NL8602225A - Werkwijze voor de bereiding van n-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazool-4-yl-methylthio)-propionamidine. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van n-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazool-4-yl-methylthio)-propionamidine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8602225A NL8602225A NL8602225A NL8602225A NL8602225A NL 8602225 A NL8602225 A NL 8602225A NL 8602225 A NL8602225 A NL 8602225A NL 8602225 A NL8602225 A NL 8602225A NL 8602225 A NL8602225 A NL 8602225A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- sulfamyl
- thiazol
- propionamidine
- guanidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
NL 33695-Kp/cs ^
Werkwijze voor de bereiding van N-sulfamyl-3-(2-guanidinog T" -thiazool-4-yl-methyIthio)-propionamidine. | ' ” 2 SEP 1986
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van N-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazool--4-yl-methylthio)-propionamidine (famotidine) met formule 1 van het formuleblad door S-alkylering van 2-guanidino-thiazool-5 -4-yl-methaanthiol, verkregen uit S-(2-guanidino-thiazool-4--yl-methyl)-isothioureumdihydrochloride met formule 3 van het formuleblad.
Famotidine is een van de meest belovende anti-ulcer-verbindingen, die maag- en intestinale ulceratie tegengaat op 10 basis van een histamine ^-receptor blokkerend mechanisme. Het is ongeveer één orde van grootte sterker dan cimetidine (Arzneim. Forsch., 32734 (1962)), zijn dagelijkse dosering bedraagt slechts 1 x 40 mg tegenover 4 x 200 mg bij cimetidine, terwijl famotidine geen antiandrogene activiteit bezit.
15 Vöor de bereiding van famotidine zijn er in de stand der techniek diverse methoden bekend. Een werkwijze, uitgaande van 3-(2-guanidino-thiazool-4-yl-methylthio)-propionitril werd bijvoorbeeld eerst beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.283.408 (Yamanouchi).
20 Eerst werd het imino-methyletherhydrochloride van het nitril bereid onder toepassing van bekende chemische methoden, waarna het verkregen hydrochloride werd omgezet in de overeenkomstige base, die in de vorm van een olieachtig product werd verkregen in een opbrengst van 92,0%. De iminoetherbase werd 25 omgezet in famotidine door de base te koken met twee equivalenten sulfamide in een methanolisch milieu, waarbij het famotidine via kolomchromatografie werd geïsoleerd in een opbrengst van 64,4%. De totale opbrengst bedroeg 59,2%.
Het voornaamste nadeel van de bekende werkwijze is 30 het isoleren via kolomchromatografie, waardoor de werkwijze praktisch ongeschikt is voor industriële toepassing. Een ander nadeel is het hoge verbruik aan sulfamide (0,9-1,0 kg/kg).
Een verbeterde methode is beschreven in de Europese octrooiaanvrage 128.736 van dezelfde firma, waarbij de chroma-35 tografische zuivering slechts dan achterwege kon blijven, wanneer een iminoetherbase met een zeer hoge zuiverheid kon wor- 8602225 -* -2- it den bereid en gebruikt. Uit 3-(2-guanidino-thiazool-4-yl--methylthio)-propionitril werd vaste iminoetherbase bereid in een opbrengst van 78,8%, die werd omgezet met 2,2 molaire equivalenten sulfamide in een methanolisch milieu bij 20-30°C ge-5 durende 3 dagen. Het aldus verkregen ruwe product met een opbrengst van 62% werd omgekristalliseerd uit waterig dimethyl-formamide, waarna het verkregen materiaal opnieuw werd neergeslagen met een base na oplossing in een mengsel van water en azijnzuur. De totale opbrengst aan ruw famotidine bedroeg dien-10 overeenkomstig slechts 48,8%. Het voornaamste nadeel van deze werkwijze is het hoge verbruik aan sulfamide, de vele en ingewikkelde trappen, die bij de werkwijze betrokken zijn, waardoor de werkwijze zeer tijdrovend is.
