JPS63192757A - シメチジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は結晶質シメチジン即ち次式： ％式％［（５ オ〕エチル）グアニジンの新規な製造法に関する・シメ
チジンはＨ２受容体Ｋｊ（けるヒスタミンの格別に有効
な拮抗物質である。シメチジンは胃酸の分泌に妨害作用
を有し、この理由で潰瘍疾患の治療に用いられる。

所望の化合物を優れた収率で、高純度でしかも反応温合
物から容易に単離し得る形で与えるものである結晶質シ
メチジンを製造する工業上有利な新規な方法に対する必
要性が絶えず存在している。

７メチジン即ちＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２
［（５−メチクーＩＨ−イミダゾールー４−イル）メチ
ルチオ〕エチル）グアニジンハ既知の化合物であシ、英
国特許第１，３３Ｌ１６９号明細書に初めて開示された
。この英国特許に追加の英国特許オ１．３９７．４３６
号明細書には、シメチジンの製造法も開示されていた。

これらの製造法は以下に図示シテあシ、４−ハロメチル
−１４−ヒドロキシメチル−又は４−メトキシメチル−
５−メチルイミダゾール及びそのハロゲン化水素酸塩を
それぞれシステアミン塙酸塩との反応に基づく（この反
応図式において式Ｉ中のＸはハロ、ヒドロキシ又はメト
キシ基を表わす）。

この反応は中間体の化合物、４−［（２−７ミノエチル
）−チオメチル］−５−メチルイミダゾール（［）及び
そのニハロゲン化水素酸塩をそれぞれ生成し、これをメ
チルイソチオシアネートと反応させてＮ−メチル−Ｎ’
−（２（（４−イミダゾリル−５−メチル）メルカプト
メチル）チオ尿素（ｖ）を形成し、次いでこれを鉛シア
ナイドと反応させてシメチジンを得る。

シメチジン１ｊｆｆｉた４−（（２−アミノエチル）−
チオメチル〕−５−メチルーイミ〆ゾール（■）’ｋＮ
−シアノーＮ’、８−ジメチルイソチオ尿素又はジメチ
ルシアノジチオイミドカーゴネートと反応させてＮ−シ
アノ−Ｎ’−（２−（（５−メチルイミダゾール−４−
イル）メルカプトメチル）−８−メチルインチオ尿素（
［Ｖ）を生成し、これをメチルアミンと反らさせて所望
の化合物を生成することによυ得られる。これらの諸方
法のうちで最後の方法は最良の結果を与え、反応の全収
率は６０鴫までである。

特許文献にはシメチジンを製造する幾つかの別の方法が
記載されている。西独特許公開第２８５５８３６号公報
にはエタノール溶液中でそれぞれ４−メチル−５−メル
カプトメチル　イミダゾール、！−１−（Ｎ−メチル−
Ｎ′−シアノカルｌキザミジノ）−アジリジンとの反応
に基づく方法及び４−メチル−５−メルカプトメチル　
イミダゾール（ナトリウムメルカプチドの形）とＮ−（
２−ブロムエチル）−Ｎ′−メチル−Ｎｌ−シアノグア
ニジンとの反応に基づく方法が記載されている。

原料の４−メチル−５−メルカプトメチル　イミダゾー
ルは既知の要領で１１１ｍ！され、４−エトキシ−ジチ
オホルミル−２，３−ジケト−ブタンを４−メチル−５
−（エトキシ−ジチオホルミル）イ・ミダゾールに転化
させることＫよりチオールを台底するために特許文献に
記載され、次いで４−メチル−５−（エト中シージチオ
ホルミル）イミダゾールを窪素雰日気下に反応混合物の
還ｆＩｔ温度でＨＣｊと共に加水分解させて７０％の収
率で４−メチル−５−メルカプトメチル　イミダゾール
塩酸塩を得る（前記西独特許公開公報の実施例１〜３参
照）。該西独特許公報の実施例６には、この方法の変更
例が記載されており、そこでは４−メチル−５−クロル
メチル　イミダゾールを反応混合物の還流温度でエタノ
ール溶液中でカリウムエチルキサンテートと反応させて
４−メチル−５−（エトキシ−ジチオホルミル）イミダ
ゾールを形放し、次いで前記の如く加水分解させて４−
メチル−５−メルカデトメチルイミ！ゾール塙酸塩を生
成する。

前記方法の欠点は危険できわめて有毒な且つ発がン性で
さえのアジリジン（エチレンイミン）を用いて原料の１
−（Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノカルざキサミジノ）アジ
リジンを調製することである。

