JPH01193245A - S−カルボキシメチル−l−システインの製造法 - Google Patents

S−カルボキシメチル−l−システインの製造法

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JPH01193245A
JPH01193245A JP1715988A JP1715988A JPH01193245A JP H01193245 A JPH01193245 A JP H01193245A JP 1715988 A JP1715988 A JP 1715988A JP 1715988 A JP1715988 A JP 1715988A JP H01193245 A JPH01193245 A JP H01193245A
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Shiyuuichi Naijiyou
秀一 内條
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (1)  産業上の利用分野 本発明は、L−シスチンよりのS−カルボキシメチル−
L−システインの製造法に関する。
(2)従来の技術と問題点 S−カルボキシメチル−L−システインの製造法として
、L−システインにモノハロゲノ酢酸をpH8前後のア
ルカリ条件下で反応縮合させる製法が古くより知られて
いた(例えばBull che■5OCJpn 389
20 (1963) )、更に、(i)2−アミノ−チ
アゾリン−4−カルボン酸に特開昭5154983 、
特開昭51−70881に記載されている微生物を用い
て2.2−ジメチルチアゾリン−4−カルボン酸を生成
せしめ、アルカリ条件下でモノハロゲノ酢酸と反応させ
て、S−カルボキシメチル−L−システインを製造する
方法(特開昭59−271187 、特開昭59−28
486〜7)。
(11)  トリプトファンシンターゼの存在下にチオ
グリコール酸と、L−セリンよりS−カルボキシメチル
−L−システインを製造する方法(特開昭59−198
988)。
(iii)化学合成法により得られたS−カルボキシメ
チル−DL−システイン〔例えばβ−クロロ−DL−ア
ラニンとチオ酢酸より得られたS−カルボキシメチル−
DL−システイン(特開昭59−193887) )を
、アンモニウム塩の形で物理的手法により光学分割し、
光学活性体−8−カルボキシメチルシスティンを製造す
る方法(特開昭58−172365)。等各種試みられ
ている。
しかしこれら公知の製造法は、微生物を用いた製造法で
は、反応速度が遅く、また光学分割を用いた製造法にお
いても光学純度の点で困難が多く、工業的製法としては
必らずしも充分なものと言い難い。そこで現在において
も、工業的規模においては、L−シスチンから電解還元
によりL−システインを生成せしめた後、I)H8前後
のアルカリ条件下でモノハロゲノ酢酸と反応させ、S−
カルボキシメチル−L−システインを製造する方法が用
いられている。しかしこの電解還元によるL−システイ
ン生成工程は、多量の電力エネルギー及び多大な設備を
必要とし、製造コスト及び操作条件の面で決して経済的
な簡便な製造法とは言い難い。
一方、廉価な還元剤である亜硫酸イオンを用いる還元反
応は、通常L−システインの他に副生成物として、L−
システインと同モル程度のS−スルホ−L−システイン
が生成する事が知られていた( J、 A、 C,87
34589(1951) )。しかも、L−システイン
、S−スルホ−L−システイン共に水に対する溶解度が
著しく大きい為、反応液中よりこの再化合物を安価に簡
便に分離する事は困難であった。その為、S−カルボキ
シメチル−L−システインを製造する際のL−システイ
ン生成に関しこの亜硫酸イオンによる化学的還元法は、
用いられなかった。
更には、亜硫酸イオンを用いた還元法は、L−シスチン