Volgens het Amerikaanse octrooischrift No. 4.496.737 15 (Merck) werd 3-(methyIthio)-propionitril gebruikt als uitgangsmateriaal, dat in de overeenkomstige iminoetherbase werd omgezet in een opbrengst van 67,2%. Het aldus verkregen olieachtige product werd met 1,5 molaire equivalenten sulfamide gekookt gedurende 20 uur.
20 Na terugwinning van de overmaat sulfamide werd het product via kolomchromatografie geïsoleerd bij een matige opbrengst van 26,0%. Het aldus verkregen N-sulfamyl-3-(methyl-thio)-propionamidine werd door oxidatie in het overeenkomstige ' sulfoxide onder gebruikmaking van m-chloorperbenzoëzuur in een 25 mengsel van chloroform en methanol (opbrengst: 83,4%) omgezet. De sulfoxideverbinding werd vervolgens onderworpen aan een eli-minatiereactie door koken met triethylamine in een ethanolisch milieu gedurende 20-30 uur. Als resultaat werd N-sulfamyl--acrylamidine met formule 4 van het formuleblad geïsoleerd 30 onder gebruikmaking van kolomchromatografie en wel in een opbrengst van 37,2%.
Volgens de beschrijving werd uit het S-(2-guanidino--thiazool-4-yl-methyl)-isothioureumdihydrochloride met formule 3 van het formuleblad het overeenkomstige mercaptaanderivaat 35 in situ bereid en wel in waterig methanol. Door omzetting van de laatste verbinding met N-sulfamyl-acrylamidine met formule 4 van het formuleblad in een met base gekatalyseerde additie-reactie kon famotidine worden bereid en geïsoleerd met behulp van kolomchromatografie in een opbrengst van 35,6%. Een be- €602223 _ 2 — langrijk nadeel van deze methode is dat het reagens met formule 4 van het formuleblad een totale zijketen van famotidine kan vormen, dat wil zeggen dat er reactie wordt aangegaan met 2-guanidino-thiazool-4-yl-methaan-thiol, dat in situ uit het 5 isothioureumzout met formule 3 van het formuleblad is verkregen, waarbij direct famotidine wordt verkregen. Deze methode heeft echter ook diverse nadelen: a) N-sulfamyl-acrylamidine werd volgens een viertraps-reactie bereid uit 3-(methylthio)-propionitril bij een extreem 10 lage (5,5%) opbrengst gedurende verscheidene dagen. De producten van de volgende trappen met inbegrip van famotidine werden via kolomchromatografie geïsoleerd.
b) De opbrengst van de laatste trap, resulterende in famotidine, is tamelijk matig (35,6%), met het gevolg, dat de 15 specifieke kosten van de werkwijze hoog zijn.
Doel van de uitvinding is het verschaffen van een nieuwe werkwijze voor de bereiding van famotidine, waarlangs famotidine in een hoge opbrengst kan worden bereid bij bevredigende zuiverheid zonder toepassing van enige kolomchromato-20 grafiebewerking.
De uitvinding is gebaseerd op de ontdekking, dat 2-guanidino-thiazool-yl-methaan-thiol, verkregen uit de verbinding met formule 3 van het formuleblad in situ S-gealkyleerd kan worden met behulp van N-sulfamyl-3-halopropionamidine-25 hydrohalide met formule 2 van het formuleblad en wel zeer gemakkelijk in een waterig alcoholisch milieu bij kamertemperatuur. Aan het eind van de reactie wordt famotidine afgescheiden in de vorm van een kristallijn product, dat uit het na-triumchloride, opgelost in het waterige alcoholische milieu, 30 kan worden geïsoleerd door middel van filtratie.
