NO163010B - Fremgangsmaate for fremstilling av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazolo-4-yl-methylthio)-propionamid. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazolo-4-yl-methylthio)-propionamid. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163010B NO163010B NO863616A NO863616A NO163010B NO 163010 B NO163010 B NO 163010B NO 863616 A NO863616 A NO 863616A NO 863616 A NO863616 A NO 863616A NO 163010 B NO163010 B NO 163010B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sulfamyl
- guanidino
- formula
- thiazol
- famotidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 title 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- FTKAAVQOOXXUGW-UHFFFAOYSA-N [4-[[amino(azaniumylidene)methyl]sulfanylmethyl]-1,3-thiazol-2-yl]-(diaminomethylidene)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)SCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 FTKAAVQOOXXUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- AHNNULCXEIGUHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(sulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CS)=CS1 AHNNULCXEIGUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- DOWMJKWFABWEAH-UHFFFAOYSA-N n'-sulfamoylprop-2-enimidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NC(=N)C=C DOWMJKWFABWEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSKYYRZENXOYAP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyanoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CSCCC#N)=CS1 FSKYYRZENXOYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLQMIVEODCGLH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n'-sulfamoylpropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCC(/N)=N/S(N)(=O)=O IVLQMIVEODCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INDWVHABTMSBCJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpropanenitrile Chemical compound CSCCC#N INDWVHABTMSBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- -1 guanidino-thiazol-4-yl-methylthio Chemical group 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical class OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZYZIJPRMPMED-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-n'-sulfamoylpropanimidamide Chemical compound CSCCC(=N)NS(N)(=O)=O RNZYZIJPRMPMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical class NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- PLPIVSVTRFQJFM-UHFFFAOYSA-N methanimidoyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COC=N PLPIVSVTRFQJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av N-sulfamyl-3-(2 -
guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av N-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl-thio)-propionamidin (famotidin) av formel (I): ved S-alkylering av 2-guanidinothiazol-4-yl-methanthiol, erholdt fra S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydroklorid av formel (III):
Famotidin er en av de mest lovende anti-sårforbindelser,
som inhiberer mage- og tarm-sårdannelse på basis av en hista-min-H2-respetorblokkerende mekanisme. Den er ca. en størrel-sesorden kraftigere enn cimetidin (Arzneim. Forsch., 32,
734 /1982), idet dens daglige dose bare er 1 x 40 mg mot 4 x 200 mg daglig dose av cimetidin, og den har ingen anti-androgenaktivitet.
For fremstilling av famotidin er det kjent flere frem-gangsmåter innen faget. En fremgangsmåte som starter fra 3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionitril er eksempelvis først beskrevet i US patentskrift 4 283 408 (Yama-nouchi).
Først ble imino-methyletherhydrokloridet av nitrilet fremstilt ved kjente kjemiske metoder, som deretter ble omdannet til den tilsvarende base, som ble erholdt som et oljeaktig produkt med et utbytte på 92,0%. Iminoetherbasen ble omdannet til famotidin ved kokning med to ekvivalenter sulfamid i i et methanolisk medium, og famotidin ble isolert ved kolonnekromatografi, med et utbytte på 64,4%. Det totale utbytte var 59,2%.
Hovedulempen ved fremgangsmåten er isoleringen ved kolonnekromatografi som gjør fremgangsmåten praktisk uegnet for industriell anvendelse. En ytterligere ulempe er det høye forbruk av sulfamid (0,9-1,0 kg/kg).
En forbedret fremgangsmåte er beskrevet i europapatent-søknad 128 736 av samme søker, hvori den kromatografiske rensing kunne unngåes bare ved fremstilling og anvendelse av en iminoetherbase med betydelig høyere renhet. Fra 3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionitril ble fast aminoetherbase fremstilt i et utbytte på 78,8%, som ble omsatt med 2,2 molarekvivalenter sulfonamid i et methanolisk medium ved 20 til 30°C i tre dager. Det urene produkt erholdt i et utbytte på 62% ble omkrystallisert fra vandig dimethylfor-mamid, og det erholdte materiale ble igjen utfelt med en base, etter oppløsning i en blanding av vann og eddiksyre.
Det totale utbytte av urent famotidin var følgelig bare 48,8%. Hovedulempen ved denne fremgangsmåte er det høye forbruk
av sulfamid, de mange og tungvinte trinn involvert i fremgangsmåten, og at den er meget tidskrevende.
