JPH0645609B2 - Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法 - Google Patents
Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法Info
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- JPH0645609B2 JPH0645609B2 JP61211792A JP21179286A JPH0645609B2 JP H0645609 B2 JPH0645609 B2 JP H0645609B2 JP 61211792 A JP61211792 A JP 61211792A JP 21179286 A JP21179286 A JP 21179286A JP H0645609 B2 JPH0645609 B2 JP H0645609B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式(III)： で表わされるＳ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールのＳ−アルキル化による、下記式(I)： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン〔ファモチジン(famotidime)〕の新規な製造方法
に関する。
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールのＳ−アルキル化による、下記式(I)： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン〔ファモチジン(famotidime)〕の新規な製造方法
に関する。
ファモチジンは、ヒスタミンH2−レセプタ遮断機構に基
づいて胃および腸の潰瘍化を阻止する、最も有望な抗潰
瘍化合物の１つである。ファモチジンはシメチジン(cim
etidine)よりおよそ１桁大きい効力を有しており、〔ア
ルツナイム・フォルシュ、（Arzneim・Forsch.）、３
２、７３４（１９８２年）〕、その１日当りの投与量は
シメチジンの１日当りの投与量４×２００mgに対してわ
ずか１×４０mgであり、そして抗男性ホルモン活性を有
していない。
づいて胃および腸の潰瘍化を阻止する、最も有望な抗潰
瘍化合物の１つである。ファモチジンはシメチジン(cim
etidine)よりおよそ１桁大きい効力を有しており、〔ア
ルツナイム・フォルシュ、（Arzneim・Forsch.）、３
２、７３４（１９８２年）〕、その１日当りの投与量は
シメチジンの１日当りの投与量４×２００mgに対してわ
ずか１×４０mgであり、そして抗男性ホルモン活性を有
していない。
ファモチジンの製造について、より多くの方法が当業者
に知られている。例えば、３−（２−グアニジノ−チア
ゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオニトリルか
ら出発する方法が最初に米国特許第4,283,408号明細書
（ヤマノウチ）に記載された。最初に公知の化学的方法
によってニトリルのイミノ−メチルエーテルヒドロクロ
リドを製造し、次いでこれを対応する塩基に転化し、こ
れを92.0％の収率で油状生成物として得た。このイミノ
エーテル塩基を、メタノール性媒体中２当量のスルファ
ミドと一緒に煮沸することによってファモチジンに転化
し、そしてファモチジンを64.4％の収率でカラムクロマ
トグラフィーによって単離した。全収率は59.2％であっ
た。
に知られている。例えば、３−（２−グアニジノ−チア
ゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオニトリルか
ら出発する方法が最初に米国特許第4,283,408号明細書
（ヤマノウチ）に記載された。最初に公知の化学的方法
によってニトリルのイミノ−メチルエーテルヒドロクロ
リドを製造し、次いでこれを対応する塩基に転化し、こ
れを92.0％の収率で油状生成物として得た。このイミノ
エーテル塩基を、メタノール性媒体中２当量のスルファ
ミドと一緒に煮沸することによってファモチジンに転化
し、そしてファモチジンを64.4％の収率でカラムクロマ
トグラフィーによって単離した。全収率は59.2％であっ
た。
この方法の主たる不都合は、カラムクロマトグラフィー
による単離であり、この単離はこの方法を工業的応用に
対して実際的に不適応にしている。別の不都合はスルフ
ァミドの多量消費（0.9〜1.0kg/kg）にある。
による単離であり、この単離はこの方法を工業的応用に
対して実際的に不適応にしている。別の不都合はスルフ
ァミドの多量消費（0.9〜1.0kg/kg）にある。
改良方法が同社のヨーロッパ特許出願128,736明細書に
