JPS6296481A - Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法 - Google Patents
Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式（■）：
Ｈ＠Ｃβ
で表ワサれる５−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールのＳ−アルキル化による、下記式（Ｉ）： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン〔ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ））の新
規な製造方法に関する。
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールのＳ−アルキル化による、下記式（Ｉ）： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン〔ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ））の新
規な製造方法に関する。
ファモチジンは、ヒスタミンＨ２−レセプタ遮断機構に
基づいて冑および腸の潰瘍化を阻止する、最も有望な抗
潰瘍化合物の１つである。ファモチジンはシメチジン（
ｃｉｍｅｔｉｄｌｎｏ ）よりおよそ１桁大きい効力を
有しており、〔アルツナイム。フォルシュ、（Ａｒｚｎ
ｅｉｍ 、 Ｆｏｒｓｃｈ、 ）、３２．７３４（１９
８２年）〕、その１１日りの投与蓋はシメチジンの１日
当りの投与量４Ｘ２００■に対してわずかｌＸ４０１ｆ
ｆ９であり、そして抗男性ホルモン活性を有していない
。
基づいて冑および腸の潰瘍化を阻止する、最も有望な抗
潰瘍化合物の１つである。ファモチジンはシメチジン（
ｃｉｍｅｔｉｄｌｎｏ ）よりおよそ１桁大きい効力を
有しており、〔アルツナイム。フォルシュ、（Ａｒｚｎ
ｅｉｍ 、 Ｆｏｒｓｃｈ、 ）、３２．７３４（１９
８２年）〕、その１１日りの投与蓋はシメチジンの１日
当りの投与量４Ｘ２００■に対してわずかｌＸ４０１ｆ
ｆ９であり、そして抗男性ホルモン活性を有していない
。
ファモチジンの製造について、より多くの方法が当業者
に知られている。例えば、３−（２−グアニジノ−チア
ゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオニトリルか
ら出発する方法が最初に米国特許第４，２８３，４０８
号明細＃（ヤマノウチ）に記載された。最初に公知の化
学的方法によってニトリルのイミノ−メチルエーテルヒ
ドロクロリドを製造し、次いでこれを対応する塩基に転
化し、これを９２．０％の収率で油状生成物として得た
。
に知られている。例えば、３−（２−グアニジノ−チア
ゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオニトリルか
ら出発する方法が最初に米国特許第４，２８３，４０８
号明細＃（ヤマノウチ）に記載された。最初に公知の化
学的方法によってニトリルのイミノ−メチルエーテルヒ
ドロクロリドを製造し、次いでこれを対応する塩基に転
化し、これを９２．０％の収率で油状生成物として得た
。
このイミノエーテル塩基を、メタノール性媒体中２当量
のスルファミドと一緒に煮沸することによってファモチ
ジンに転化し、そしてファモチジンを６４．４％の収率
でカラムクロマトグラフィーによって単離した。全収率
は５９．２％であった。
のスルファミドと一緒に煮沸することによってファモチ
ジンに転化し、そしてファモチジンを６４．４％の収率
でカラムクロマトグラフィーによって単離した。全収率
は５９．２％であった。
この方法の主たる不都合は、カラムクロマトグラフィー
による単離であり、この単離はこの方法を工業的応用に
対して実際的に不適応にしている。
による単離であり、この単離はこの方法を工業的応用に
対して実際的に不適応にしている。
別の不都合はスルファミドの多量消費（０９〜１、 Ｏ
ｋｇＡ９ ）にある。
ｋｇＡ９ ）にある。
改良方法が同社のヨーロッパ特許出願１２８，７３６明
細書に開示されており、この改良方法において、実質的
に高純度のイミノエーテル塩基を用意しこれを使用する
ことによってのみクロマトグラフィー精製を避けること
ができる。３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イ
ル−メチルチオ）−プロピオニトリルから７８．８％の
収率で固体イミノエーテル塩基を製造し、これをメタノ
ール性媒体中２．２モル当量のスルファミドと２０〜３
０℃において３日間にわたって反応させた。６２チの収
率で得られた粗製生成物を水性ジメチルホルムアミドか
ら再結晶させ、そしてこのようにして得られた材料を水
と酢酸との混合物中に溶解させた後塩基を用いて再度沈
