JPH0655711B2 - シアノグアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はヒスタミンH₂−受容体拮抗作用に基づく胃酸分
泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるＮ−シ
アノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″，−〔２−(5−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン（以下シ
メチジンと呼ぶ）の合成上重要な前駆体およびその類似
化合物（一般式〔III〕の化合物）の製造方法に関す
る。

（従来の技術） シメチジンの合成前駆体であるＮ−シアノ−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ″−(2−メルカプトエチル）グアニジンの製造方
法としては、ジメチルシアノジチオイミドカーボネート
とメチルアミンを反応させ、Ｎ−シアノ−Ｎ′，Ｓ−ジ
メチルイソチオウレアを得た後、このものにシステアミ
ンを反応させて合成する方法（特開昭51−125074号公報
など）、あるいはジメチルシアノジチオイミドカーボネ
ートとシステアミンを先に反応させて、Ｎ−シアノ−
Ｎ′，Ｓ−エチレンイソチオウレアを得た後、このもの
とメチルアミンを反応させて合成する方法（特開昭58−
188855号公報）などが知られている。これらの方法では
いずれも悪臭を有するメチルメルカプタンが発生する
が、その量は原料のジメチルシアノジチオイミドカーボ
ネートに対して２倍モルと多く、工業的に製造する場合
に問題であつた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、上記の方法のうち、Ｎ−シアノ−Ｎ′，
Ｓ−ジメチルイソチオウレアを中間体とするルートにお
いて、システアミンの代わりにシスタミンを用い、反応
で生成するメチルメルカプタンを酸化して、メチルジス
ルフイドにすることにより、メチルメルカプタンの発生
量を大巾に減らすことのできる新しい合成法について鋭
意検討し、本発明を完成するに至つた。

〔発明の概要〕

本願発明は抗潰瘍薬シメチジンの合成中間体等のシアノ
グアニジン誘導体の新規な製造方法に関する。

次式に示すように、公知の方法でジメチルシアノジチオ
イミドカーボネートと１級脂肪族アミンを反応させて一
般式（II〕で表わされる化合物を得た後、該化合物〔I
I〕とシスタミンあるいはその塩を塩基性条件下で反応
させることによつてシアノグアニジン誘導体〔III〕を
得ることができる。また、これらの反応をワン−ポツト
(one-pot)、すなわち化合物〔II〕の製造から化合物〔I
II〕の製造までを同じ反応容器の中で連続的に行つても
よい。

上記反応において、シスタミンはそのままもちいるか、
あるいは塩として、例えば塩酸塩、硫酸塩などとして用
いてもよい。ただし塩で使用する場合は、その酸を中和
するだけの過剰の塩基を用いる必要がある。用いる塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいは
トリエチルアミン、DBU、４−ジメチルアミノピリジン
などのアミン類を挙げることができる。また使用する溶
媒としては、水あるいはメタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルコール類、あるいはジオキサ
ン、ジグライムなどのエーテル類、あるいはこれらの混
合溶媒を用いることができる。

化合物〔II〕に対するシスタミン〔Ｉ〕の使用量は0.4
ないし２倍モル、好ましくは0.5ないし0.7倍モルで、同
じく塩基は0.8ないし５倍モル、好ましくは１ないし３
倍モル、同じく溶媒は、２ないし50重量倍、好ましくは
５ないし30重量倍である。反応温度は20ないし120℃、
好ましくは60ないし100℃で、10分ないし３時間、好ま
しくは30分ないし２時間反応させる。反応終了後は常法
に従つて分離し、目的物〔III〕を得ることができる。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。

実施例１ Ｎ−シアノ−Ｎ′，Ｓ−ジメチルイソチオウレア6.４５
ｇ（0.05mol）、シスタミン二塩酸塩5.63ｇ（0.025mo
l）、水20ｍおよびエタノール100ｍの混合物を80℃
に昇温し、攪拌下、水酸化ナトリウム４ｇ（0.1mol）を
20ｍの水に溶かした溶液を10分で滴下した。さらに１
時間加熱還流した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に
水100ｍを加え酢酸エチルで１回洗浄して、希塩酸でp
Hを４に調整した。酢酸エチルで２回抽出し、油層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下、溶媒を留去することによつて、Ｎ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ″−(2−メルカプトエチル）グアニジンを無
色油状物として5.95ｇ得た（収率76％）。このものの赤
外線吸収スペクトルおよび^１Ｈ−NMRスペクトルは標準
品のそれと一致した。

実施例２ 水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いる以
外は、実施例１と同様の方法で反応を行つた。Ｎ−シア
ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−(2−メルカプトエチル）グア
ニジンの収率は75％であつた。

実施例３ エタノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外
は、実施例１と同様の方法で行つた。Ｎ−シアノ−Ｎ′
−メチル−Ｎ″−(2−メルカプトエチル）グアニジンの
収率は76％であつた。

実施例４ Ｎ−シアノジメチルジチオイミドカーボネート3.86ｇ
（26mmol）およびイソプロパノール26ｍの混合物に、
攪拌下、40％メチルアミンメタノール溶液4.1ｇ(52mmo
l)温度が40℃を越えないように滴下し、滴下終了後、室
温でさらに２時間攪拌した。

得られた反応混合液にシスタミン二塩酸塩2.97ｇ(13mmo
l)を添加し、ついで水酸化ナトリウム2.64ｇ(66mmol)お
よび水13ｍの混合溶液を、室温で滴下した。その後80
℃に加熱し、1.5時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣に水40ｍを加えて溶解し、酢酸エチル15ｍ
で１回洗浄した。水層を希塩酸でpH４に調整し、酢酸エ
チル25ｍで３回抽出を行い、油層を食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去するこ
とによつて、目的物を無色油状物として3.79ｇを得た
（収率91％）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】シスタミン（式〔Ｉ〕）あるいはその塩と
   一般式〔II〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基である。〕で示されるイソ
   チオウレア誘導体を塩基性条件下に反応させることを特
   徴とする一般式〔III〕 〔式中、Ｒは前掲に同じ。〕で示されるシアノグアニジ
   ン誘導体の製造方法。