JPS59137465A - イミダゾ−ル−４，５−ジカルボン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゴミダン−ルー４，５−ジカルボン酸は、医業品を製造
ずろための価値ある中間体である。例えばこの酸から容
易に製造されるアミドは、中枢？ｌＩｌ経系に対する刺
激作用を有し、鎮静剤としも治療上有用であることが知
られている。イミダゾール−４，５−ジカルボン酸は４
−アミノ−イミダゾール−５−カルボン酸の製造にも用
いられ、これはプリン合成用の中間体である。さらにイ
ミダゾール−４，５−ジカルボン酸は、優れた作用を有
する半合成のペニシリン及びセファロスポリンのための
重要な構成要素でもある。

イミダゾール−４，５−ジカルボン酸は、例えば酒石酸
ジ硝酸エステルをアンモニア及びホルムアルデヒドと水
溶液中で反応させることにより製造できる（　Ａｎｎ＋
　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｙｓ、　２４巻１８９１年５２６〜
５２５頁参照）。この酸はベンゾイミダゾールを重クロ
ム酸カリウム又は過マンガン酸カリウムを用いて酸化す
ることによっても得られる（　Ｚ、　ｏｂｓｃ、　Ｃｈ
ｅＸｎ、　２６巻１９５６年４５５頁参照）。

これらの方法は、高価な出発物質を使用する欠点を有ず
ろので、希望の中間体を経済的な手段で合成する方法を
開発することが課題となっても・た。

本発明者らは、イミダゾールを常温以上の温度で２〜５
倍モル蚤のホルムアルデヒドと反応させ、反応混合物を
１００〜１４０°Ｃて硝酸を用いて処理することにより
、イミダゾール−４゜５−ジカルボン酸を特に有利に製
造しうろことを見出した。

この新規方法は出発物質がきわめて安価であることによ
って特に経済的である。これによってイミダゾール−４
，５ニジカルボン酸を、簡単な手段でかつ良好な収率で
入手することができろ。本方法の反応は次式により示さ
れる。

（［）　　　　　　　　　　　　　　　（ｎ）晴 るイミダゾール誘導体の混合物である。こ合物は高速液
体クロマトグラフィによれば、主として４，５−ビスヒ
ドロキシイミダゾール及び１．２，４．５−デトラヒド
ロキシメチルイミダゾールを含有するほかに、少量の１
−ヒドロキシメチル−及び４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールを含有する。そのほかこれは、ヒドロキシメチル
化合物について公知のように、反応条件下で二次反応を
起こすオリゴマーの縮合生成物を含有する。

新規方法によれば、イミダゾールを常温より旨い温度好
ましくは８０〜１２０℃で、２〜５倍好ましくは２．５
〜６−５倍モル量のホルムアルデヒドと反応させる。ホ
ルムアルデヒドの代ワりにパラホルムアルデヒドを用い
てもよい。水溶液中で操作することが好ましく、その場
合ホルムアルデヒドは市販の６０〜４０％水１／８ＰＪ
Ｉとして用いられる。この反応は好ましくは強塩基、例
えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、好
ましくはＫＯＨ又はＮａＯＨの存在下に行われる。塩基
は一般にイミダゾール１で対し、６０〜１００モル％特
に４５〜５５モル％の量で用いられる。反応時間は約１
〜３時間である。

反応は最初の段階では、例えば高速液体クロマトグラフ
ィにより制御される。

刊られる反応混合物を直接に、あるいは１００〜１４０
°Ｃ好ましくは１６０〜１３５℃で濃縮したのち、硝酸
で処理する。この工程も好ましくは水溶液中で行われる
。硝酸対イミダゾールのモル比は好ましくは１５〜２０
：１である。

反応時間は約６〜１０時間である。例′えば次のように
操作する４、６５％硝酸を攪拌式フラスコに装入して１
弗騰加熱し、この沸騰する酸にオリゴヒト１：Ｉギシメ
チルイミダゾールの水溶液を徐々に添加ず口３、反応中
に水を留去し、そして水性反応混合物を６゛談縮する。

反応の終了後、混合物を冷却し、その際純粋なイミダゾ
ール−４，５−ジカルボン酸が晶出する。これをｒ別し
、水洗したのち乾燥１−る。Ｆ液からはｐＨを４にする
ことにより、イミダゾール−４，５−ジカルボン酸の第
２分画が得られる。Ｆ液は新しい硝酸を補足したのち、
再度反応に用いられろ。

実施例 イミダゾール６８ｇを、６７％ホルムアルデヒド水溶液
２４６ｇに溶解する。この溶液に水酸化カリウム２８ｇ
を添加し、６時間還流加熱する。還流部伺きの５０Ｃｒ
ｎの塔、接触温度計及び滴下漏斗を備えた攪拌式フラス
コの中で、６５％硝酸１，６１を沸騰加熱する。オリゴ
ヒドロキシメチルイミダゾール化合物を含有する反応混
合物を、この沸騰硝酸に１時間かけて滴加する。ニドロ
ーゼガスを発生しながら、反応混合物を還流加熱する。

滴加終了の６０分後に、ニドローゼガスの発生は終了す
る。１００〜１０２°Ｃ及び１０：１の還流比で、５〜
６時間の間に約５００ｇの５〜８％硝酸が留出する。反
応混合物を水浴中で冷却する。析出した結晶を吸引ｊ２
′過し、水１５０ｍｇで洗浄したのち乾燥する。

９６．６％の純度（高速液体クロマトグラフィによる）
及び２８７〜２８９°Ｃ（分解）の融点を有するイミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸が５０ｇ得られる。Ｆ液
を冷却下にアンモニア水て中和し、義酸を用いてｐＨを
４にする。その際さらに９５．２％の純度を有するイミ
ダゾール−４，５−ジカルボン６７６　ｇが晶出する。

イミダゾール−４，５−ジカルボン酸の全収量は１２０
ｇで、これは理論値の７７．０％に相当する。

実施例２ 実施例１と同様に操作し、ただしイミダゾール−４，５
−ジカルボン［６８，９を分離したのち、蛸酸性Δ１液
を中イＩ」Ｌないで、新しく・６５％硝酸によって１．
６ｅの啓示となし、蒸留装置内で沸騰加熱する。ニドロ
ーゼガスの発生の終了後、オリゴヒドロキシメチルイミ
ダゾール化合物を含有する実施例１により製造された出
発混合物を、実施例１と同様に滴加する。次いで生成し
た反応水を、約５〜８％の硝酸として留去し、生成した
イミダゾール−４，５−ジカルボン酸を０１１記のよう
に分離する。との操作は適宜に繰り返し−こよい。生じ
た硝酸カリウムは、晶出したの イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ｆ浄により除去さ
れろ。イミダゾール−４，５−ジカルボン酸の収率ば、
使用したイミダゾールに対し７５〜８０・＋８である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　イミダゾールを常温以上の温度で２〜５倍モル量の
   ホルムアルデヒドと反応させ、反応混合物を１００〜１
   ４０℃で硝酸を用いて処理することを特徴とする、イミ
   ダゾール−４，５−７カルボンｊ欣の製法。 ２、　イミダゾールとボルムアルデヒドの反応を強塩基
   の存在下で行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ３、　イミダゾールとホルムアルデヒドの反応を水溶液
   中て行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 ４、　イミダゾールとホルムアルデヒドの反応を８０〜
   １２０℃−（行うことを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ５、　強塩基としてアルカリ金属又はアルカリ土類金属
   の水酸化物を使用することを特徴とする特許請求の範囲
   第２項に記載の方法。 ６、　硝ｆ１９対イミダゾールのモル比が１５〜２０：
   ゛　１であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載の方法。