JPS62138479A - Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−〔２−〔〔（５−メチル−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンの製造法 - Google Patents
Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−〔２−〔〔（５−メチル−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンの製造法Info
- Publication number
- JPS62138479A JPS62138479A JP61288664A JP28866486A JPS62138479A JP S62138479 A JPS62138479 A JP S62138479A JP 61288664 A JP61288664 A JP 61288664A JP 28866486 A JP28866486 A JP 28866486A JP S62138479 A JPS62138479 A JP S62138479A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- thio
- cyano
- imidazol
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 5-Methyl-1H-imidazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UPWZGEJHCVLRHX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethoxy]-1-phenylurea Chemical compound C(#N)N(C(O)=NOCCSCC=1N=CNC=1C)C1=CC=CC=C1 UPWZGEJHCVLRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はＮ−シアノ−Ｎ′−メチル＝Ｎ″−（２−（
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルコチオ）エチル〕グアニジンおよびその生理的に受容
な塩の製造法に関する。この化合物はシメチジンｉＮＮ
＞として公知で、西ドイツ公開特許明細吉第２３２０１
３１号と第２３４４７７９号に既に開示されている。
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルコチオ）エチル〕グアニジンおよびその生理的に受容
な塩の製造法に関する。この化合物はシメチジンｉＮＮ
＞として公知で、西ドイツ公開特許明細吉第２３２０１
３１号と第２３４４７７９号に既に開示されている。
この発明はまた新規化合物のＮ−シアノ−Ｎ′−（２−
（（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕チオ〕エチル）−０−フェニルイソウレアおよび
その塩にも関する。
（（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕チオ〕エチル）−０−フェニルイソウレアおよび
その塩にも関する。
シメチジンはヒスタミンのＨ２受容体の遮断剤として用
いられている。治療学的にはシメチジンはヒスタミンの
刺激による胃酸の分泌を抑制し、胃潰瘍の治療に重要で
ある。
いられている。治療学的にはシメチジンはヒスタミンの
刺激による胃酸の分泌を抑制し、胃潰瘍の治療に重要で
ある。
いろいろなシメチジンの製造法が公知であるが、工業的
製法中最重要な方法は西ドイツ特許第一 ２３４４７７９号に開示された方法で、２−〔（（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコチオ
）エチルアミンとジメチルシアノジチオイミドカルボナ
ートとを反応させ、次いでその反応生成物にメチルアミ
ンを反応させて製造するものである。
製法中最重要な方法は西ドイツ特許第一 ２３４４７７９号に開示された方法で、２−〔（（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコチオ
）エチルアミンとジメチルシアノジチオイミドカルボナ
ートとを反応させ、次いでその反応生成物にメチルアミ
ンを反応させて製造するものである。
この発明の目的はシメチジン製造の公知方法を改良し、
特により安価で、より反応性に冨む物質を原料として反
応を行うことを特徴とする新合成法である。
特により安価で、より反応性に冨む物質を原料として反
応を行うことを特徴とする新合成法である。
この発明によれば上記の問題が
ａ）式■
に相当する２−（ｉ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル］チオ〕エチルアミンと、式■ Ｎ−ＣＮ に相当するＮ−シアノジフェニルイミドカルボナートを
反応させて、互変異性式■ に相当するＮ−シアノ−Ｎ’ −（２−（（（５−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エ
チル）−０−フェニルイソウレアを作り、ｂ）互変異性
式■に相当する、得られた化合物にメチルアミンを反応
させ、式１のＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−
（〔（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕チオ〕エチル〕グアニジンを作り、 Ｃ）ｂ）段階で生成した塩基を生理的に受容な塩、好ま
