JPS6156224B2 - - Google Patents

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JPS6156224B2
JPS6156224B2 JP58198939A JP19893983A JPS6156224B2 JP S6156224 B2 JPS6156224 B2 JP S6156224B2 JP 58198939 A JP58198939 A JP 58198939A JP 19893983 A JP19893983 A JP 19893983A JP S6156224 B2 JPS6156224 B2 JP S6156224B2
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JP
Japan
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cyano
reaction
methanol
formula
ethyl
Prior art date
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Expired
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JP58198939A
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English (en)
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JPS6092257A (ja
Inventor
Noriaki Kamano
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TATSUMI KAGAKU KK
Original Assignee
TATSUMI KAGAKU KK
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシアノグアニジン化合物の製造法に関
し、更に詳細には、下記式（） で表わされるＮ−シアノ−N′−２（２・３−ジ
ケトブチルチオ）エチル−N″−メチルグアニジ
ン化合物及びその製造方法に関する。
上記式（）で表わされるシアノグアニジン化
合物は、医薬として就中、ヒスタミンH2−受容
体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制作用を示す抗潰
瘍治療剤として有用なシメチジン（Cimetidine・
一般名）の合成用中間体として使用に供される有
用な化合物である。
本発明に係る式（）で表わされるシアノグア
ニジン化合物は、下記の反応工程図に示されるよ
うに、式（）で表わされるＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グアニジ
ンと、式（）で表わされるハロジアセチルと
を、塩基性縮合剤の存在下にて反応させることに
より製造することが出来る。
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す） 反応工程図 上記反応に於て使用される式（）及び式
（）で表わされる原料化合物は、いずれも公知
の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入
手若しくは製造することが出来るものである。
例えば、式（）で表わされるＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グア
ニジンは特開昭56−142271号、同57−54176号、
同57−91978号などの公報に記載されており、ま
た式（）で表わされるハロジアセチルは公知化
合物であるジアセチルをハロゲン化することによ
り容易に得られる。
本発明に係る式（）で表わされるＮ−シアノ
−N′−２（２・３−ジケトブチルチオ）エチル
−N″−メチルグアニジンの製造方法を更に具体
的に述べれば、式（）で表わされるＮ−シアノ
−N′−２メチル−N″−（２−メルカプトエチル）
グアニジンと式（）で表わされるハロジアセチ
ルとを、塩基性縮合剤の存在下にメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、
トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなど
の有機溶媒中で反応させることにより行われる。
本反応に使用される塩基性縮合剤として例えば
アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属水素化
