | 2018-03-30 |
US10358442B2 (en) | 2019-07-23 |
CN107567439B (zh) | 2021-04-16 |
PL3274339T3 (pl) | 2022-03-07 |
EP3274339A1 (en) | 2018-01-31 |
EA202091353A1 (ru) | 2020-08-19 |
CA2980653A1 (en) | 2016-09-29 |
EP3072889A1 (en) | 2016-09-28 |
CN107567439A (zh) | 2018-01-09 |
US20180051016A1 (en) | 2018-02-22 |
UA123724C2 (uk) | 2021-05-26 |
US10160754B2 (en) | 2018-12-25 |
GEP20217258B (en) | 2021-05-25 |
US20190077798A1 (en) | 2019-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019329B1 (ru) | Способ получения соединений ряда пиперазина и их солянокислых солей | |
CZ2008669A3 (cs) | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty | |
EA035946B1 (ru) | Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она | |
DK146006B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af i 2-og6-stillingen i phenylringen substituerede 2-phenylamino-2-imidazolin-derivater eller salte deraf | |
US2748125A (en) | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same | |
WO2011132070A1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-substituted 1,3-benzothiazine-4-ones | |
EP0179408B1 (de) | Neue Amidoalkylmelamine und Aminoalkylmelamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
FI63937B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner | |
US2621182A (en) | Office | |
Mishra et al. | Anti-inflammatory activity of some new dihydropyrimidines derivatives | |
US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
JPS6296481A (ja) | N−スルフアミル−3−(2−グアニジノ−チアゾ−ル−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミジンの製造方法 | |
US2479498A (en) | Preparation of 1,2-disubstituted-3-cyanoguanidines | |
CS250240B2 (en) | Method of ethandiimidamide's derivatives production | |
US2666055A (en) | 1-thiocarbamyl-4-heterocyclic piperazines | |
KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
Yarovenko et al. | Synthesis of 2-thioxo-1, 3-thiazolidin-4-one derivatives | |
SU1355128A3 (ru) | Способ получени пиперазинсодержащих производных алкилтиола или алкилтиокарбамата или их солей | |
DK3265444T3 (en) | PROCEDURE FOR PIPERIDIN-4-CARBOTHIOAMIDE HYDROCHLORIDE PREPARATION | |
SU483829A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина | |
SU406352A1 (ru) | ||
SU519123A3 (ru) | Способ получени бензиламинов или их солей | |
SU440825A1 (ru) | Способ получения фениламиноалканов | |
SE122713C1 (ru) | ||
JP2021516665A (ja) | 2−クロロ−4−ニトロイミダゾール誘導体の製法 |