Volgens de uitvinding is het verrassenderwijze gebleken, dat N-sulfamyl-(3-halo)-propionamidinehydrochloride met formule 2 van het formuleblad een uitstekend S-alkylerings-middel is. Aangenomen werd eerst, dat uit dit reagens in het 35 alkalische waterig-alcoholische milieu N-sulfamyl-acrylamidine met formule 4 van het formuleblad, zoals in het bovengenoemde octrooischrift beschreven, zou worden gevormd. Volgens de literatuurgegevens, waarbij de alkylering werd uitgevoerd met 3--chloorpropionzuurderivaten, zou dit plaatsvinden via het over- SS02225 — 4 - eenkomstige acrylzuurderivaat, dat wil zeggen volgens een eli-minatie-additiemechanisme. De 71% opbrengst/ die volgens de uitvinding werd verkregen, en die twee keer hoger is dan de opbrengst in het Amerikaanse octrooischrift No. 4.496.737, en 5 het neerslaan van het gewenste product uit het reactiemengsel in een zuivere kristallijne vorm ondersteunt de veronderstelling, dat in het onderhavige geval de S-alkylering volgens een substitutiemechanisme (SN2) verloopt. Verder werd experimenteel aangetoond, dat de eliminatie van waterstofchloride uit 10 de verbinding met formule 2 van het formuleblad in plaats van het acrylzuuramidinederivaat met formule 4 van het formuleblad het 3-amino-4,5-dihydro-1,2,6-thiadiazine-S,S-dioxide oplevert via intramoleculaire ringsluiting, welke verbinding geen reactie aangaat met het thiolaat, dat gevormd wordt uit de verbin-15 ding met formule 3 van het formuleblad in een alkalisch milieu. Bovendien was het zeer verrassend, in het bijzonder met het oog op het in het bovengenoemde octrooischrift vermelde lage opbrengsten, dat de amidinerest van het N-sulfamyl-(3-halo)--propionamidine intact bleef. Bekend is namelijk, dat amidinen 20 gevoelig zijn voor hydrolyse (Houben Weyl-Müller: Methoden der organischen Chemie 703 (1952)).
Dienovereenkomstig heeft de uitvinding betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van N-sulfamyl-3-(2--guanidino-thiazool-4-yl-methylthio)-propionamidine met for-25 mule 1 van het formuleblad, hierna als famotidine aangegeven, door S-alkylering van 2-guanidino-thiazool-4-yl-methaanthiol, verkregen in situ uit S-(2-guanidino-thiazool-4-yl-methyl)--isothioureumdihydrochloride met formule 3 van het formuleblad, met het kenmerk, dat de S-alkylering wordt uitgevoerd met een 30 N-sulfamyl-3-halopropionamidine met formule 2 van het formuleblad, waarin X halogeen is.
De alkylering wordt bij voorkeur uitgevoerd in een alkalische waterige oplossing. Als base wordt bijvoorbeeld natriumhydroxide, bij voorkeur in de vorm van een 40% waterige 35 oplossing gebruikt.
Overeenkomstig een voorkeursuitvoeringsvorm, van de onderhavige werkwijze wordt druppelsgewijs onder roeren een waterige alcoholische natriumhydroxideoplossing toegevoegd aan S-(2-guanidino-thiazool-4-yl-methyl)-isothioureumdihydrochlo- 8602225 - 5 - w ride met formule 3 van het formuleblad en N-sulfamyl-(3-chloor)--propionamidinehydrochloride. Het product (famotidine) sloeg tijdens de reactie neer en werd na afkoeling van de oplossing afgefiltreerd, met water gewassen en vervolgens met isopropa-5 nol en tenslotte gedroogd.
De voordelen van de onderhavige werkwijze kunnen als volgt worden samengevat: a) Het gebruik van N-sulfamyi-acrylamidine met formule 4 van het formuleblad, dat via een ingewikkelde procedure 10 in een zeer lage opbrengst kon worden bereid, wordt vermeden.
b) Het eindproduct kan gemakkelijk worden geïsoleerd in een uitstekende kwaliteit en hoge zuiverheid.
c) De opbrengsten zijn hoog (70-72%) zelfs op industriële schaal.
15 De uitvinding wordt aan de hand van het volgende niet-limitatieve voorbeeld nader toegelicht.
VOORBEELD
Aan een oplossing van 3,04 g (0,01 mol) S-(2-guani-dino-thiazool-4-yl-methyl)-isothioureumdihydrochloride en 20 2,22 g (0,01 mol) N-sulfamyl-(3-chloor)-propionamidinehydrochloride in 8,0 ml gedeïoniseerd water werd een mengsel van 4.0 ml van een 10 N natriumhydroxideoplossing (0,04 mol) en 6.0 ml ethanol druppelsgewijs onder roeren bij 25-30°C toegevoegd. Het aldus verkregen homogene mengsel (pH 11) werd ge- 25 durende nog eens anderhalf uur geroerd en vervolgens met ijswater gedurende een uur gekoeld. Het verkregen werd afgefiltreerd,. twee keer met gedeïoniseerd water gewassen en twee keer met isopropanol en daarna tot constant gewicht gedroogd. Hierbij werd 2,40 g (71,2%)famotidine verkregen.