Ifølge US patentskrift 4 496 737 (Merck) ble 3-(methyl-thio)-propionnitril anvendt som utgangsmateriale, som ble omdannet til den tilsvarende imino-etherbase med et utbytte på 67,2%. Det erholdte oljeaktige produkt ble kokt med 1,5 molarekvivalenter sulfamid i 20 timer. Etter gjenvinning av overskuddet av sulfamid ble produktet isolert ved kolonne-kromatograf i , med et moderat (26,0%) utbytte. Det erholdte N-sulfamyl-3-(methylthio)-propionamidin ble oxydert til det tilsvarende sulfoxyd med m-klorperbenzosyre i en blanding av kloroform og methanol (utbytte: 83,4%). Sulfoxydforbin-delsen ble deretter underkastet en elimineringsreaksjon ved kokning med triethylamin i et ethanolisk medium i 20 til 30 timer. Som et resultat av dette ble N-sulfamyl-acrylamidin av formel (IV):
isolert ved kolonnekromatografi i et utbytte på 37,2%. Fra S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydroklorid av formel (III) ble ifølge skrivelsen det tilsvarende mercaptanderivat deretter fremstilt in situ i vandig methanol. Ved omsetning av den sistnevnte forbindelse med N-sulfamyl-acrylamidin av formel (IV) i en basekatalysert addisjonsreaksjon kunne famotidin fremstilles og isoleres ved hjelp av kolonnekroma-tograf i i et utbytte på 35,6%. En hovedfordel ved denne fremgangsmåte er at reaktanten av formel (IV) kan gi den totale sidekjede av famotidin, dvs. dets reaksjon med 2-guanidino-thiazol-4-yl-methan-thiol erholdt in situ fra isothiuronium-saltet av formel (III) gir direkte famotidin. Denne fremgangsmåte har imidlertid også flere ulemper: a) N-sulfamyl-acrylamidin ble fremstilt ved en fire-trinnsprosesdyre fra 3-(methylthio)-propionitril med et ekst-remt lavt (5,5%) utbytte i løpet av flere dager. Produktene i de etterfølgende trinn, innbefattende famotidin ble isolert ved kolonnekromatografi. b) Utbytte ved det siste trinn som fører til famotidin er relativt moderat (35,6%), slik at de spesifikke kostnader for prosessen er høye.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av famotidin,
ved hvilken det kan fremstilles et høyt utbytte, i en til-fredsstillende renhet uten noe kolonnekromatografisk trinn.
Oppfinnelsen er basert på den antagelse at 2-guanidi-no-thiazol-yl-methan-thiol erholdt fra forbindelsen av formel (III) in situ kan S-alkyleres med en N-sulfamyl-3-halopropion-amidin- halogenid av formel (II):
meget lett i et vandig alkoholisk medium ved romtemperatur. Etter endt reaksjon separerer famotidin ut som et krystallinsk produkt som kan isoleres fra natriumkloridet oppløst i det vandige alkoholiske medium ved filtrering.
I foreliggende forsøk er det overraskende funnet at N-sulfamyl-(3-halo)-propionamidin-hydroklorid er et glimrende S-alkyleringsmiddel. Det ble først antatt at fra denne reak-tant i det alkaliske vandige-alkoholiske medium ble N-sulfamyl-acrylamidin av formel (IV) som beskrevet i den ovenfor angitte patentskrivelse dannet. Ifølge litteraturdata vil alkyleringer utført med 3-klorpropionsyrederivater generelt finne sted via det tilsvarende acrylsyrederivat, dvs. følge en eliminerings-addisjonsmekanisme. Det utbytte på 71% som kunne oppnåes, som er dobbelt så høyt som eksempelvis angitt i US patentskrift 4 496 737, og utfellingen av det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen i en ren krystallinsk form understøtter den antagelse at i foreliggende tilfelle forløper S-alkyleringen i henhold til en substitusjonsmekanisme (S^2). Det er ennvidere eksperimentelt blitt bevist at eliminerin-gen av hydrogenklorid fra forbindelsen av formel (II) i stedet for acrylsyreamidderivatet av formel (IV) gir 3-amino-4,5-dihydro-1,2,6-thiadiazin-S,S-dioxyd ved intramolekylær cycli-sering, hvilken forbindelse ikke reagerer med thiolatet dannet fra forbindelsen av formel (III) i et alkalisk medium. Det var også meget overraskende, i særdeleshet i lys av de lave utbytter rapportert i det ovenfor angitte patentskrift, at amidingruppen av N-sulfamyl-(3-halo)-propionamidin forble intakt. Det er velkjent at amidiner er ømfintlige overfor hydrolyse (Houben Weyl - Muller: Methoden der organischen Chemie 8, 703 (1952 ) ) .
Oppfinnelsen angår således en ny fremgangsmåte for fremstilling av N-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl-thio)-propionamidin av formel (I):
ennvidere angitt som famotidin, ved S-alkylering av 2-guani-dino-thiazol-4-yl-methanthiol erholdt in situ fra S-(2-guani-dino-thiazol-4-yl-methyl)-izothiurea-dihydroklorid av formel (III) :
ved hvilken fremgangsmåte S-alkyleringen utføres med et N-sulfamyl-3-halopropionamidin av formel (II):
(X er halogen).