しくは塩酸塩に公知の方法で変換する、ことにより解決
される。
４−イル）メチル］チオ〕エチルアミンと、式■ Ｎ−ＣＮ に相当するＮ−シアノジフェニルイミドカルボナートを
反応させて、互変異性式■ に相当するＮ−シアノ−Ｎ’ −（２−（（（５−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エ
チル）−０−フェニルイソウレアを作り、ｂ）互変異性
式■に相当する、得られた化合物にメチルアミンを反応
させ、式１のＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−
（〔（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕チオ〕エチル〕グアニジンを作り、 Ｃ）ｂ）段階で生成した塩基を生理的に受容な塩、好ま
しくは塩酸塩に公知の方法で変換する、ことにより解決
される。
この発明では温和な反応条件で、所望によりワン−ショ
ット法（ｏｎｅ−ｓｈｏｔ ｐｒｏｃｅｓｓ）でシメチ
ジンを得ることができ、簡単な分離と精製を行なうと高
純度で好収率で得られる。
ット法（ｏｎｅ−ｓｈｏｔ ｐｒｏｃｅｓｓ）でシメチ
ジンを得ることができ、簡単な分離と精製を行なうと高
純度で好収率で得られる。
この新製進法の長所は高価な５．５−ジメチル−Ｎ−シ
アノジチオイミドカルボナートの代りに、安価で反応性
に富むＮ−シアノジフェニルイミドカルボナートを使用
することである。この方法は経済的利点丈でなく環境上
の利点も有することが特に指摘される。上述した先行方
法に比して、この新法は悪臭のある有毒なメチルメルカ
プタンを生じない。
アノジチオイミドカルボナートの代りに、安価で反応性
に富むＮ−シアノジフェニルイミドカルボナートを使用
することである。この方法は経済的利点丈でなく環境上
の利点も有することが特に指摘される。上述した先行方
法に比して、この新法は悪臭のある有毒なメチルメルカ
プタンを生じない。
この発明による製造法を各段階毎に以下に記載する：
Ｉ、＋ａ＋段階：
この段階では式■
に相当する２−（（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル〕チオ〕エチルアミンは西ドイツ公
開特許明ＩＩＢ書第２２゜１１４５４号に開示されてお
り、例えばその二ＦＡＭ１５にトリエチルアミンまたは
ナトリウムメチラートを作用させて得られるが、これと
式■ １１（エエエ） に相当するＮ−シアノ−ジフェニルイミドカルボナート
の等口を反応させる（Ｒ，Ｌ、Ｗｅｂｂ、Ｃ。
−４−イル）メチル〕チオ〕エチルアミンは西ドイツ公
開特許明ＩＩＢ書第２２゜１１４５４号に開示されてお
り、例えばその二ＦＡＭ１５にトリエチルアミンまたは
ナトリウムメチラートを作用させて得られるが、これと
式■ １１（エエエ） に相当するＮ−シアノ−ジフェニルイミドカルボナート
の等口を反応させる（Ｒ，Ｌ、Ｗｅｂｂ、Ｃ。
３、 Ｌ ａｂａＷ、 Ｊ 、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ、Ｃｈｅｍ、１９．１２０５（１９８２） ） 。
ｉｃ、Ｃｈｅｍ、１９．１２０５（１９８２） ） 。
好ましい具体例としては式■で示されるアミンは式Ｖ
で示される二基′Ｆｉ塩とトリエチルアミンまたはナト
リウムメチラートのような補助塩基との反応混合物中で
その場で直接作られる。
リウムメチラートのような補助塩基との反応混合物中で
その場で直接作られる。
この反応はアルカノール、ケトンまたはエーテル中で反
応温度は一１０〜３０℃の範囲で行われる。
応温度は一１０〜３０℃の範囲で行われる。
適当なアルカノール類の例は特にエタノール、メタノー
ル、イソプロパツールおよびｎ−ブタノールであり、適
当なケトン類の例としては特にアセトンとメチルエチル
ケトンがある。エーテル頚はテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）とジオキサンである。
ル、イソプロパツールおよびｎ−ブタノールであり、適
当なケトン類の例としては特にアセトンとメチルエチル
ケトンがある。エーテル頚はテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）とジオキサンである。
互変異性式■
に相当するＮ−シアノ−Ｎ’ −（２−（（（５−メチ
ル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エ
チル〕−〇−フェニルイソウレアは、例えば２−（（（
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコ
チオ）エチルアミン・二塩酸塩とＮ−シアノ−ジフェニ
ルイミドカルボナートのイソプロパツール懸濁液に一５
〜２０’Ｃで２等量のトリエチルアミンを加え、ｖ温で
ざらに２時間撹拌して定凹的に合成される。Ｎ−シアノ
−Ｎ’−（２−（（（５−メチル−１日−イミダゾール
−４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕−〇−フェニルイ
ソウレアは溶媒の条件によっては式■に相当する互変異
性の形で存在する故、この発明による方法はもう一方の
互変異性体の合成も包含する。上記のように合成したＮ
−シアノ−Ｎ’ −一（２−（（（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル）−０
−フェニルイソウレアの単離は再結晶などのような常法
により行うことができる。
ル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エ
チル〕−〇−フェニルイソウレアは、例えば２−（（（