殿させた。粗製ファモチジンの全収率は４８．８％に過
ぎなかった。この方法の主たる不都合は、スルファミド
の多量消費、この方法に含まれる多くのおよび煩雑な工
程、および極めて時間がかかることに存する。
細書に開示されており、この改良方法において、実質的
に高純度のイミノエーテル塩基を用意しこれを使用する
ことによってのみクロマトグラフィー精製を避けること
ができる。３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イ
ル−メチルチオ）−プロピオニトリルから７８．８％の
収率で固体イミノエーテル塩基を製造し、これをメタノ
ール性媒体中２．２モル当量のスルファミドと２０〜３
０℃において３日間にわたって反応させた。６２チの収
率で得られた粗製生成物を水性ジメチルホルムアミドか
ら再結晶させ、そしてこのようにして得られた材料を水
と酢酸との混合物中に溶解させた後塩基を用いて再度沈
殿させた。粗製ファモチジンの全収率は４８．８％に過
ぎなかった。この方法の主たる不都合は、スルファミド
の多量消費、この方法に含まれる多くのおよび煩雑な工
程、および極めて時間がかかることに存する。
米国特許第４，４９６，７３７号明細書〔メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ ） ］によれば、３−（メチルチオ）−ゾロピ
オニトリルを出発材料として用い、これを対応するイミ
ノ−エーテル塩基に転化した（収率６７．２％）。得ら
れた油状生成物を１．５モル当量のスルファミドと一緒
に２０時間煮沸した。過剰のスルファミドを回収した後
、カラムクロマトグラフィーによって普通程度の収率（
２６，０％）で生成物を単離した。得られたＮ−スルフ
ァミル−３−（メチルチオ）−プロピオンアミジ／を、
クロロホルムとメタノールとの混合物中ｍ−クロロ過安
息香酸を用いて対応するスルホキシドに酸化した（収率
：８３．４％）。次いで、このスルホキシド化合物を、
エタノール性媒体中でトリエチルアミンと一緒に２０〜
３０時間にわたシ煮沸することによって脱離反応に付し
た。結果として、下記式（■）： で表わされるＮ−スルファミル−アクリル酸アミジンを
カラムクロマトグラフィーによって３７．２チの収率で
単離した。
ｒｃｋ ） ］によれば、３−（メチルチオ）−ゾロピ
オニトリルを出発材料として用い、これを対応するイミ
ノ−エーテル塩基に転化した（収率６７．２％）。得ら
れた油状生成物を１．５モル当量のスルファミドと一緒
に２０時間煮沸した。過剰のスルファミドを回収した後
、カラムクロマトグラフィーによって普通程度の収率（
２６，０％）で生成物を単離した。得られたＮ−スルフ
ァミル−３−（メチルチオ）−プロピオンアミジ／を、
クロロホルムとメタノールとの混合物中ｍ−クロロ過安
息香酸を用いて対応するスルホキシドに酸化した（収率
：８３．４％）。次いで、このスルホキシド化合物を、
エタノール性媒体中でトリエチルアミンと一緒に２０〜
３０時間にわたシ煮沸することによって脱離反応に付し
た。結果として、下記式（■）： で表わされるＮ−スルファミル−アクリル酸アミジンを
カラムクロマトグラフィーによって３７．２チの収率で
単離した。
この記載に従って、次に下記式（■）：で表わされる５
−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチル）
−イソチオウレアジヒドロクロリドから同一反応系で対
応するメルカプタン誘導体を水性メタノール中に調製し
た。塩基触媒付加反応で該メルカプタン誘導体を前記式
（ＩＶ）のＮ−スルファミル−アクリルアミジンと反応
さ５せることによってファモチジンを製造し、そしてカ
ラムクロマトグラフィーによって３５．６％の収率でこ
れを単離することができた。この方法の主たる好都合は
、式（■）の反応体がファモチジ４全側鎖を与え得るこ
と、すなわち、式（Ｉ’ｌｌ）のインチウロニウム塩か
ら同一反応系で得られた２−グアニジノ−チアゾール−
４−イル−メタン−チオールと式（■）の反応体との反
応が直接に７アモチジンを与えることにある。しかしな
がら、この方法は次に示すいくつかの不都合も有してい
る：ａ）Ｎ−スル７アミルーアクリルアミソンハ３−（
メチルチオ）−ゾロビオニトリルから４工程の手順によ
って数日間をかけて調製され、その収率は極めて低かっ
た（５．５チ）。引き続く工程のファモチジンを含む生
成物の単離には、カラムクロマトグラフィーが用いられ
た。
−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチル）
−イソチオウレアジヒドロクロリドから同一反応系で対
応するメルカプタン誘導体を水性メタノール中に調製し
た。塩基触媒付加反応で該メルカプタン誘導体を前記式
（ＩＶ）のＮ−スルファミル−アクリルアミジンと反応
さ５せることによってファモチジンを製造し、そしてカ