開示されており、この改良方法において、実質的に高純
度のイミノエーテル塩基を用意しこれを使用することに
よってのみクロマトグラフィー精製を避けることができ
る。３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メ
チルチオ）−プロピオニトリルから78.8％の収率で固体
イミノエーテル塩基を製造し、これをメタノール性媒体
中2.2モル当量のスルファミドと２０〜３０℃において
３日間にわたって反応させた。６２％の収率で得られた
粗製生成物を水性ジメチルホルムアミドから再結晶さ
せ、そしてこのようにして得られた材料を水と酢酸との
混合物中に溶解させた後塩基を用いて再度沈殿させた。
粗製ファモチジンの全収率は48.8％に過ぎなかった。こ
の方法の主たる不都合は、スルファミドの多量消費、こ
の方法に含まれる多くのおよび煩雑な工程、および極め
て時間がかかることに存する。
開示されており、この改良方法において、実質的に高純
度のイミノエーテル塩基を用意しこれを使用することに
よってのみクロマトグラフィー精製を避けることができ
る。３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メ
チルチオ）−プロピオニトリルから78.8％の収率で固体
イミノエーテル塩基を製造し、これをメタノール性媒体
中2.2モル当量のスルファミドと２０〜３０℃において
３日間にわたって反応させた。６２％の収率で得られた
粗製生成物を水性ジメチルホルムアミドから再結晶さ
せ、そしてこのようにして得られた材料を水と酢酸との
混合物中に溶解させた後塩基を用いて再度沈殿させた。
粗製ファモチジンの全収率は48.8％に過ぎなかった。こ
の方法の主たる不都合は、スルファミドの多量消費、こ
の方法に含まれる多くのおよび煩雑な工程、および極め
て時間がかかることに存する。
米国特許第4,496,737号明細書〔メルク（Merck）〕によ
れば、３−（メチルチオ）−プロピオニトリルを出発材
料として用い、これを対応するイミノ−エーテル塩基に
転化した（収率67.2％）。得られた油状生成物を1.5モ
ル当量のスルファミドと一緒に２０時間煮沸した。過剰
のスルファミドを回収した後、カラムクロマトグラフィ
ーによって普通程度の収率（26.0％）で生成物を単離し
た。得られたＮ−スルファミル−３−（メチルチオ）−
プロピオンアミジンを、クロロホルムとメタノールとの
混合物中ｍ−クロロ過安息香酸を用いて対応するスルホ
キシドに酸化した（収率：83.4％）。次いで、このスル
ホキシド化合物を、エタノール性媒体中でトリエチルア
ミンと一緒に２０〜３０時間にわたり煮沸することによ
って脱離反応に付した。結果として、下記式(IV)： で表わされるＮ−スルファミル−アクリル酸アミジンを
カラムクロマトグラフィーによって37.2％の収率で単離
した。
れば、３−（メチルチオ）−プロピオニトリルを出発材
料として用い、これを対応するイミノ−エーテル塩基に
転化した（収率67.2％）。得られた油状生成物を1.5モ
ル当量のスルファミドと一緒に２０時間煮沸した。過剰
のスルファミドを回収した後、カラムクロマトグラフィ
ーによって普通程度の収率（26.0％）で生成物を単離し
た。得られたＮ−スルファミル−３−（メチルチオ）−
プロピオンアミジンを、クロロホルムとメタノールとの
混合物中ｍ−クロロ過安息香酸を用いて対応するスルホ
キシドに酸化した（収率：83.4％）。次いで、このスル
ホキシド化合物を、エタノール性媒体中でトリエチルア
ミンと一緒に２０〜３０時間にわたり煮沸することによ
って脱離反応に付した。結果として、下記式(IV)： で表わされるＮ−スルファミル−アクリル酸アミジンを
カラムクロマトグラフィーによって37.2％の収率で単離
した。
この記載に従って、次に下記式(III)： で表わされるＳ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
同一反応系で対応するメルカプタン誘導体を水性メタノ
ール中に調製した。塩基触媒付加反応で該メルカプタン
誘導体を前記式(IV)のＮ−スルファミル−アクリルアミ
ジンと反応させることによってファモチジンを製造し、
そしてカラムクロマトグラフィーによって35.6％の収率
でこれを単離することができた。この方法の主たる好都
合は、式(IV)の反応体がファモチジンの全側鎖を与え得
ること、すなわち、式(III)のイソチウロニウム塩から
同一反応系で得られた２−グアニジノ−チアゾール−４
−イル−メタン−チオールと式(IV)の反応体との反応が
直接にファモチジンを与えることにある。しかしなが
ら、この方法は次に示すいくつかの不都合も有してい
る： a)Ｎ−スルファミル−アクリルアミジンは３−（メチル
チオ）−プロピオニトリルから４工程の手順によって数
日間をかけて調製され、その収率は極めて低かった（5.
