JPH0468304B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリド
を高純度でまた良好な収率で製造するための新規
方法に関する。

Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドは構造式
（）： に相当する、これはＤ，Ｌ−γ−トリメチルアン
モニウム−β−ヒドロキシブチルアミド−クロリ
ドである。

従来の技術 Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドはＬ−カル
ニチンアミドを製造するための、すなわちＬ−カ
ルニチンを製造するための重要な中間生成物であ
る（ベルギー特許第877609号明細書）。双方の化
合物、特にＬ−カルニチンは治療学上重要な意義
を有する〔「レムプス・レキシコン・デア・ヘミ
ー」（Ro¨mpps Lexikon der Chemie）第８版、
第607頁〕。

Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドは単離され
たカルニチンニトリルを濃塩酸中で加水分解し、
引続き多量のイソプロパノール及びアセトンから
沈殿させることによつて製造することは公知であ
る。この場合反応時間は46時間よりも長い。更に
濃縮された酸が存在することによつて、この場で
不所望のカルニチンへの反応が進む危険性が存在
する。この理由から該方法は工業的に採用し得な
いことが判明した（ベルギー特許第659194号明細
書）。

更にカルニチンクロリドのエチルエステルをア
ンモニア溶液と40時間反応させることによつてア
ミドを製造することは公知である。しかしこの方
法も工業的には使用されていない〔“タケダ研究
所年報”第22巻、第13頁〜第18頁（1963年）〕。

更にＤ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドを製造
するに当り単離されたカルニチンニトリルから出
発し、例えば二倍当量のアンモニア及び過酸化水
素と20時間反応させることは公知である。この方
法も工業的に採用し得ないことが判明している。
それというのもこの場合使用される多量の塩基が
カルニチンアミドの単離を困難にし、酸での中和
による塩形成が必要となるからである。更に溶液
が蒸発する場合には環境汚染の問題が生じる。更
に長い反応時間及び単離したニトリルを装入する
必要性は工業的規模への移行をさまたげる（特公
昭38年第23号公報）。

最後に２，３−エポキシプロピルトリメチルア
ンモニウムクロリドをシアン化合物と反応させて
相応するニトリルを得ることは公知であるが、こ
の場合良好な結果を得るためにはマクルーレ
（McClure）法〔米国特許第4070394号明細書）に
より有機媒体中で製造されたエポキシド化合物か
ら出発しなければならない〔「ジヤーナル・オ
ブ・オーガニク・ケミストリー」（J.Org.Chem.）
第35巻、2059（1970年）〕、カルニチンアミドクロ
リドの製造法は上記米国特許明細書には記載され
ていない。

発明が解決しようとする問題点 従つて工業的に良好に実施可能でありかつ経済
的に有利な方法によりＤ，Ｌ−カルニチンアミド
クロリドを製造することが緊急の課題として生じ
た。

問題点を解決するための手段 ところで第一の反応工程で２，３−エポキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムクロリドを水溶液
中で青酸0.8〜2.0当量とPH−値７以上及び温度20
〜100℃で反応させ、生じたニトリルを中間的に
単離することなく反応溶液中で水性過酸化水素
1.5〜５当量で30〜100℃の温度において処理し、
反応生成物を自体公知の方法で単離した場合、
Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドを有利に製造
し得ることが判明した。

本方法を実施する際の本質的な条件は反応を水
性溶液中で行うことである。合成の出発生成物は
２，３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムクロリドであるが、これは必ずしもマクルーレ
（McClure）法で製造しなければならないもので
はない。西ドイツ特許出願公開第3103713号明細
書による方法で製造されるエポキシ化合物から出
発するのが有利である。本発明によれば反応は青
酸で実施する。この場合純粋な青酸又は水性青酸
は１〜100％の青酸含有量で使用することができ
る。反応はPH−値７以上で進行する。西ドイツ特
許出願公開第3103713号明細書により製造される
エポキシ化合物から出発する場合、PH−値は８以
上、一般には9.5〜12に調整される。必要な場合
にはPH−値を少量の塩基を添加することによつて
調整することができる。

反応を実施する温度は臨界ではない。これは良
好な変換率が得られるように選択すべきである。
このためには通常20℃以上の反応温度で十分であ
る。有利な温度範囲は例えば＋20〜100℃である。

エポキシ化合物と青酸との間のモル比は自由に
選択することができるが、通常エポキシ化合物：
青酸の割合は１：0.8〜２、有利には１：0.95〜
1.25に保つ。

本発明の他の本質的な特徴は、水溶液中に生じ
た塩化ニトリルを単離することなく、直接次の処
理に施すことである。このため過酸化水素を加え
る。通常３〜90重量％、有利には20〜90重量％の
過酸化水素の水溶液を使用する。

本発明方法の場合通常、使用したニトリルに対
して過剰量の過酸化水素を使用する。例えばニト
リルに対して過酸化水素1.5〜５当量を使用する
が、有利なのは２〜3.5当量を使用することであ
る。

反応の第二工程に対する温度は臨界ではない
が、良好な変換率が達成されるように選択すると
同時に、例えばカルニチンのような他の生成物を
もたらす反応が生じないように選択すべきであ
る。普通温度は30〜100℃、有利には40〜80℃に
選択する。反応の終了は例えば反応時に存在する
ガスの発生が終了することにより容易に認識する
ことができる。

溶液中で製造されたＤ，Ｌ−カルニチンアミド
クロリドの単離は自体公知の方法で行う。Ｄ，Ｌ
−カルニチンアミドクロリドの水中への可溶性は
極めて高いことから通常まず十分に水を蒸発さ
せ、次いでＤ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドを
有機溶剤の添加によつて沈殿させる。これには例
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール又は他のアルコール又はアセトン又は他
のケトンを使用することができる。しかし例えば
全水溶液を噴霧結晶によつてＤ，Ｌ−カルニチン
アミドクロリドに変えることもできる。

実施例 西ドイツ特許出願公開第3103713号明細書によ
る方法で製造されかつ11のPH−値を示す２，３−
エポキシトリメチルアンモニウムクロリドの59.8
％（1.0モル）溶液253ｇに撹拌製造中で50℃の温
度で無水青酸27.8ｇ（1.03モル）を１時間配量し
た。更に１時間後反応させた後、更に処理するこ
となく同じ温度で生じた溶液に70％の過酸化水素
111.7ｇ（2.3モル）を約３時間に渡つて配量し、
更に３時間50℃で後反応させる。その後約70ｍバ
ールで水110ｇを蒸発させ、生じたシロツプにエ
タノール300mlを加え、撹拌する。０℃に冷却し
た後生じた懸濁液を吸引濾過し、得られた固体物
質を乾燥する。乾燥後融点210℃の真つ白な固体
物質178.5ｇ（使用したエポキシドに対して91％）
が得られる。

元素分析結果は次の通りである： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl ％ 計算値 42.7 8.7 14.2 18.0 実測値 42.65 8.8 14.15 17.9

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で示されるＤ，Ｌ−カルニチンアミドクロリド
   （）を製造する方法において、第一の反応工程
   で２，３−エポキシプロピルトリメチルアンモニ
   ウムクロリドを水溶液中で青酸0.8〜2.0当量とPH
   −値７以上及び温度20〜100℃で反応させ、生じ
   たニトリルを中間的に単離することなく反応溶液
   中で水性過酸化水素1.5〜５当量で30〜100℃の温
   度において処理し、反応生成物を自体公知の方法
   で単離することを特徴とする、Ｄ，Ｌ−カルニチ
   ンアミドクロリドの製法。