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルコ
チオ）エチルアミン・二塩酸塩とＮ−シアノ−ジフェニ
ルイミドカルボナートのイソプロパツール懸濁液に一５
〜２０’Ｃで２等量のトリエチルアミンを加え、ｖ温で
ざらに２時間撹拌して定凹的に合成される。Ｎ−シアノ
−Ｎ’−（２−（（（５−メチル−１日−イミダゾール
−４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕−〇−フェニルイ
ソウレアは溶媒の条件によっては式■に相当する互変異
性の形で存在する故、この発明による方法はもう一方の
互変異性体の合成も包含する。上記のように合成したＮ
−シアノ−Ｎ’ −一（２−（（（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル）−０
−フェニルイソウレアの単離は再結晶などのような常法
により行うことができる。
■、 ＋ｂ＋段階：
第■段階では＋ａ）段階で得た互変異性式ＩＶのＮ−シ
アノーＮ’−（２−（（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル）チオ〕エチル〕−〇−フェニ
ルイソウレアに過剰のメチルアミンを反応させて式１に
相当するＮ−シアノ−Ｎ’ −メチル−Ｎ”−（２−（
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジンに定」的に変換する。
アノーＮ’−（２−（（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル）チオ〕エチル〕−〇−フェニ
ルイソウレアに過剰のメチルアミンを反応させて式１に
相当するＮ−シアノ−Ｎ’ −メチル−Ｎ”−（２−（
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジンに定」的に変換する。
この反応はアルカノール、ケトンまたはエーテル中で、
好ましくは２０〜１１１℃の反応温度で行ゎれる。アル
カノール類の例はエタノール、メタノール、イソプロパ
ツールおよびｎ−ブタノールが適当であり、ケトン類の
例は特にアセトンとメチルエチルケトンが適当である。
好ましくは２０〜１１１℃の反応温度で行ゎれる。アル
カノール類の例はエタノール、メタノール、イソプロパ
ツールおよびｎ−ブタノールが適当であり、ケトン類の
例は特にアセトンとメチルエチルケトンが適当である。
ニーデルを使用するならばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）またはジオキサンが好ましい。使用する溶媒はｎ−ブ
タノールまたはイソプロパツールが好ましい。反応剤の
メチルアミンを好ましくは過剰量使用し、例えば他の反
応剤、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（（（５−メチル−１
日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル）
−０−フェニルイソウレアに対する比が３：１〜５：
１（モル比）で使用する。反応に使用する溶媒、好まし
くは水溶液中で、メチルアミンはガス状または溶液の形
で加えられる。反応時間は使用する反応温度により０．
５〜２時間である。
）またはジオキサンが好ましい。使用する溶媒はｎ−ブ
タノールまたはイソプロパツールが好ましい。反応剤の
メチルアミンを好ましくは過剰量使用し、例えば他の反
応剤、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（（（５−メチル−１
日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチル）
−０−フェニルイソウレアに対する比が３：１〜５：
１（モル比）で使用する。反応に使用する溶媒、好まし
くは水溶液中で、メチルアミンはガス状または溶液の形
で加えられる。反応時間は使用する反応温度により０．
５〜２時間である。
既に記載したａ）とｂ）の反応段階は所望によりワン・
ショット法で行なうことができる。この場合には勿論ａ
）段階の終末で生成する中間体Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２
−（（（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）
メチル）チオ〕エチル〕−〇−フェニルイソウレア（互
変異性式■）は単離しない。
ショット法で行なうことができる。この場合には勿論ａ
）段階の終末で生成する中間体Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２
−（（（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）
メチル）チオ〕エチル〕−〇−フェニルイソウレア（互
変異性式■）は単離しない。
ｂ）段階で生成するＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−
（２−（（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンは所望により公
知の方法で生理的に受容な塩に変換できる。この塩は例
えば塩酸、ｌｉ１１ＭＳ硫酸のような鉱酸、あるいは有
機酸の塩である。
（２−（（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンは所望により公
知の方法で生理的に受容な塩に変換できる。この塩は例
えば塩酸、ｌｉ１１ＭＳ硫酸のような鉱酸、あるいは有
機酸の塩である。