5％）。引き続く工程のファモチジンを含む生成物の単
離には、カラムクロマトグラフィーが用いられた。
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
同一反応系で対応するメルカプタン誘導体を水性メタノ
ール中に調製した。塩基触媒付加反応で該メルカプタン
誘導体を前記式(IV)のＮ−スルファミル−アクリルアミ
ジンと反応させることによってファモチジンを製造し、
そしてカラムクロマトグラフィーによって35.6％の収率
でこれを単離することができた。この方法の主たる好都
合は、式(IV)の反応体がファモチジンの全側鎖を与え得
ること、すなわち、式(III)のイソチウロニウム塩から
同一反応系で得られた２−グアニジノ−チアゾール−４
−イル−メタン−チオールと式(IV)の反応体との反応が
直接にファモチジンを与えることにある。しかしなが
ら、この方法は次に示すいくつかの不都合も有してい
る： a)Ｎ−スルファミル−アクリルアミジンは３−（メチル
チオ）−プロピオニトリルから４工程の手順によって数
日間をかけて調製され、その収率は極めて低かった（5.
5％）。引き続く工程のファモチジンを含む生成物の単
離には、カラムクロマトグラフィーが用いられた。
b)ファモチジンを生ずる最終工程の収率はむしろ普通程
度（35.6％）であり、従ってこの方法の特定のコストは
高い。
度（35.6％）であり、従ってこの方法の特定のコストは
高い。
本発明の目的は、カラムクロマトグラフィー工程なしに
十分な純度で高収率のファモチジンを製造することがで
きる、ファモチジンの新規な製造方法を提供することに
ある。
十分な純度で高収率のファモチジンを製造することがで
きる、ファモチジンの新規な製造方法を提供することに
ある。
本発明は、同一反応系で式(III)の化合物から得られた
２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタン−チオ
ールが、下記式(II)： 〔上式中、Ｘはハロゲンを表わす〕で表わされるＮ−ス
ルファミル−３−ハロプロピオンアミジンヒドロハリド
を用いて水性アルコール性媒体中で室温において極めて
容易にＳ−アルキル化され得るという発見に基づいてい
る。反応の終点において、ファモチジンは結晶性生成物
として分離するので、過によって水性アルコール性媒
体中に溶解した塩化ナトリウムから単離することができ
る。
２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタン−チオ
ールが、下記式(II)： 〔上式中、Ｘはハロゲンを表わす〕で表わされるＮ−ス
ルファミル−３−ハロプロピオンアミジンヒドロハリド
を用いて水性アルコール性媒体中で室温において極めて
容易にＳ−アルキル化され得るという発見に基づいてい
る。反応の終点において、ファモチジンは結晶性生成物
として分離するので、過によって水性アルコール性媒
体中に溶解した塩化ナトリウムから単離することができ
る。
本発明者らの実験において、本発明者らは予想外にも式
(II)のＮ−スルファミル−（３−ハロ）−プロピオンア
ミジンヒドロクロリドがすぐれたＳ−アルキル化剤であ
ることを見い出した。アルカリ性水性アルコール性媒体
中のこの反応体から、前掲の特許明細書に記載の式(IV)
のＮ−スルファミル−アクリルアミジンが形成されると
いうことが最初に考えられた。文献のデータによれば、
３−クロロプロピオン酸誘導体を用いて行なわれるアル
キル化は、対応するアクリル酸誘導体を介して、すなわ
ち脱離−付加機構に従って起こる。本発明者らが得るこ
とができた７１％の収率（これは、例えば米国特許第4,
496,737号明細書の収率より２倍も高い値である）、お
よび反応混合物からの所望生成物の結晶状の純粋な沈殿
は、本発明においてＳ−アルキル化が置換機構（SN2）
に従って進行するという推定を支持している。本発明者
らはさらに、式(II)の化合物からの塩化水素の脱離が式
(IV)のアクリル酸アミジン誘導体の代わりに分子内環化
による３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，２，６−チ
アジアジン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを生じ、該化合物がア
ルカリ性媒体中で式(III)の化合物から形成されたチオ
ラートと反応しないということを実験によって証明し
た。とりわけ、前記特許明細書に記載されている低収率
から見て、Ｎ−スルファミル−（３−ハロ）−プロピオ
ンアミジンのアミジン部分がそのまま残っていたという
ことも全く予期せぬことであった。すなわち、周知のよ
うにアミジンは加水分解しやすい〔ホウベン・ウェイル
−ミュラー（Houben Weyl-Mller）メソデン・デル・
オルガニシェン・ケミー（Methoden der organischen C
hemie）８、７０３（１９５２年）〕。
(II)のＮ−スルファミル−（３−ハロ）−プロピオンア
ミジンヒドロクロリドがすぐれたＳ−アルキル化剤であ
ることを見い出した。アルカリ性水性アルコール性媒体
中のこの反応体から、前掲の特許明細書に記載の式(IV)
のＮ−スルファミル−アクリルアミジンが形成されると
いうことが最初に考えられた。文献のデータによれば、
３−クロロプロピオン酸誘導体を用いて行なわれるアル