30 Smeltpunt: (159)-160 tot 162°C, ontleed bij 165°C.
IR-spectrum (KBr): NH2 35,06, 34,52, 3400; NH 3360, 3377, 3240; C=N 1639, 35 C=N (conj.) 1604 br; SOj 1288, 1145 cm"1.
3602225 -- --6-
Proton NMR-spectrum (DMSO dg): S- CH2” CH2“ N 2,6 dpm multiplet Ar- Cl^- S 3,6 dpm singulet
Ar- H 6,5 dpm singulet 5 NH, NH2 3,5; 6,8; 7,4; 8,3 dpm, br, uitwisselbaar.
8602225
Claims (5)
1. Werkwijze voor de bereiding van N-sulamyl-3-(2-guani- dino-thiazool-4-yl-methyIthio)-propionamidine met formule 1 van het formuleblad (famotidine) door S-alkylering van 2-guani-dino-thiazool-4-yl-methaanthiol, verkregen uit S-(2-guanidino-5 -thiazool-4-yl-methyl)-isothioureumdihydrochloride met formule 3 van het formuleblad door in situ behandeling met een base, met het kenmerk, dat de S-alkylering wordt uitgevoerd met een N-sulfamyl-3-halo-propionamidine met formule 2 van het formuleblad, waarin X halogeen is.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken merk, dat de alkylering wordt uitgevoerd in een alkalisch mengsel van water en een alkanol met 1-4 koolstofatomen.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat als base natriumhydroxide wordt gebruikt.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het ken- m e r k, dat natriumhydroxide wordt gebruikt in de vorm van een 40% waterige oplossing.
5. Werkwijze vólgens conclusie 3 of 4, met het kenmerk, dat de base aan het reactiemengsel wordt toege- 20 voegd bij 0-50°C, bij voorkeur bij 20-30eC. 3602225
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU342485 | 1985-09-11 | ||
| HU853424A HU194845B (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8602225A true NL8602225A (nl) | 1987-04-01 |
Family
ID=10963968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8602225A NL8602225A (nl) | 1985-09-11 | 1986-09-03 | Werkwijze voor de bereiding van n-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazool-4-yl-methylthio)-propionamidine. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835281A (nl) |
| JP (1) | JPH0645609B2 (nl) |
| KR (1) | KR910000237B1 (nl) |
| CN (1) | CN1013674B (nl) |
| AR (1) | AR240319A1 (nl) |
| AT (1) | AT386824B (nl) |
| AU (1) | AU587279B2 (nl) |
| BE (1) | BE905409A (nl) |
| CA (1) | CA1263120A (nl) |
| DD (1) | DD249479A5 (nl) |
| DK (1) | DK169920B1 (nl) |
| ES (1) | ES2001677A6 (nl) |
| FI (1) | FI86423C (nl) |
| GB (1) | GB2180237B (nl) |
| GE (1) | GEP19960471B (nl) |
| GR (1) | GR862308B (nl) |
| HU (1) | HU194845B (nl) |
| NL (1) | NL8602225A (nl) |
| NO (1) | NO163010C (nl) |
| PT (1) | PT83348B (nl) |
| SE (1) | SE8603797L (nl) |
| SU (1) | SU1450743A3 (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU196775B (en) * | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| IL86330A0 (en) * | 1987-06-22 | 1988-11-15 | Marga Investigacion | Famotidine polymorphic forms and their preparation |
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| AU772188B2 (en) * | 1998-11-17 | 2004-04-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated H2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use |
| US20110143340A1 (en) * | 2007-11-01 | 2011-06-16 | Biocept, Inc. | Non-invasive isolation of fetal nucleic acid |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| ES8504157A1 (es) * | 1983-10-07 | 1985-04-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de (-1amino-3-(((2-((diaminometileno) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propilideno)sulfamida |
| ES8506665A1 (es) * | 1984-05-07 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-amino-3-2-diamino-metilen-amino-4-tiazolil-metil-tio-propiliden-sulfamida. |
| ES536322A0 (es) * | 1984-09-27 | 1985-08-01 | Bioiberica | Procedimiento para la obtencion del n-aminosolfenil-3-(((2-guanidin-4-tiazonil)metil)tio) propionamidina |
| ES536803A0 (es) * | 1984-10-17 | 1985-08-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la (1-amino-3(((2-((diamino-metilen) amino)-4-tiazolil)metil)tio)propiliden)sulfamida |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| HU193608B (en) * | 1985-09-11 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dervatives of n-sulphanol-propion-amidine |