この発明の方法により生成した化合物はシメチジンおよ
びその塩、特に塩Ｍ場の既知の投与方法と同様の方法で
投与される。
びその塩、特に塩Ｍ場の既知の投与方法と同様の方法で
投与される。
この発明の方法で中間体として得られるＮ−シアノ−Ｎ
’−（２−（（（５−メチル−１日−イミダゾール−４
−イル）メチル）チオ〕エチル〕−０−フェニルイソウ
レア（式■）は新規化合物であり、酸付加物（塩）にす
ることも出来る。この塩は例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、リン酸、硝酸または硫酸のような鉱酸で作ら
れる。
’−（２−（（（５−メチル−１日−イミダゾール−４
−イル）メチル）チオ〕エチル〕−０−フェニルイソウ
レア（式■）は新規化合物であり、酸付加物（塩）にす
ることも出来る。この塩は例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、リン酸、硝酸または硫酸のような鉱酸で作ら
れる。
従ってこの発明はまた互変異性式■
Ｈ
に相当する化合物Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（〔（５−
メチル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ
〕エチル）−０−フェニルイソウレアおよびその塩にも
関する。
メチル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ
〕エチル）−０−フェニルイソウレアおよびその塩にも
関する。
この発明を次の実施例で説明する。
実施例１
Ｎ−シアノ−〜’−（２−（（（５−メチル−１日−イ
ミダゾールー４−イル）メチル〕チオ〕エチル）−０−
フェニルイソウレア ２−１（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）
メチル〕チオ〕エチルアミン・二ｍＷＭＡ２４，４ａ
（１００ｍｍｏｌ）とＮ−シアノ−ジフェニルイミド
カルボナート２３．８ｇ （１００ｉｍｏｌ）をイソ
プロパツール１２０ ｘｉに懸濁し、０〜１０℃で攪拌
しながらトリエチルアミン２８ｘｌ （２００ｕ＋ｏｌ
）を滴下する。その［！温で１時間撹拌を続け、沈澱
した塩を吸引濾去する。溶媒を減圧留去し、残漬を熱テ
トラヒドロフラン１５０Ｈに溶解する。不溶の塩を濾去
した後、冷却するとＮ−シアノ−Ｎ’−（２−（（（５
−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル）チ
オ〕エチル）−０−フェニルイソウレアを結晶として得
た。
ミダゾールー４−イル）メチル〕チオ〕エチル）−０−
フェニルイソウレア ２−１（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）
メチル〕チオ〕エチルアミン・二ｍＷＭＡ２４，４ａ
（１００ｍｍｏｌ）とＮ−シアノ−ジフェニルイミド
カルボナート２３．８ｇ （１００ｉｍｏｌ）をイソ
プロパツール１２０ ｘｉに懸濁し、０〜１０℃で攪拌
しながらトリエチルアミン２８ｘｌ （２００ｕ＋ｏｌ
）を滴下する。その［！温で１時間撹拌を続け、沈澱
した塩を吸引濾去する。溶媒を減圧留去し、残漬を熱テ
トラヒドロフラン１５０Ｈに溶解する。不溶の塩を濾去
した後、冷却するとＮ−シアノ−Ｎ’−（２−（（（５
−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル）チ
オ〕エチル）−０−フェニルイソウレアを結晶として得
た。
収最： ２９．３！７ （理論値の９３％）融点：
１３４．８〜１３５．４”ＣＲｒ ｍｌ ： ０
．６（シフ０／Ｌｚメタン／ＭｅＯＨ８０：２０） （以下余白、次頁に続く） ’ ）−１−ＮＭＲ： δ−２，１５＋ｓ＞ （イミ
ダゾール−＜ｄ ｓ ＤＭＳＯ，ＣＨ３）３Ｈ。
１３４．８〜１３５．４”ＣＲｒ ｍｌ ： ０
．６（シフ０／Ｌｚメタン／ＭｅＯＨ８０：２０） （以下余白、次頁に続く） ’ ）−１−ＮＭＲ： δ−２，１５＋ｓ＞ （イミ
ダゾール−＜ｄ ｓ ＤＭＳＯ，ＣＨ３）３Ｈ。
ＴＭＳ−内部基準） ２．７５（２）（Ｓ−ＣＨ２
）２Ｈ。
）２Ｈ。
３．５＋ｍ） （Ｎ ＣＨ２）
２Ｈ。
３．７１ ＋ｓ＞ （イミダゾール−
〇Ｈ２−８）２Ｈ。
７．３７＋ｍり（芳香族性−Ｈ）
６Ｈ。
８．７３ （ｂｒ、 ＞ （Ｎ ト１）
２ Ｈｐｐｍ。
２ Ｈｐｐｍ。
実施例２
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−（（（Ｓ−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオ〕
エチル〕グアニジン 実施例１で得たＮ−シアノ−Ｎ’−（２−（〔（５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕
エチル〕−〇−フェニルイソウレアｉｓ、ａｏ （５
０ｍ ｍｏｌ ）のインプロパツール８０１！懸濁液の
中にメチルアミンの弱気流を通してメチルアミン５ｇを
吸収させる。その後２時ｆｆＪＩｊ！拌を続け、吸引濾
取し、イソプロパツールから再結晶すると目的物が得ら
れた。
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオ〕
エチル〕グアニジン 実施例１で得たＮ−シアノ−Ｎ’−（２−（〔（５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕
エチル〕−〇−フェニルイソウレアｉｓ、ａｏ （５
０ｍ ｍｏｌ ）のインプロパツール８０１！懸濁液の
中にメチルアミンの弱気流を通してメチルアミン５ｇを
吸収させる。その後２時ｆｆＪＩｊ！拌を続け、吸引濾