ラムクロマトグラフィーによって３５．６％の収率でこ
れを単離することができた。この方法の主たる好都合は
、式（■）の反応体がファモチジ４全側鎖を与え得るこ
と、すなわち、式（Ｉ’ｌｌ）のインチウロニウム塩か
ら同一反応系で得られた２−グアニジノ−チアゾール−
４−イル−メタン−チオールと式（■）の反応体との反
応が直接に７アモチジンを与えることにある。しかしな
がら、この方法は次に示すいくつかの不都合も有してい
る：ａ）Ｎ−スル７アミルーアクリルアミソンハ３−（
メチルチオ）−ゾロビオニトリルから４工程の手順によ
って数日間をかけて調製され、その収率は極めて低かっ
た（５．５チ）。引き続く工程のファモチジンを含む生
成物の単離には、カラムクロマトグラフィーが用いられ
た。
ｂ）ファモチジンを生ずる最終工程の収率はむしろ普通
程度（３５，６％）であシ、従ってこの方法の特定のコ
ストは高い。
程度（３５，６％）であシ、従ってこの方法の特定のコ
ストは高い。
本発明の目的は、カラムクロマトグラフィ一工程なしに
十分な純度で高収率のファモチジンを製造することがで
きる、７アモチジンの新規な製造方法を提供することに
ある。
十分な純度で高収率のファモチジンを製造することがで
きる、７アモチジンの新規な製造方法を提供することに
ある。
本発明は、同一反応系で式（１）の化合物から得られた
２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタン−チオ
ールが、下記式（■）： 〔上式中、Ｘはハロダンを表わす〕で表わされるＮ−ス
ルファミル−３−ハロプロビオンアミノンヒドロハリド
を用いて水性アルコール性媒体中で室温において極めて
容易にＳ−アルキル化され得るという発見に基づいてい
る。反応の終点において、ファモチジンは結晶性生成物
として分離するので、濾過によって水性アルコール性媒
体中に溶解した塩化ナトリウムから単離することができ
る。
２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタン−チオ
ールが、下記式（■）： 〔上式中、Ｘはハロダンを表わす〕で表わされるＮ−ス
ルファミル−３−ハロプロビオンアミノンヒドロハリド
を用いて水性アルコール性媒体中で室温において極めて
容易にＳ−アルキル化され得るという発見に基づいてい
る。反応の終点において、ファモチジンは結晶性生成物
として分離するので、濾過によって水性アルコール性媒
体中に溶解した塩化ナトリウムから単離することができ
る。
本発明者らの実験において、本発明者らは予想外ニモ式
（■）のＮ−スルファミル−（３−ハロ）−ゾロピオン
アミジンヒドロクロリドがすぐれたＳ−アルキル化剤で
あることを見い出した。アルカリ性水性アルコール性媒
体中のこの反応体から、前掲の特許明細書に記載の式（
ＩＶ）のＮ−スルファミル−アクリルアミジンが形成さ
れるということが最初に考えられた。文献のデータによ
れば、３−クロロプロピオン酸誘導体を用いて行なわれ
るアルギル化は、対応するアクリル酸誘導体を介して、
すなわち脱離−付加機構に従って起こる。本発明者らが
得ることができた７１％の収率（これは、例えば米国特
許第４，４９６，７３７号明細書の収率より２倍も高い
値である）、および反応混合物からの所望生成物の結晶
状の純粋な沈殿は、本発明においてＳ−アルキル化が置
換機構（ＳＮ２）に従って進行するという推定を支持し
ている。本発明者らはさらに、式（ＩＩ）の化合物から
の塩化水素の脱離が式（ＩＶ）のアクリル酸アミジン誘
導体の代わりに分子内環化による３−アミノ−４，５−
ジヒドロ−１，２，６−チアジアジン−Ｓ、Ｓ−ジオキ
シドを生じ、該化合物がアルカリ性媒体中で式（ＩＩＩ
）の化合物から形成されたチオラートと反応しないとい
うことを実験によって証明した。とりわけ、前記特許明
細書に記載されている低収率から見て、Ｎ−スルファミ
ル−（３−ハロ）−プロピオンアミジンのアミジン部分
がそのまま残っていたということも全く予期せぬことで
あった。すなわち、周知のようにアミジンは加水分解し
やすい〔ホウベン・ウェイルーミュラー（Ｈｏｕｂｅｎ
Ｗｅｙｌ−Ｍ’６１１ｅｒ ）メソゲン・デル・オル
ガニジエン−ケミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒ
ｇａｎｉａｃｈｅｎＣｈｅｍｌｅ ） ８．７０３ （
１９５２年）〕。
（■）のＮ−スルファミル−（３−ハロ）−ゾロピオン
アミジンヒドロクロリドがすぐれたＳ−アルキル化剤で
あることを見い出した。アルカリ性水性アルコール性媒
体中のこの反応体から、前掲の特許明細書に記載の式（
ＩＶ）のＮ−スルファミル−アクリルアミジンが形成さ
れるということが最初に考えられた。文献のデータによ
れば、３−クロロプロピオン酸誘導体を用いて行なわれ
るアルギル化は、対応するアクリル酸誘導体を介して、
すなわち脱離−付加機構に従って起こる。本発明者らが
得ることができた７１％の収率（これは、例えば米国特