| JP3751649B2 (ja) * | 1994-12-01 | 2006-03-01 | 関西ペイント株式会社 | 自動車外板塗膜の一時保護方法 |
-
1985
- 1985-09-11 HU HU853424A patent/HU194845B/hu unknown
-
1986
- 1986-08-22 CA CA000516617A patent/CA1263120A/en not_active Expired
- 1986-09-03 NL NL8602225A patent/NL8602225A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-09-08 KR KR1019860007508A patent/KR910000237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 AR AR305176A patent/AR240319A1/es active
- 1986-09-09 GR GR862308A patent/GR862308B/el unknown
- 1986-09-09 SU SU864028107A patent/SU1450743A3/ru active
- 1986-09-09 DD DD86294264A patent/DD249479A5/de unknown
- 1986-09-10 AU AU62569/86A patent/AU587279B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 BE BE0/217144A patent/BE905409A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 FI FI863657A patent/FI86423C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 JP JP61211792A patent/JPH0645609B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 NO NO863616A patent/NO163010C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AT AT0243486A patent/AT386824B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 PT PT83348A patent/PT83348B/pt unknown
- 1986-09-10 DK DK434586A patent/DK169920B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 SE SE8603797A patent/SE8603797L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-09-10 GB GB8621742A patent/GB2180237B/en not_active Expired
- 1986-09-11 CN CN86105909A patent/CN1013674B/zh not_active Expired
- 1986-09-11 ES ES8601790A patent/ES2001677A6/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-23 US US07/077,095 patent/US4835281A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-14 GE GEAP1993867A patent/GEP19960471B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| NL8602225A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van n-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazool-4-yl-methylthio)-propionamidine. | |
| Baudy et al. | Reaction of N-substituted thioamides with gem-dicyano epoxides: a new synthetic route to anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| US5811555A (en) | Method for substitution of an amino group of a primary amine by a chlorine atom and a synthetic method by application thereof | |
| US4080329A (en) | Process for the manufacture of 2-mercapto pyridine-1-oxides | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| Cuadro et al. | Synthesis of highly stabilised ylides from N-[2-(1, 3-benzazolylmethyl)] pyridinium salts | |
| EP0046635B1 (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| US4665172A (en) | Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group | |
| US4900825A (en) | Preparation of 4-nitro-5-imidazolyl ethers and thioethers | |
| US5371247A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| EP0135803A2 (en) | Process for producing heterocyclic compounds having nitromethylene group as the side chain group | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| US2783239A (en) | S-acylimwo-x-mononuclear-aryl-substi | |
| EP0215639A2 (en) | Propionamidine derivatives | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| CS276394B6 (en) | Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid | |
| KR900006556B1 (ko) | 2-구아니디노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4578463A (en) | Production of S-substituted isothioureas | |
| IE42384B1 (en) | Process for the preparation of a-oxothiodimethylamides | |
| KR920008614B1 (ko) | S-치환된 이소티오우레아의 제조방법 | |
| CS224639B2 (en) | Method for producing 3,6-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazine-5-one | |
| RU2103264C1 (ru) | Способ получения производных тиазола или их солей присоединения кислот, 5-хлор-3-тиоцианато-2-алканон и способ его получения | |
| JPH0578309A (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0373546B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |