JPH05389B2 - - Google Patents

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JPH05389B2
JPH05389B2 JP63009771A JP977188A JPH05389B2 JP H05389 B2 JPH05389 B2 JP H05389B2 JP 63009771 A JP63009771 A JP 63009771A JP 977188 A JP977188 A JP 977188A JP H05389 B2 JPH05389 B2 JP H05389B2
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JP
Japan
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methyl
cimetidine
cyano
imidazole
guanidine
Prior art date
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Application number
JP63009771A
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English (en)
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JPS63192757A (ja
Inventor
Jizetsuku Teofuiru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RETSUKU TOBARUNA FUARUMASEBUTOSUKII IN KEMIKUNII IJERUKOBU
Original Assignee
RETSUKU TOBARUNA FUARUMASEBUTOSUKII IN KEMIKUNII IJERUKOBU
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Publication date
Application filed by RETSUKU TOBARUNA FUARUMASEBUTOSUKII IN KEMIKUNII IJERUKOBU filed Critical RETSUKU TOBARUNA FUARUMASEBUTOSUKII IN KEMIKUNII IJERUKOBU
Publication of JPS63192757A publication Critical patent/JPS63192757A/ja
Publication of JPH05389B2 publication Critical patent/JPH05389B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は結晶質シメチジン即ち次式： のＮ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２〔（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチル｝グアニジンの新規な製造法に関する。シ
メチジンはH2受容体におけるヒスタミンの格別
に有効な拮抗物質である。シメチジンは胃酸の分
泌に妨害作用を有し、この理由で潰瘍疾患の治療
に用いられる。 所望の化合物を優れた収率で、高純度でしかも
反応混合物から容易に単離し得る形で与えるもの
である結晶質シメチジンを製造する工業上有利な
新規な方法に対する必要性が絶えず存在してい
る。 シメチジン即ちＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−｛２〔（５−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチル｝グアニジンは既知
の化合物であり、英国特許第1338169号明細書に
初めて開示された。この英国特許に追加の英国特
許第1397436号明細書には、シメチジンの製造法
も開示されていた。これらの製造法は以下に図示
してあり、４−ハロメチル−、４−ヒドロキシメ
チル−又は４−メトキシメチル−５−メチルイミ
ダゾール及びそのハロゲン化水素酸塩をそれぞれ
システアミン塩酸塩との反応に基づく（この反応
図式において式中のＸはハロ、ヒドロキシ又は
メトキシ基を表わす）。
【表】 この反応は中間体の化合物、４−〔（２−アミノ
エチル）−チオメチル〕−５−メチルイミダゾール
（）及びその二ハロゲン化水素酸塩をそれぞれ
生成し、これをメチルイソチオシアネートと反応
させてＮ−メチル−N′−｛２〔（４−イミダゾリル
−５−メチル）メチルチオ〕エチル｝チオ尿素
（）を形成し、次いでこれを鉛シアナイドと反
応させてシメチジンを得る。 シメチジンはまた４−〔（２−アミノエチル）−
チオメチル〕−５−メチル−イミダゾール（）
をＮ−シアノ−N′，Ｓ−ジメチルイソチオ尿素
又はジメチルシアノジチオイミドカーボネートと
反応させてＮ−シアノ−N′−｛２−〔（５−メチル
−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ル｝−Ｓ−メチルイソチオ尿素（）を生成し、
これをメチルアミンと反応させて所望の化合物を
生成することにより得られる。これらの諸方法の
うちで最後の方法は最良の結果を与え、反応の全
収率は60％までである。 特許文献にはシメチジンを製造する幾つかの別
の方法が記載されている。西独特許公開第
2855836号公報にはエタノール溶液中でそれぞれ
４−メチル−５−メルカプトメチル イミダゾー
ルと１−（Ｎ−メチル−N′−シアノカルボキサミ
ジノ）−アジリジンとの反応に基づく方法及び４
−メチル−５−メルカプトメチル イミダゾール
（ナトリウムメルカプチドの形）とＮ−（２−ブロ
ムエチル）−N′−メチル−N″−シアノグアニジン
との反応に基づく方法が記載されている。 原料の４−メチル−５−メルカプトメチル イ
ミダゾールは既知の要領で調製され、４−エトキ
シ−ジチオホルミル−２，３−ジケト−ブタンを
４−メチル−５−（エトキシ−ジチオホルミル）
イミダゾールに転化させることによりチオールを
合成するために特許文献に記載され、次いで４−
メチル−５−（エトキシ−ジチオホルミル）イミ
ダゾールを窒素雰囲気下に反応混合物の還流温度
でHClと共に加水分解させて70％の収率で４−メ
チル−５−メルカプトメチル イミダゾール塩酸
塩を得る（前記西独特許公開公報の実施例１〜３
参照）。該西独特許公報の実施例６には、この方
法の変更例が記載されており、そこでは４−メチ
ル−５−クロルメチル イミダゾールを反応混合
物の還流温度でエタノール溶液中でカリウムエチ
ルキサンテートと反応させて４−メチル−５−
（エトキシ−ジチオホルミル）イミダゾールを形
成し、次いで前記の如く加水分解させて４−メチ
ル−５−メルカプトメチルイミダゾール塩酸塩を
生成する。 前記方法の欠点は危険できわめて有毒な且つ発
ガン性でさえのアジリジン（エチレンイミン）を
用いて原料の１−（Ｎ−メチル−N′−シアノカル
ボキサミジノ）アジリジンを調製することであ
る。 別の変更例では、結果はＮ−（２−ブロムエチ
ル）−N′−メチル−N″−シアノグアニジンの不安
定性により不満足である。 カナダ特許第1121363号のカナダ再発行特許第
1209153号に記載された別の方法は５−メチル−
４−チオメチル−イミダゾール（その塩酸塩の形
で）とＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロ
ルエチル）グアニジンとの反応に基づく。この方
法は西独特許公開第2855836号に用いられる不都
合な反応剤を用いずに同時に高収率で所望の化合
物を与える。 本発明の目的は高収率で、高純度でしかも反応
混合物からの簡単な単離でＯ−エチル−Ｓ−（４
−メチル−イミダゾリル−５−メチル）ジチオカ
ーボネート（その臭化水素酸塩の形）とＮ−シア
ノ−N′−メチル−N″−（２−クロルエチル）グア
ニジンとの反応により結晶質シメチジンを新規で
簡単な要領で製造することである。この目的は前
記の２つの化合物を室温と反応混合物の還流温度
との間の温度で、反応媒質の塩基性度を維持する
メチルアミン水溶液中で反応させることにより達
成される。 前記の２つの化合物は前記の文献から知られて
いる。 次式： のＯ−エチル−Ｓ−（４−メチル−イミダゾリル
−５−メチル）ジチオカーボネート（その臭化水
素酸塩の形）は、ユーゴスラビア特許出願第Ｐ−
745／86号に記載された方法により調製される。
西独特許公開第2855836号公報に記載された方法
とは反対に、この化合物を酸性媒質中で加水分解
して４−メチル−５−メルカプトエチル−イミダ
ゾールにする必要はなく；その代りにこれをメチ
ルアミン水溶液の存在下に室温と反応混合物の還
流温度との間の温度でＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−クロルエチル）グアニジンと反応さ
せて直接シメチジンにすることができる。 シメチジンの全合成において、これは１工程の
省略を表わし、かくして本法を簡略化し且つ安価
にする。更には、前記の従来技術の方法で用いら
れる若干の高価な溶剤はもはや必要はない。別の
利点は純粋な形での結晶質シメチジンの簡単な単
離である。 別の反応剤即ちＮ−シアノ−N′−メチル−
N″−（２クロルエチル）グアニジンはユーゴスラ
ビア特許出願第P2151／83号及びJ.Zmitekらの
Org.Prep.Proced.Int.17巻，No.４〜５（1985）256
〜261頁に記載された要領で有利に調製される。 反応を成功裡に進行させるためには、反応剤の
添加順序は重要である。何故ならば４(5)−メチル
−５(4)−チオメチル イミダゾールをその場で形
成させ、直ちにＮ−シアノ−N′−メチル−N″−
（２−クロルエチル）グアニジンと反応させてシ
メチジンを生成する。 本発明を次の実施例により説明するが、これに
限定されるものではない。 実施例 Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２〔（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチル｝グアニジン Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−クロルエ
チル）グアニジン（16.0ｇ、0.1モル）をメチル
アミンの40％水溶液（150ml）に懸濁させた。Ｏ
−エチル−Ｓ−（４−メチル−イミダゾリル−５
−メチル）ジチオカーボネート臭化水素酸塩
（29.7ｇ、0.1モル）をこれに添加し、反応混合物
を30分間還流温度に加熱した。次いで反応混合物
を徐々に冷却し室温で４時間攪拌した。分離した
白色結晶を吸出し、水洗した。かくして17.6ｇ
（70％）の所望化合物、mp.140〜142℃を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ メチルアミン水溶液中で室温と反応混合物の
    還流温度との間の温度でＯ−エチル−Ｓ−（４−
    メチル−イミダゾリル−５−メチル）−ジチオカ
    ーボネート臭化水素酸塩をＮ−シアノ−N′−メ
    チル−N″−（２−クロルエチル）グアニジンと反
    応させ、しかる後に目的の化合物を分離すること
    を特徴とする、結晶質のシメチジン即ち次式： のＮ−シアノ−N′−メチル−N″−｛２〔（５−メチ
    ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕
    エチル｝グアニジンの製造法。
JP63009771A 1987-01-23 1988-01-21 シメチジンの製造法 Granted JPS63192757A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU91/87A YU45030B (en) 1987-01-23 1987-01-23 Process for preparing crystalline cimetidine
YU91/87 1987-01-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63192757A JPS63192757A (ja) 1988-08-10
JPH05389B2 true JPH05389B2 (ja) 1993-01-05

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ID=25548294

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JP63009771A Granted JPS63192757A (ja) 1987-01-23 1988-01-21 シメチジンの製造法

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EP (1) EP0279161B1 (ja)
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YU (1) YU45030B (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
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SI8710091A8 (en) 1996-06-30
EP0279161A3 (en) 1989-05-10
JPS63192757A (ja) 1988-08-10
EP0279161A2 (en) 1988-08-24
EP0279161B1 (en) 1994-01-05
YU45030B (en) 1991-06-30
US4855439A (en) 1989-08-08
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DE3886786T2 (de) 1994-06-01
YU9187A (en) 1988-12-31

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