別の変更例では、結果はＮ−（２−１０ムエチル）−ｄ
−メｆルーＮ’−シアノグアニジンの不安定性によυ不
満足である。

カナダ特許オｌ、　１２１．３６３号のカナダ再発行特
許オＩ　、２０９．１５３号に記載された別の方法は５
−メチル−４−チオメチル−イミダゾール（その塩酸塩
の形で）とＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−ク
ロルエチル）グアニジンとの反応に基づく。この方法は
西独特許公開第２ｇ５５８３６号に用いられる不都合な
反応剤を用いずに同時に高収率で所望の化合物を与える
・ 本発明の目的は高収率で、高純度でしかも反応混合物か
らの簡単な単離で０−エチル−８−（４−メチル−イミ
ダゾリル−５−メチル）ジチオカーゴネート（その臭化
水素酸塩の形）とＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（
２−クロルエチル）グアニジンとの反応により結晶質シ
メチジンを新規で簡単な要領で製造することである。こ
の目的は前記の２つの化合物を室温と反応混合物の還Ｒ
温度との間の温度で、反応媒質の塩基性度を維持するメ
チルアミン水溶液中で反応させることによシ達成される
。

前記の２つの化合物は前記の文献から知られている。

次式： の０−エチル−！１−（４−メチル−イミダゾリル−５
−メチル）ジチオカーぎネート（その臭化水素酸塩の形
）は、二−コ９スラビア特許出願オｐ　−７４５／　８
６号に記載された方法によシ調製されａ西独特許公開第
２ｇ５５８３６号公報に記載された方法とは反対に、こ
の化合物を酸性媒質中で加水分解して４−メチル−５−
メルカデトエチルーイミＩゾールにする必要はなく；そ
の代シにこれをメチルアミン水溶液の存在下に室温と反
応混合物の還流温度との間の温度でＮ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ’−（２−クロルエチル）グアニジンと反応
させて直接シメチジン圧することができる。

シメチジンの全台ｇにおいて、これはｌ工程の省略を表
わし、かくして本性を簡略化し且つ安価にする。更には
、前記の従来技術の方法で用いられる若干の高価な溶剤
はもはや必要はない。別の利点は純粋な形での結晶質シ
メチジンの簡単な単離である。

別の反応剤即ちＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２
−／ロルエチル）グアニジンはニーがスラピア特許出願
オｐ　２１５１　／　８３号及びＪ、　Ｚｍｉｔａｋら
のＯｒｇ−Ｐｒｏｐ、　Ｐｒｏｃ＠ｄ、　Ｉｎｔ、　１
７巻、１４〜５　（１９８５）２５６〜２６１頁に記載
された要領で有利に一製される。

反応な放功裡に進行させるためには、反応剤の添加順序
は重要である。何故ならば４６）−メチル−５（４）−
チオメチル　イミダゾールをその場で形成させ、直ちＫ
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−クロルエチル
）グアニジンと反応させてシメチジンを生成する。

本発明を次の実施例により説明するが、これに限定され
るものではない。

実施例 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２［（５−メチル
−＋Ｈ−イ１ｌｆ−ルー４−４ル）メチルチオ］エチル
）グアニジン Ｎ−クアノーＮ′−メチル−Ｎ＃−（２−クロルエチル
）グアニジ７（１６，Ｏｌ、０．１モル）をメチルアミ
ンの４０暢水溶液（ｌｓｏｖ）ＫＭ！濁させた。

０−エチル−８−（４−メチル−イミダブリルー５−メ
チル）ジチオカーメネート臭化水遮酸塩（２９，７ｐ、
０．１モル）ｔｔこれに添加し、反応混合物Ｖ３０分間
還流１ｍ度に加熱した０次いで反応混合物を徐々に冷却
し室温で４時間攪拌した０分離した白色結晶な吸出し、
水洗した。かくして１７．６７（７０４）Ｏ所望化合ｗ
、Ｉｎｐ、　１４０〜１４２１１０を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 メチルアミン水溶液中で室温と反応混合物の還流温度と
   の間の温度でＯ−エチル−Ｓ−（４−メチル−イミダゾ
   リル−５−メチル）−ジチオカ−ボネート臭化水素酸塩
   をＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−クロルエチ
   ル）グアニジンと反応させ、しかる後に目的の化合物を
   分離することを特徴とする、結晶質のシメチジン即ち次
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−｛２〔（５−メチ
   ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
   ル｝グアニジンの製造法。