取し、イソプロパツールから再結晶すると目的物が得ら
れた。
収ｆｆｉ ： １１．４（１（理論値の９１％）融点：
１４１〜１４３℃ Ｒｆ値： ０，４８ （メチシンク０ライド／Ｍｅ
ＯＨ８０：２０） ” Ｈ−ＮＭＲ： δ−２，１６（Ｓ） （イＱ タ
”−ルー（ｄ ｓ ＤＭＳＯ，ＣＨ３）３Ｈ。
１４１〜１４３℃ Ｒｆ値： ０，４８ （メチシンク０ライド／Ｍｅ
ＯＨ８０：２０） ” Ｈ−ＮＭＲ： δ−２，１６（Ｓ） （イＱ タ
”−ルー（ｄ ｓ ＤＭＳＯ，ＣＨ３）３Ｈ。
ＴＭＳ−内ｆｌｉＢＪｉ準） ２．６０＋ｍ＋（Ｓ
−ＣＨ２）２Ｈ。
−ＣＨ２）２Ｈ。
２．７３ ＋ｄ＋ （Ｎ−ＣＨ３）
３Ｈ。
３．３３ （卯（Ｎ−ＣＨ２）
２Ｈ。
３．６６ （Ｓ） （イミダゾール−
ＣＨ２８）２Ｈ。
７．２３ ＋ｎｕ （ＮＨ＞ ２１−１ 。
７．５５ （Ｓ） （イミダゾール−
Ｈ）１Ｈ。
１０．１３ （ｂｒ、 ） （Ｎ Ｈ）１ＨＤＩ
）ＩＩ＋。
）ＩＩ＋。
実施例３
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−（（（５−メ
チル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕
エチル〕グアニジン（ワン・ショット法） ２−（（（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル
）メチル〕チオ〕エチルアミン・二塩酸ｊＭ２４，４ａ
とＮ−シアノ−イミドジフェニルカルボナート １！懸濁液に０〜１０℃で攪拌しながらトリエチルアミ
ン２８ｘ！ （ ２００Ｉ！ｌＩＩｏｌ）を滴下する。
チル−１日−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕
エチル〕グアニジン（ワン・ショット法） ２−（（（５−メチル−１日−イミダゾール−４−イル
）メチル〕チオ〕エチルアミン・二塩酸ｊＭ２４，４ａ
とＮ−シアノ−イミドジフェニルカルボナート １！懸濁液に０〜１０℃で攪拌しながらトリエチルアミ
ン２８ｘ！ （ ２００Ｉ！ｌＩＩｏｌ）を滴下する。
室部でさらに１時間撹拌を続けた後、メチルアミンの４
０％水溶液３０１！を加える。２時間撹拌した後、水１
００ｙノを加え、水層を分離し、ｎ−ブタノールを減圧
留去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２ ０
０ ｘｉで温浸する。吸引」取し、イソプロパツール
から再結晶すると目的物が得られた。
０％水溶液３０１！を加える。２時間撹拌した後、水１
００ｙノを加え、水層を分離し、ｎ−ブタノールを減圧
留去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２ ０
０ ｘｉで温浸する。吸引」取し、イソプロパツール
から再結晶すると目的物が得られた。
収量：２１．２ｇ（シメチジン）（８４％）融点：１４
１〜１ ４ ３ ’Ｃ Ｒｒ値： ０．４８ （メチレンクロリド、′Ｍｅ
ＯＨ ８０：２０）
１〜１ ４ ３ ’Ｃ Ｒｒ値： ０．４８ （メチレンクロリド、′Ｍｅ
ＯＨ ８０：２０）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） に相当する２−〔〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル〕チオ〕エチルアミンを式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） に相当するＮ−シアノ−ジフェニルイミドカルボナート
と反応させて、互変異性式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） に相当するＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｏ−フェニルイソウレアを得、ｂ）互変異性式I
Vに相当する生成物をメチルアミンと反応させて式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） に相当するＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−〔
〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジンを得、かつ、所望により ｃ）ｂ）段階で得られた塩基を公知の方法により生理的
に受容な塩、好ましくは塩酸塩に変換することよりなる
、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−〔〔（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ
〕エチル〕グアニジンおよびその生理的に受容な塩の製
造法。 ２、ａ）およびｂ）段階がケトンまたはアルカノール、
好ましくはイソプロパノールまたはブタノール、あるい
はエーテル、例えばテトラヒドロフランの溶媒中で行わ
れる特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３、ａ）段階で使用される式IIに相当する２−〔〔（５
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チ
オ〕エチルアミンが、その二塩酸塩から、補助塩基、好
ましくはトリエチルアミンまたはナトリウムメチラート
によりその場で作られることを特徴とする特許請求の範
囲第１項または第２項記載の製造法。 ４、ａ）およびｂ）段階が−１０℃から溶媒の還流温度
まで、好ましくは−１０〜３０℃の湿度で行われること
を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項記載の製造