許第４，４９６，７３７号明細書の収率より２倍も高い
値である）、および反応混合物からの所望生成物の結晶
状の純粋な沈殿は、本発明においてＳ−アルキル化が置
換機構（ＳＮ２）に従って進行するという推定を支持し
ている。本発明者らはさらに、式（ＩＩ）の化合物から
の塩化水素の脱離が式（ＩＶ）のアクリル酸アミジン誘
導体の代わりに分子内環化による３−アミノ−４，５−
ジヒドロ−１，２，６−チアジアジン−Ｓ、Ｓ−ジオキ
シドを生じ、該化合物がアルカリ性媒体中で式（ＩＩＩ
）の化合物から形成されたチオラートと反応しないとい
うことを実験によって証明した。とりわけ、前記特許明
細書に記載されている低収率から見て、Ｎ−スルファミ
ル−（３−ハロ）−プロピオンアミジンのアミジン部分
がそのまま残っていたということも全く予期せぬことで
あった。すなわち、周知のようにアミジンは加水分解し
やすい〔ホウベン・ウェイルーミュラー（Ｈｏｕｂｅｎ
Ｗｅｙｌ−Ｍ’６１１ｅｒ ）メソゲン・デル・オル
ガニジエン−ケミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒ
ｇａｎｉａｃｈｅｎＣｈｅｍｌｅ ） ８．７０３ （
１９５２年）〕。
従って、本発明は、塩基を用いた同一反応系での処理に
よって下記式（■）： で表わされる５−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールをＳ−アルキル化することによって、下記式
（１）： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン（以下、ファモチジンと呼ぶ）を製造する方法で
あって、 下記式（■）： 〔上式中、Ｘはハロゲンである〕で表わされるＮ−スル
ファミル−３−ハロプロピオンアミジンを用いてＳ−ア
ルキル化を実施することを含むファモチジンの新規な製
造方法に関する。
よって下記式（■）： で表わされる５−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールをＳ−アルキル化することによって、下記式
（１）： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン（以下、ファモチジンと呼ぶ）を製造する方法で
あって、 下記式（■）： 〔上式中、Ｘはハロゲンである〕で表わされるＮ−スル
ファミル−３−ハロプロピオンアミジンを用いてＳ−ア
ルキル化を実施することを含むファモチジンの新規な製
造方法に関する。
アルキル化は好ましくはアルカリ性水溶液中で実施する
。塩基として、例えば水酸化ナトリウムを、好ましくは
４０％水溶液として用いる。
。塩基として、例えば水酸化ナトリウムを、好ましくは
４０％水溶液として用いる。
本発明に係る方法の好ましい態様に従って、式％式％
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドおよ
びＮ−スルファミル−（３−クロロ）−ゾロピオンアミ
ジンヒドロクロリドの水溶液に、水性アルコール性水酸
化す） ＩＪウム溶液を攪拌下に滴下して添加する。反
応の間に沈殿した生成物（ファモチジン）を溶液冷却後
に濾過して取り出し、水で洗浄し、次いでイソプロパツ
ールで洗浄しそして乾燥させる。
びＮ−スルファミル−（３−クロロ）−ゾロピオンアミ
ジンヒドロクロリドの水溶液に、水性アルコール性水酸
化す） ＩＪウム溶液を攪拌下に滴下して添加する。反
応の間に沈殿した生成物（ファモチジン）を溶液冷却後
に濾過して取り出し、水で洗浄し、次いでイソプロパツ
ールで洗浄しそして乾燥させる。
本発明に係る方法の利点を以下のように要約することが
できる： ａ）複雑な手順によって極めて低い収率で調製し得る式
（ＩＶ）のＮ−スルファミル−アクリルアミジンの使用
が避けられること。
できる： ａ）複雑な手順によって極めて低い収率で調製し得る式
（ＩＶ）のＮ−スルファミル−アクリルアミジンの使用
が避けられること。
ｂ）最終生成物をすぐれた質および高い純度で容易に単
離し得ること。
離し得ること。
Ｃ）工業的規模においてさえも収率が高い（７０〜７２
％）こと。
％）こと。
本発明を以下の限定的でない実施例によってさらに詳細
に説明する。
に説明する。
実施例
脱イオン水８． Ｑ ｍｌ中８−（２−グアニジノ−チ
アゾール−４−イル−メチル）−イソチオウレアジヒド
ロクロリド３．０４．９（０，０１モル）およびＮ−ス
ルファミル−（３−クロロ）−プロピオンアミジンヒド
ロクロリド２．２２ｇ（０，０１モル）の溶液に、１Ｏ
Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液４． Ｏｒｎｌ（０，０４
モル）およびエタノール６．０ｍＪの混合物を攪拌下に
２５〜３０℃において滴下して加える。
アゾール−４−イル−メチル）−イソチオウレアジヒド
ロクロリド３．０４．９（０，０１モル）およびＮ−ス
ルファミル−（３−クロロ）−プロピオンアミジンヒド
ロクロリド２．２２ｇ（０，０１モル）の溶液に、１Ｏ
Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液４． Ｏｒｎｌ（０，０４
モル）およびエタノール６．０ｍＪの混合物を攪拌下に
２５〜３０℃において滴下して加える。
得られた均質混合物（ｐＨ１１）をさらに１時間半攪拌
し、冷水で１時間冷却する。生成物を濾過して取り出し
、これを脱イオン水で２回洗浄し、イソゾロ／ｅノール
で２回洗浄しそして定重量になるまで乾燥させる。
し、冷水で１時間冷却する。生成物を濾過して取り出し
、これを脱イオン水で２回洗浄し、イソゾロ／ｅノール
で２回洗浄しそして定重量になるまで乾燥させる。
２．４０１９（７１，２％）のファモチジンが得られる
。
。
融点：（１５９）−１６０〜１６２℃
１６５℃で分解
ＩＲスペクトル（ｋＢｒ）＝ＮＨ２３５０６，３４５２
，３４００：ＮＦＩ３３６０．３３７７．３２４０：Ｃ
＝Ｎ １６３９、Ｃ＝Ｎ（共役）１６０４ｂｒ ；
８０２１２８８．１１４５ ｔｙｎ−’ゾロトンＮＭＲ
スペクトル（ＤＭ８０ｄ６） ：５−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｎ ２．６ ｐｐｍ多重項Ａ ｒ −ＣＨ２−８３
−６ｐｐｍ−１項Ａｒ−Ｈ６，５ｐｐｍ−１項 ＮＨ，ＮＨ２３，５； ６．８ ； ７．４ ；８．３
ｐｐｍ、 ｂｒ 。
，３４００：ＮＦＩ３３６０．３３７７．３２４０：Ｃ
＝Ｎ １６３９、Ｃ＝Ｎ（共役）１６０４ｂｒ ；
８０２１２８８．１１４５ ｔｙｎ−’ゾロトンＮＭＲ
スペクトル（ＤＭ８０ｄ６） ：５−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｎ ２．６ ｐｐｍ多重項Ａ ｒ −ＣＨ２−８３
−６ｐｐｍ−１項Ａｒ−Ｈ６，５ｐｐｍ−１項 ＮＨ，ＮＨ２３，５； ６．８ ； ７．４ ；８．３
ｐｐｍ、 ｂｒ 。
交換可能。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、塩基を用いた同一反応系での処理によって下記式（
III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるＳ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールをＳ−アルキル化することによって、下記式
（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン（ファモチジン）を製造する方法において、 下記式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｘはハロゲンを表わす〕で表わされるＮ−ス
ルファミル−３−ハロプロピオンアミジンを用いてＳ−
アルキル化を実施することを含む製造方法。 ２、前記アルキル化を、１〜４個の炭素原子を有するア
ルカノールと水とのアルカリ性混合物中で実施する、特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３、塩基として水酸化ナトリウムを用いることを含む、
特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造方法。 ４、水酸化ナトリウムを４０％水溶液として用いる、特
許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ５、塩基を０℃〜５０℃の温度で、好ましくは２０℃〜
３０℃の温度で反応混合物に添加する、特許請求の範囲
第３項または第４項記載の製造方法。
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| HU2251/3424/85 | 1985-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6296481A true JPS6296481A (ja) | 1987-05-02 |
| JPH0645609B2 JPH0645609B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP61211792A Expired - Lifetime JPH0645609B2 (ja) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法 |
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| CA (1) | CA1263120A (ja) |
| DD (1) | DD249479A5 (ja) |
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