キル化は、対応するアクリル酸誘導体を介して、すなわ
ち脱離−付加機構に従って起こる。本発明者らが得るこ
とができた７１％の収率（これは、例えば米国特許第4,
496,737号明細書の収率より２倍も高い値である）、お
よび反応混合物からの所望生成物の結晶状の純粋な沈殿
は、本発明においてＳ−アルキル化が置換機構（SN2）
に従って進行するという推定を支持している。本発明者
らはさらに、式(II)の化合物からの塩化水素の脱離が式
(IV)のアクリル酸アミジン誘導体の代わりに分子内環化
による３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１，２，６−チ
アジアジン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを生じ、該化合物がア
ルカリ性媒体中で式(III)の化合物から形成されたチオ
ラートと反応しないということを実験によって証明し
た。とりわけ、前記特許明細書に記載されている低収率
から見て、Ｎ−スルファミル−（３−ハロ）−プロピオ
ンアミジンのアミジン部分がそのまま残っていたという
ことも全く予期せぬことであった。すなわち、周知のよ
うにアミジンは加水分解しやすい〔ホウベン・ウェイル
−ミュラー（Houben Weyl-Mller）メソデン・デル・
オルガニシェン・ケミー（Methoden der organischen C
hemie）８、７０３（１９５２年）〕。
従って、本発明は、塩基を用いた同一反応系での処理に
よって下記式(III)： で表わされるＳ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールをＳ−アルキル化することによって、下記式
(I)： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン（以下、ファモチジンと呼ぶ）を製造する方法で
あって、 下記式(II)： 〔上式中、Ｘはハロゲンである〕で表わされるＮ−スル
ファミル−３−ハロプロピオンアミジンを用いてＳ−ア
ルキル化を実施することを含むファモチジンの新規な製
造方法に関する。
よって下記式(III)： で表わされるＳ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールをＳ−アルキル化することによって、下記式
(I)： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン（以下、ファモチジンと呼ぶ）を製造する方法で
あって、 下記式(II)： 〔上式中、Ｘはハロゲンである〕で表わされるＮ−スル
ファミル−３−ハロプロピオンアミジンを用いてＳ−ア
ルキル化を実施することを含むファモチジンの新規な製
造方法に関する。
アルキル化は好ましくはアルカリ性水溶液中で実施す
る。塩基として、例えば水酸化ナトリウムを、好ましく
は４０％水溶液として用いる。
る。塩基として、例えば水酸化ナトリウムを、好ましく
は４０％水溶液として用いる。
本発明に係る方法の好ましい態様に従って、式(III)の
Ｓ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチ
ル）−イソチオウレアジヒドロクロリドおよびＮ−スル
ファミル−（３−クロロ）−プロピオンアミジンヒドロ
クロリドの水溶液に、水性アルコール性水酸化ナトリウ
ム溶液を攪拌下に滴下して添加する。反応の間に沈殿し
た生成物（ファモチジン）を溶液冷却後に過して取り
出し、水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄しそ
して乾燥させる 本発明に係る方法の利点を以下のように要約することが
できる： a)複雑な手順によって極めて低い収率で調製し得る式(I
V)のＮ−スルファミル−アクリルアミジンの使用が避け
られること。
Ｓ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチ
ル）−イソチオウレアジヒドロクロリドおよびＮ−スル
ファミル−（３−クロロ）−プロピオンアミジンヒドロ
クロリドの水溶液に、水性アルコール性水酸化ナトリウ
ム溶液を攪拌下に滴下して添加する。反応の間に沈殿し
た生成物（ファモチジン）を溶液冷却後に過して取り
出し、水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄しそ
して乾燥させる 本発明に係る方法の利点を以下のように要約することが
できる： a)複雑な手順によって極めて低い収率で調製し得る式(I
V)のＮ−スルファミル−アクリルアミジンの使用が避け
られること。
b)最終生成物をすぐれた質および高い純度で容易に単離
し得ること。
し得ること。
c)工業的規模においてさえも収率が高い（７０〜７２
％）こと。
％）こと。
本発明を以下の限定的でない実施例によってさらに詳細
に説明する。
に説明する。
実施例 脱イオン水8.0ｍ中Ｓ−（２−グアニジノ−チアゾー
ル−４−イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロ
リド3.04ｇ（0.01モル）およびＮ−スルファミル−（３
−クロロ）−プロピオンアミジンヒドロクロリド2.22ｇ
（0.01モル）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液4.