法。 ５、ａ）およびｂ）段階は“ワン−ショット方法（ｏｎ
ｅ−ｓｈｏｔ ｐｒｏｃｅｓｓ）”で行ない得る特許請
求の範囲第１項〜第４項記載の製造法。 ６、ｂ）段階で使用されるメチルアミンはガス状または
４０％水溶液であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項〜第３項、または第５項記載の製造法。 ７、互変異性式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） に相当するＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｏ−フェニルイソウレア。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP85115487.2 | 1985-12-05 | ||
| EP85115487A EP0224612A1 (de) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N"[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62138479A true JPS62138479A (ja) | 1987-06-22 |
Family
ID=8193924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61288664A Pending JPS62138479A (ja) | 1985-12-05 | 1986-12-03 | Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−〔２−〔〔（５−メチル−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンの製造法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0224612A1 (ja) |
| JP (1) | JPS62138479A (ja) |
| AU (1) | AU583435B2 (ja) |
| DK (1) | DK574086A (ja) |
| ES (1) | ES2002211A6 (ja) |
| GR (1) | GR862829B (ja) |
| HU (1) | HU195782B (ja) |
| NZ (1) | NZ218488A (ja) |
| PT (1) | PT83869B (ja) |
| ZA (1) | ZA868685B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0285681B1 (de) * | 1987-04-06 | 1993-03-10 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten |
| JPH01238574A (ja) * | 1988-03-17 | 1989-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | グアニジン誘導体の製造法 |
| IT1299198B1 (it) | 1998-03-05 | 2000-02-29 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci antiulcera |
| WO2000028988A1 (en) | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated h2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5914460B2 (ja) * | 1978-12-27 | 1984-04-04 | 相互薬工株式会社 | Ｈ↓２受容体「きつ」抗剤シメチジンの製造法 |
| JPS5610175A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of imidazole derivative |
| HU185298B (en) * | 1981-06-26 | 1984-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing cimetidine |
-
1985
- 1985-12-05 EP EP85115487A patent/EP0224612A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-06 ES ES8602926A patent/ES2002211A6/es not_active Expired
- 1986-11-17 ZA ZA868685A patent/ZA868685B/xx unknown
- 1986-11-25 AU AU65662/86A patent/AU583435B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 DK DK574086A patent/DK574086A/da unknown
- 1986-12-01 GR GR862829A patent/GR862829B/el unknown
- 1986-12-01 HU HU864964A patent/HU195782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 JP JP61288664A patent/JPS62138479A/ja active Pending