Alkyleringen utføres fortrinnsvis i en alkalisk vandig løsning. Som base anvendes eksempelvis natriumhydroxyd, fortrinnsvis som en 40% vandig løsning.
Ifølge en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsettes dråpevis en vandig-alkoholisk natriumhydroxydløsning eller under omrøring til en vandig løsning av S-(2-guånidino-thiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydroklorid av formel (III) og N-sulfamyl-(3-klor)-propion-amidin-hydroklorid. Produktet (famotidin) utfelt under reak-sjonen filtreres fra etter avkjøling av løsningen, vaskes med vann og deretter med isopropanol og tørkes.
Fordelene med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppsummeres som følger: a) Anvendelse N-sulfamyl-acrylamidin av formel (IV), som kan fremstilles ved en komplisert prosedyre og med et meget lavt utbytte unngåes.
b) Sluttproduktet kan isoleres lett, med en glimrende kvalitet og høy renhet. c) Utbyttene er høye (70 til 72%) selv i industriell målestokk.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i det etterføl-gende eksempel.
Eksempel
Til en løsning av 3,04 g (0,01 mol) S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydroklorid og 2,22 g (0,01 mol) N-sulfamyl-(3-klor)-propionamidin-hydroklorid i 8,0 ml avionisert vann, ble dråpevis tilsatt en blanding av 4,0 ml av en 10 N natriumhydroxydløsning (0,04 mol) og 6,0 ml ethanol, ved 25 til 30°C og under omrøring. Den erholdte homogene blanding (pH 11) ble omrørt i ytterligere 1 1/2
time og ble avkjølt med isvann i 1 time. Produktet ble filt-rert fra, vasket to ganger med avionisert vann og to ganger med isopropanol, og ble tørket til konstant vekt. 2,40 g (71,2%) av famotidin ble erholdt.
Smeltepunkt: (159)-160 to 162°C,
spaltning ved 165°C
IR spektrum (KBr): NH2 3506, 3452, 3400;
NH 3360, 3377, 3240;
C=N 1639,
C=N (conj.) 1604 br;
S02 1288, 1145 cm"<1 >Proton NMR spektrum (DMSO d-) : S- CH2~ CH2- N 2,6 ppm multiplett Ar- CH2~ S 3,6 ppm singlett Ar- H 6,5 singlett
NH, NH2 3,5; 6,8; 7,4;
8,3 ppm, br, utskiftbar.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-sulfamyl-3-(2 - guanidino-thiazol-4-yl-methylthio)-propionamidin av formel (I):
(famotidin) ved S-alkylering av 2-guanidino-thiazol-4-yl-methanthiol erholdt fra S-(2-guanidino-thiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydroklorid av formel (III):
ved in situ behandling med base,
karakterisert ved at S-alkyleringen utføres med et N-sulfamyl-3-halo-propionamidin av formel (II):
hvori
X betegner halogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyleringen utføres i en alkalisk blanding av vann og en alkanol med fra 1 til 4 carbonatomer.
3. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 og 2 , karakterisert ved at det som base anvendes . natriumhydroxyd.
4. Fremgangsmåte ifølge krav , karakterisert ved at natriumhydroxydet anvendes som en 40% vandig løsning.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av krav 3 og 4,
karakterisert ved at basen tilsettes til reaksjonsblandingen ved en temperatur på fra 0 til 50°C, fortrinnsvis 20 til 30°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU853424A HU194845B (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863616D0 NO863616D0 (no) | 1986-09-10 |
| NO863616L NO863616L (no) | 1987-03-12 |
| NO163010B true NO163010B (no) | 1989-12-11 |
| NO163010C NO163010C (no) | 1990-03-21 |
Family
ID=10963968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863616A NO163010C (no) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazolo-4-yl-methylthio)-propionamid. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835281A (no) |
| JP (1) | JPH0645609B2 (no) |
| KR (1) | KR910000237B1 (no) |
| CN (1) | CN1013674B (no) |
| AR (1) | AR240319A1 (no) |
| AT (1) | AT386824B (no) |
| AU (1) | AU587279B2 (no) |
| BE (1) | BE905409A (no) |
| CA (1) | CA1263120A (no) |
| DD (1) | DD249479A5 (no) |
| DK (1) | DK169920B1 (no) |
| ES (1) | ES2001677A6 (no) |
| FI (1) | FI86423C (no) |
| GB (1) | GB2180237B (no) |
| GE (1) | GEP19960471B (no) |
| GR (1) | GR862308B (no) |
| HU (1) | HU194845B (no) |
| NL (1) | NL8602225A (no) |
| NO (1) | NO163010C (no) |
| PT (1) | PT83348B (no) |
| SE (1) | SE8603797L (no) |
| SU (1) | SU1450743A3 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU196775B (en) * | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| IL86330A0 (en) * | 1987-06-22 | 1988-11-15 | Marga Investigacion | Famotidine polymorphic forms and their preparation |
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| AU772188B2 (en) * | 1998-11-17 | 2004-04-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated H2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use |
| US20110143340A1 (en) * | 2007-11-01 | 2011-06-16 | Biocept, Inc. | Non-invasive isolation of fetal nucleic acid |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| ES8504157A1 (es) * | 1983-10-07 | 1985-04-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de (-1amino-3-(((2-((diaminometileno) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propilideno)sulfamida |
| ES8506665A1 (es) * | 1984-05-07 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-amino-3-2-diamino-metilen-amino-4-tiazolil-metil-tio-propiliden-sulfamida. |
| ES536322A0 (es) * | 1984-09-27 | 1985-08-01 | Bioiberica | Procedimiento para la obtencion del n-aminosolfenil-3-(((2-guanidin-4-tiazonil)metil)tio) propionamidina |
| ES536803A0 (es) * | 1984-10-17 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la (1-amino-3(((2-((diamino-metilen) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propiliden)sulfamida |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU193608B (en) * | 1985-09-11 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
| JP3751649B2 (ja) * | 1994-12-01 | 2006-03-01 | 関西ペイント株式会社 | 自動車外板塗膜の一時保護方法 |
-
1985
- 1985-09-11 HU HU853424A patent/HU194845B/hu unknown
-
1986
- 1986-08-22 CA CA000516617A patent/CA1263120A/en not_active Expired
- 1986-09-03 NL NL8602225A patent/NL8602225A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-08 KR KR1019860007508A patent/KR910000237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 AR AR305176A patent/AR240319A1/es active
- 1986-09-09 GR GR862308A patent/GR862308B/el unknown
- 1986-09-09 SU SU864028107A patent/SU1450743A3/ru active
- 1986-09-09 DD DD86294264A patent/DD249479A5/de unknown
- 1986-09-10 AU AU62569/86A patent/AU587279B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 BE BE0/217144A patent/BE905409A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 FI FI863657A patent/FI86423C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 JP JP61211792A patent/JPH0645609B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 NO NO863616A patent/NO163010C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AT AT0243486A patent/AT386824B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 PT PT83348A patent/PT83348B/pt unknown
- 1986-09-10 DK DK434586A patent/DK169920B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 SE SE8603797A patent/SE8603797L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 GB GB8621742A patent/GB2180237B/en not_active Expired
- 1986-09-11 CN CN86105909A patent/CN1013674B/zh not_active Expired
- 1986-09-11 ES ES8601790A patent/ES2001677A6/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-23 US US07/077,095 patent/US4835281A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-14 GE GEAP1993867A patent/GEP19960471B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| US4562261A (en) | 2-Guanidinothiazoline compounds, and process for preparing them | |
| JPH0714925B2 (ja) | ヘテロアリールオキシアセトアミドの製法 | |
| NO163010B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazolo-4-yl-methylthio)-propionamid. | |
| EP0653421B1 (en) | Process for preparing 2-cyanoimidazole compounds | |
| EP2118058B9 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| US4158013A (en) | N-Cyano-N'-alkynyl-N"-2-mercaptoethylguanidines | |
| EP0046635B1 (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| US4900825A (en) | Preparation of 4-nitro-5-imidazolyl ethers and thioethers | |
| EP0215639B1 (en) | Propionamidine derivatives | |
| US6642416B2 (en) | Process for the preparation of 2-[alkyl(aryl)]sulfonylbenzene-sulfonyl chlorides and their intermediates | |
| CA2402467C (en) | Method for producing heterocyclic compounds | |
| EP0219225B1 (en) | Process for the preparation of ranitidine or acid addition salts thereof, and intermediates for this preparation | |
| US4057546A (en) | 4-Amino-1,2,4-triazin-5-ones | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| CA1323032C (en) | Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives | |
| KR800000717B1 (ko) | N”-시아노-n-메틸-n′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘의 제조방법 | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| US20070037854A1 (en) | Process for preparing sulfonamide-containing indole compounds | |
| RU2270195C1 (ru) | Способ получения 5-амино-3-[n-ацил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[n-сульфонил-n-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов | |
| JPH05202002A (ja) | ２−アリール−２ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造方法 | |
| NO166531B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte etandiimidamider. | |
| NO170543B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av hydrokloridet av 1-(2-(5-dimethylaminomethyl-2-(furylmethylthio)-ethyl))-amino-1-methylamino-2-nitroethylen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |