KR800000717B1

KR800000717B1 - N”-시아노-n-메틸-n′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘의 제조방법

Info

Publication number: KR800000717B1
Application number: KR780003595A
Authority: KR
Inventors: 김충섭; 이기정; 조현인; 안양찬
Original assignee: 천병두; 재단법인 한국과학기술연구소; 윤종여; 부광약품공업 주식회사
Priority date: 1978-11-27
Filing date: 1978-11-27
Publication date: 1980-07-23

Abstract

내용 없음.

Description

N”-시아노-N-메틸-N′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오] 에틸구아니딘의 제조방법

본 발명은 소화성 궤양 치료제로 사용되는 구조식(I)로 표시되는 구아니딘 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

이 화합물을 합성하기 위한 종래의 방법으로는 영국특허 1,397,436, 미국특허 3,950,333, 4,024,271, 독일특허 2,344,779, 벨지움 특허 832,662, 832,665, 네덜란드 특허 7,510,334, 7,510,344 또는 문헌[J. Med. Chem. 20, 901(1977)]에 발표되어 있다.

이들 공지의 방법 모두가 구조식(I)을 합성하는 여러가지 방법에서 티오에틸아미노(-S-CH₂CH₂-NH-)기를 도입시키는데 고가인 시스테아민 염산염(HSCH₂CH₂-NH₂·HCl)을 사용하고 있다.

그러나 본 발명에서는 공지된 화합물인 구조식(II)의 염산염과 구조식(III)

의 화합물을 나트륨이나 칼륨 알콜레이트 존재하에서 축합시켜 구조식(I)의 화합물을 합성할 때 원료의 하나인 구조식(III)의 화합물을 제조함에 있어서 종래의 방법(네덜란드 특허 7,510,344)에서 처럼 고가인 시스테아민 염산염을 사용하지 않고 싼 아미노 에탄올(HOCH₂CH₂NH₂)로부터 용이하게 얻을 수 있는 구조식(IV)(이 화합물에서 X는 염소 또는 브롬 원소를 나타냄)

에 해당하는 산 염을, 구조식(V)

의 화합물과 반응시켜 얻었다. 이러한 반응은 문헌[J. Org. Chem., 28, 3140(1963), Ann. Chem., 566, 210(1949)] 중의 반응예 에서와 같이 용이하게 설명될 수 있는 것처럼 구조식(IV)과 구조식(V)의 화합물이 반응하여여 구조식(VI)

의 중간체가 생성되며 이 화합물은 본 발명의 반응조건에서 자리옮김(rearrangement)을 하여 용이하게 구조식(III)의 화합물로 변화하게 된다. 구조식(III) 화합물의 분리확인은 문헌(네덜란드 특허 7,510,344)에서 처럼 그 화합물 자체의 분리가 어렵기 때문에 반응물을 2,4-디니트로클로로벤젠과 반응시켜 이의 유도체를 만들어 분리 확인하였다.

본 발명은 위에서 기술한 바와 같이 구조식(I)을 제조하기 위한 중간체로 구조식(III)의 화합물을 종래의 방법보다 더욱 간편하고 경제적인 합성방법에 의해서 제조함을 특징으로 하고 구조식(III)과 구조식(II)의 화합물을 3급 칼륨 부톡시이드 존재하에서 반응시켜 용이하게 구조식(I)을 얻는 방법이다.

위 반응물을 화학반응식으로 나타내면 아래와 같다.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한 된다는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-시아노-N′-메틸-N″-(2-메르칼로에틸) 구아니딘(III)의 제조.

구조식(IV)로 표시되는 10.2g(0.05몰)의 2-브로모에틸아민(IV)의 부롬화수소산염과 구조식(V)인 8.5g(0.05몰)의 칼륨 메틸시아노티오 이미도 카보네이트(V)와 100ml의 메탄올과 2g(0.05몰)의 수산화나트륨을 상온에서 12시간 교반 반응시킨 후 생성된 염을 여과 제거하고 여액을 감압 농축한 후 잔사를 30ml의 에틸아세테이트로 2-3회 추출하여 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수한 후 용매를 제거하면 점성인 6g의 액체잔사를 얻는다. 이 잔사는 박층 크로마토 그라피(실리카겔:에탄올)에 의해서 대부분이 하나의 강한 반점을 나타내며 구조식(III)의 화합물임을 확인하기 위하여 점성의 액체 잔사를 2,4-디니트로클로로벤젠과 알코올 존재하에서 반응시켜 N-시아노-N′-메틸-N″-[2-(2,4-디니트로페닐)티오에틸] 구아니딘의 담황색 고체를 얻었다. 녹는점을 시험한 결과 공지(네덜란드 특허 7,510,344)의 녹는점(210-211℃과 일치한 209-211℃이었다.

[실시예 2]

N-시아노-N′-메틸-N″-(2-메르캅토에틸) 구아니딘(III)의 제조.

구조식(IV)로 표시되는 5.8g(0.05몰)의 2-클로로 에틸아민의 염산염과 구조식(V)인 8.5g(0.05몰)의 칼륨메틸 시아노 티오이미도 카보네이트와 100ml의 메탄올과 2g(0.05몰)의 수산화나트륨을 상온에서 12시간 교반 반응시킨 후 생성된 염화나트륨을 여과 제거하고 여액을 감압 농축한 후 잔사를 30ml의 에틸 아세테이트로 2-3회 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 용매를 제거하면 점성인 6g의 액체 잔사를 얻는다.

이 잔사는 박층크로마토그라피(실리카겔:에탄올)에 의해서 대부분이 하나의 강한 반점을 나타내며 구조식(III)의 화합물임을 확인하기 위하여 점성의 액체 잔사를 2,4-디니트로클로로벤젠과 알코올 존재하에서 반응시켜 N-시아노-N1-메틸-N″-[2-(2,4-디니트로페닐)티오에틸] 구아니딘의 담황색 고체를 얻었다. 녹는점을 시험한 결과 공지의 값(210-211℃)과 일치한 209-210℃이었다.

[실시예 3]

N″-시아노-N-메틸-N′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오] 에틸구아니딘(I)의 제조.

실시예 1이나 2에서 얻은 점성인 4.2g의 액체잔사를 30ml의 3급 부탄올에 용해시키고 5,6g(0.05몰)의 3급 칼륨부톡시이드와 4.4g(0.025몰)의 이미다졸 클로리이드(II)의 염산염을 가하여 2시간 동안 상온에서 반응시킨 후, 다시 1시간 더 환류 반응시키고 냉각하여 생성된 고체는 여과 제거하고 여액을 농축한 후 농축 잔사에 20ml의 아세트릴을 가하고 교반하면 고체가 생성된다. 고체를 여과하고 물로 2-3회 세척한 후 다시 아세토니트릴로 결정화하면 목적물인 순수한 백색 고체 3.8g(60%)을 얻는다.

Claims

구조식(I)의 구아니딘 화합물을 제조함에 있어서, 구조식(IV)의 2-할로에틸아민의 할로겐수소산 염과 구조식(V)의 칼륨시아노메틸 티오이미도카아보네이트와 알칼리성 알코올 용액을 상온에서 반응시켜 구조식(III)의 N″-시아노-N-메틸-N′-(2-메르캅토에틸) 구아니딘으로 만들고, 구조식(III)과 구조식(II)의 5-메틸-4-클로로메틸이미다졸을 3급 칼륨부톡시이드 존재하에 환류 축합반응시켜 구조식(I)의 N″-시아노-N-메틸-N′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘을 제조하는 방법.

상기 구조식에서 X는 염소 또는 브롬이다.