- 1986-12-03 NZ NZ218488A patent/NZ218488A/xx unknown
- 1986-12-04 PT PT83869A patent/PT83869B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR862829B (en) | 1987-04-07 |
| NZ218488A (en) | 1989-03-29 |
| EP0224612A1 (de) | 1987-06-10 |
| AU6566286A (en) | 1987-06-11 |
| HUT43574A (en) | 1987-11-30 |
| PT83869B (de) | 1988-06-20 |
| HU195782B (en) | 1988-07-28 |
| PT83869A (de) | 1987-01-01 |
| AU583435B2 (en) | 1989-04-27 |
| ZA868685B (en) | 1988-11-30 |
| DK574086A (da) | 1987-06-06 |
| ES2002211A6 (es) | 1988-07-16 |
| DK574086D0 (da) | 1986-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5940829B2 (ja) | メルカプトエチル置換グアニジンの製法 | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| EP0045094B1 (en) | Intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| US4278796A (en) | Piperazines | |
| CA1088550A (en) | 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidazolidinylidene-benzamine | |
| JPS62138479A (ja) | Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−〔２−〔〔（５−メチル−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンの製造法 | |
| WO1987007891A1 (en) | N-(2-substituted alkyl)-n'-[(imidazole-4-yl)alkyl]guanidine | |
| CA1122989A (en) | 5-imidazolidinones and thiohydantoin compounds | |
| JPS6047259B2 (ja) | グアニジン化合物の製法 | |
| DE2056407A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1 Alkyl 4,5 diphenyl bzw 4 (2 thienyl) 5 phenyl pynmidin 2(1H) onen | |
| US4647684A (en) | Process for the production of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl]-quinazoline and physiologically compatible salts thereof | |
| US2748122A (en) | 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines | |
| SU965354A3 (ru) | Способ получени тетрагидрохинолинпроизводных | |
| JPS6296481A (ja) | Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法 | |
| JPS59225172A (ja) | 新規グアニジノチアゾ−ル誘導体及びその製法 | |
| CA1096388A (en) | Imidazole derivatives | |
| NO792406L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 2-fenylamino-imidazoliner | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| KR870001539B1 (ko) | 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법 | |
| CA1092117A (en) | Method for the production of 6,7-dimethoxy-4-amino-2- ¬4-(2-furoyl)-1-piperazinyl| quinazoline having an antihypertensive effect | |
| CA1121363A (en) | Process to prepare n-cyano-n'-methyl-n''-(2-¬(4- methyl-5-imidazolyl)-methylthio|-ethyl) guanidine | |
| JPS63192757A (ja) | シメチジンの製造法 | |
| JPS636063B2 (ja) | ||
| JPS63150266A (ja) | ベンジルイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS6156224B2 (ja) |