物などが挙げられ、これら縮合剤の反応に際して
の使用量は特に制限されることはないが、通常、
原料化合物１モルに対して等モル〜やや過剰モル
量使用することが好ましい。また、本反応は定量
的に反応が進行するが、反応に於る反応温度並び
に反応時間は使用する溶媒の種類などにより夫々
異なり通常、−20〜120℃、好ましくは室温〜溶媒
沸点付近の温度で、30分〜24時間の範囲で行なわ
る。
反応終了後、生成した式（）で表わされるＮ
−シアノ−N′−２（２・３−ジケトブチルチ
オ）エチル−N″−メチルグアニジンを反応混合
物中から分離・精製するには、例えば溶媒抽出、
洗浄、溶媒留去、結晶他或いはカラムクロマトグ
ラフイーなどの公知の方法を適宜選択、組合せて
用いることにより容易に実施することが出来る。
次に、本発明に係る式（）で表わされるＮ−
シアノ−N′−２（２・３−ジケトブチルチオ）
エチル−N″−メチルグアニジンを用いてシメチ
ジンを合成する場合には、例えば、ジケトカルボ
ニル化合物をアルデヒド類の存在下でイミダゾー
ルを生成する公知の方法を、そのまま若しくは適
宜応用することにより可能である（特開昭57−
93964号参照）。
以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を更
に具体的に説明する。
実施例 １ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−メルカプ
トエチル）グアニジン4.2ｇをアセトニトリル50
mlに溶解し、−12℃に冷却しながら少しずつ水素
化ナトリウム1.3ｇを加える。−10℃で30分間撹拌
後、クロルジアセチル3.2ｇのアセトニトリル20
ml溶液を−10℃にて滴下し、さらに−10℃で30分
間反応させた。その後約２時間で室温に戻し一夜
撹拌した。反応終了後、アセトニトリルを減圧留
去し、酢酸エチルを入れ、水を加え稀硫酸でPH７
に中和する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウム処理後、減圧濃縮する。冷却後、濾過、
少量のメタノールで洗浄後、真空乾燥することに
よりＮ−シアノ−N′−２（２・３−ジケトブチ
ルチオ）エチル−N″−メチルグアニジンの黄色
粉末結晶4.0ｇ（収率62％）を得た。
融点：138.0〜140.0℃（分解） 元素分折値：C9H14N4O2Sとして 理論値（％） Ｃ 44.6 Ｈ 5.8 Ｎ 23.1 実測値（％） Ｃ 43.9 Ｈ 5.3 Ｎ 24.0 赤外吸収スペクトル：υＫＢｒ ｎａｘcm-1 3300（NH）、2150（Ｃ≡Ｎ）、1720（−CO−
CO−）、1620（Ｃ＝Ｎ）、660（−CH2−Ｓ−） 核磁気共鳴スペクトル：ppm〔δ〕（Ｃ Ｄ
Cl3） 7.2（2H、Ｓ）、3.6（2H、Ｓ）、3.3（3H、
Ｓ）、3.3（2H、ｍ）、2.9〜28（3H、ｄ）、2.6
（2H、ｍ） 実施例 ２ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−メルカプ
トエチル）グアニジン５ｇをメタノール35mlに溶
解し、０℃に冷却しながらブロムジアセチル5.2
ｇを滴下撹拌する。滴下後、反応液がPH７より上
がらないようにしながら−15〜−10℃冷却下でナ
トリウムメトキサイド／メタノール（1.7ｇ／７
ml）を滴下撹拌する。さらに２時間撹拌後、徐々
に室温まで戻す。反応終了後、メタノールを留去
し、水を加え酢酸エチル抽出し、水洗後、無水硫
酸ナトリウム処理し減圧濃縮する。冷却下に放置
すると結晶が析出し、これを冷メタノールで洗浄
することによりＮ−シアノ−N′−２（２・３−
ジケトブチルチオ）エチル−N″−メチルグアニ
ジンの黄色結晶5.8ｇ（収率75％）を得た。
融点：138.5〜139.0℃（分解） 元素分折値：C9H14N4O2Sとして 理論値（％） Ｃ 44.6 Ｈ 5.8 Ｎ 23.1 実測値（％） Ｃ 43.7 Ｈ 5.2 Ｎ 22.5 赤外吸収スペクトル並びに核磁気共鳴スペクト
ルは、実施例１のものと一致した。
実施例 ３ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−メルカプ
トエチル）グアニジン2.5ｇをメタノール17mlに
溶解し、更にナトリウムメトキサイド／メタノー
ル（0.85ｇ／3.4ml）を加えた。
この混合液中に、室温にてブロムジアセチル／
メタノール（2.6ｇ／11ml）を撹拌しながら滴下
し、30分間反応させ、引続き水浴上で50℃にて30
分間反応させた。反応終了後、メタノールを減圧
下に留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽
出、水洗後無水硫酸ナトリウム処理し、酢酸エチ
ルを留去する。冷却下に放置すると結晶が析出
し、これを冷メタノールで洗浄することによりＮ
−シアノ−N′−２（２・３−ジケトブチルチ
オ）−エチル−N″−メチルグアニジンの黄色結晶
2.9ｇ（収率75％）を得た。
融点：138.5〜140.0（分解） 元素分折値：C9H14N4O2Sとして 理論値（％） Ｃ 44.6 Ｈ 5.8 Ｎ 23.1 実測値（％） Ｃ 44.9 Ｈ 5.3 Ｎ 22.4 赤外吸収スペクトル並びに核磁気共鳴スペクト
ルは実施例１のものと一致した。
実施例 ４ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−（２−メルカプ
トエチル）グアニジン７ｇをメタノール40mlに溶
解し、０℃に冷却しながらクロルジアセチル6.6
ｇを滴下撹拌する。滴下後、反応液がPH７より上
がらないようにしながな−15〜−10℃冷却下でナ
トリウムメトキサイイド／メタノール（2.2ｇ／
７ml）を滴下撹拌する。さらに２時間撹拌後、
徐々に室温まで戻す。反応終了後、メタノールを
留去し、水を加え、酢酸エチル抽出し、水洗後、
無水硫酸ナトリウム処理し、酢酸エチルを減圧に
て留去する。冷却下に放置すると結晶が析出し、
これを冷メタノールで洗浄することによりＮ−シ
アノ−N′−２（２・３−ジケトブチルチオ）エ
チル−N″−メチルグアニジンの黄色結晶8.6ｇ
（収率80％）を得た。
融点：138.5〜139.5℃（分解） 元素分折値：C9H14N4O2Sとして 理論値（％） Ｃ 44.6 Ｈ 5.8 Ｎ 23.1 実測値（％） Ｃ 43.4 Ｈ 4.9 Ｎ 23.5 赤外吸収スペクトル並びに核磁気共鳴スペクト
ルは実施例１のものと一致した。
参考例（シメチジンの合成） Ｎ−シアノ−N′−２（２・３−ジケトブチル
チオ）エチル−N″−メチルグアニジン10ｇを200
mlのエタノールに懸濁し、撹拌しながら−２℃で
28％アンモニア水29mlを滴下した。20分間撹拌後
35％ホルマリン4.4mlを滴下し、０℃で４時間撹
拌下に反応を行なつた。反応後、室温に戻し、更
に12時間撹拌下に反応を行なつた。反応終了後、
減圧にて濃縮し、残渣にイソプロパノールを加え
て溶解後、濾過した。残液が約100mlになつたと
ころで濃縮を止めてエーテル約100mlを加え、生
成する沈澱を濾取し、エーテル洗浄後、減圧乾燥
することにより淡黄色微粉末の粗結晶３ｇ（収率
28.8％）が得られた。これをシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、イソプロピルアルコール−酢
酸エチル（１：３）で溶出させてＮ−シアノ−
N′−メチル−N″−｛２−〔（４−メチル−５−イミ
ダリル）メチルチオ〕エチル｝グアニジン（シメ
チジン）の白色粉末結晶0.8ｇ（収率7.7％）を得
た。このものの融点は139〜141℃で、シメチジン
標準品の赤外吸収スペクトルと一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−（２
    −メルカプトエチル）グアニジンと式（） Ｘ−CH2−CO−CO−CH3 （） （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされるハロジアセチルとを、塩基性縮合剤
    の存在下に反応させて、式（） で表わされるＮ−シアノ−N′−２（２・３−ジ
    ケトブチルチオ）エチル−N″−メチルグアニジ
    ンを得ることを特徴とする、シアノグアニジン化
    合物の製造方法。
JP19893983A 1983-10-24 1983-10-24 シアノグアニジン化合物の製造法 Granted JPS6092257A (ja)

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JPS6092257A JPS6092257A (ja) 1985-05-23
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JPS63208566A (ja) * 1987-02-23 1988-08-30 Mitsui Petrochem Ind Ltd グアニジン誘導体の製造法
JPS63208565A (ja) * 1987-02-23 1988-08-30 Mitsui Petrochem Ind Ltd グアニジン誘導体の製造方法
KR940006769B1 (ko) * 1990-05-07 1994-07-27 미쓰이세끼유 가가꾸고오교오 가부시끼가시야 구아니딘 유도체의 제조방법

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