0ｍ（0.04モル）およびエタノール6.0ｍの混合物を
攪拌下に２５〜３０℃において滴下して加える。得られ
た均質混合物（pH１１）をさらに１時間半攪拌し、冷水
で１時間冷却する。生成物を過して取り出し、これを
脱イオン水で２回洗浄し、イソプロパノールで２回洗浄
しそして定重量になるまで乾燥させる。
ル−４−イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロ
リド3.04ｇ（0.01モル）およびＮ−スルファミル−（３
−クロロ）−プロピオンアミジンヒドロクロリド2.22ｇ
（0.01モル）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液4.
0ｍ（0.04モル）およびエタノール6.0ｍの混合物を
攪拌下に２５〜３０℃において滴下して加える。得られ
た均質混合物（pH１１）をさらに１時間半攪拌し、冷水
で１時間冷却する。生成物を過して取り出し、これを
脱イオン水で２回洗浄し、イソプロパノールで２回洗浄
しそして定重量になるまで乾燥させる。
2.40ｇ（71.2％）のファモチジンが得られる。
融点：（１５９）−１６０〜１６２℃ １６５℃で分解 IRスペクトル（kBr）：NH23506、3452、 3400；NH3360、3377、3240； Ｃ＝Ｎ 1639、Ｃ＝Ｎ（共役）1604 br；SO21288、1145cm-1 プロトンNMRスペクトル（DMSOd6）： S-CH2-CH2-N 2.6ppm多重項 Ar-CH2-S 3.6ppm一重項 Ar-H 6.5ppm一重項 NH、NH2 3.5；6.8；7.4； 8.3ppm、br、 交換可能。
フロントページの続き (72)発明者 エリック ボグシュチュ ハンガリー国，1121 ブダペスト，リデー ルツ ウツツア 40―42 (72)発明者 エーバ フェケチュ ハンガリー国，1102 ブダペスト，ア‐ロ マーシユ ウツツア 13 (72)発明者 フェレンツ トリシュチュレル ハンガリー国，1171 ブダペスト，ウツト レー ウッツァ 16 (72)発明者 ジェルジー ドマーニュ ハンガリー国，1022 ブダペスト，ビンボ ー ウッツァ 114／ア (72)発明者 イストバーン サバドカイ ハンガリー国，1136 ブダペスト，サルラ イ イ．ウツツア ５／ア (72)発明者 ベーラ ヘゲドィーシュ ハンガリー国，1113 ブダペスト，バルト ーク ベーラ ウツツア 82 (56)参考文献 特開 昭62−96481（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−61966（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−118476（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−227870（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−22770（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−55383（ＪＰ，Ａ) 米国特許4496737（ＵＳ，Ａ) ＣＡ 107（25）236701， ＣＡ 107 （９）77787， ＣＡ 106（11）84595
Claims (5)
- 【請求項１】塩基を用いた同一反応系での処理によって
下記式(III)： で表わされるＳ−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）−イソチオウレアジヒドロクロリドから
得られた２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メタ
ンチオールをＳ−アルキル化することによって、下記式
(I)： で表わされるＮ−スルファミル−３−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−イル−メチルチオ）−プロピオンア
ミジン（ファモチジン）を製造する方法において、 下記式(II)： 〔上式中、Ｘはハロゲンを表わす〕で表わされるＮ−ス
ルファミル−３−ハロプロピオンアミジンを用いてＳ−
アルキル化を実施することを含む製造方法。 - 【請求項２】前記アルキル化を、１〜４個の炭素原子を
有するアルカノールと水とのアルカリ性混合物中で実施
する、特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項３】塩基として水酸化ナトリウムを用いること
を含む、特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造
方法。 - 【請求項４】水酸化ナトリウムを４０％水溶液として用
いる、特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 - 【請求項５】塩基を０℃〜５０℃の温度で、好ましくは
２０℃〜３０℃の温度で反応混合物に添加する、特許請
求の範囲第３項または第４項記載の製造方法。
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