仕込み濃度、L−シスチン転化率が低く、例えば、L−
シスチン1gを100%転化するのに反応温度60℃に
て亜硫酸ナトリウム7.0g−1水ey、orと、多量
の水と大きな反応槽を必要とする問題点があり、単位時
間、単位容積当たりの生産性が低いという欠点があった
このように、従来の製造法は、決して経済的に簡便な、
S−カルボキシメチル−L−システインの製造法でなく
、経済的に有利な製造法とすべく検討の余地があ6、開
発が望まれていた。
(3)  課題を解決するための手段 本発明は、L−シスチンからS−カルボキシメチル−L
−システインを製造するにあたり、S−カルボキシメチ
ルーL−システインの生産性を向上させ、且つ経済的に
廉価な方法を目指し、全工程において実施される各単位
反応操作の反応条件等に関し、上記の問題点を解決すべ
く鋭意研究を重ねた結果、極めて有利な条件を見い出し
本発明を完成した。
本発明によれば、何ら特別の反応装置を用いる事無く、
短時間で効率良く工業的に有利にS−力ルボキシメチル
ーL−システインを製造する事が出来る。即ち、本発明
は L−シスチンを亜硫酸水素イオンの存在下に、pns、
o〜5.5及び沸点以下の温度で反応させてL−システ
イン及びS−スルホ−L−システインを生成せしめ、引
き続き反応液中よりL−システインを単離する事無く、
モノハロゲノ酢酸を加え、pH7,5〜5にて選択的に
L−システインよりS−カルボギシメチルーL−システ
インを生成せしめ、これを反応液より単離した後その母
液中に鉱酸を加える事で、S−スルホ−L−システイン
を加水分解し、L−シスチンを生成せしめ再び原料供給
源として利用するS−カルボキシメチル−L−システイ
ンの製造法を提供せんとするものである。
本発明による還元剤とは、亜硫酸塩と鉱酸を組み合わせ
た亜硫酸水素イオンであり、これら亜硫酸塩、鉱酸の種
類、形状、供給方法は、何ら制限される事が無いのは勿
論である。
亜硫酸塩と鉱酸とを組み合わせ反応液中のpHを8.0
〜5.5に調整し、反応温度を反応液の沸点以下にする
事により、亜硫酸イオンだけを用いる従来の方法に比べ
、L−シスチンのL−システイン及びS−スルホ−L−
システインへの転化率が約3.3倍に向上する事が発見
された。すなわち、L−シスチン転化時に、亜硫酸塩に
鉱酸を加え、pHを6.0〜5.5に合わせ、沸点以下
の反応温度に調整する事により、転化率100%にてL
−シスチンよりL・システィン及びS−スルホ−L−シ
ステインが生成し、従来の転化に比べL−シス。
チンが単位容量当たり、高収量で得る事ができた。亜硫
酸塩量としては、L−シスチンに対し等モル−5倍モル
程度、反応ptt、温度に関しては、pi a、o〜5
.5、沸点以下の範囲で用いる事が適当であるが、pi
を酸性、反応温度を高温、反応時間を長くする事は、転
化反応を速くする一方で、余り強酸高温にしても反応速
度の向上の効果には自ら限界があると共に生成したし一
システィン及びS−スルホ−L−システインの減少が生
じる為、好ましくはpH54前後反応温度75℃前後、
反応時間2時間前後で不活性ガス雰囲気中が望ましい。
上記転化後の反応液中に生成したし一システィンの、カ
ルボキシメチル化は、反応液中よりS−スルホ−L−シ
ステインを分離する事無くそのまま行なう事が出来る。
転化後の反応液のpHを7.5〜5.0の条件下、好ま
しくはpH7付近、反応温度は、反応液の沸点以下好ま
しくはBO℃〜80℃に調整し、モノハロゲノ酢酸を投
入して反応を行なえば良い。この場合上ノハロゲノ酢酸
は、何ら形状を間′うもので無く且つ投入方法も限定さ
れるものでない。モノハロゲノ酢酸としては、モノクロ
ロ酢酸、モノヨード酢酸、モノブロモ酢酸、モノフルオ
ロ酢酸及びそれら塩類が用いられ、投入量は、L−シス
テインと化学量軸的に同量以上加える事が望ましく特に
1.0〜1.5倍比が適当である。反応時間は制限され
るもので無いが、通常4時間程度で充分である。これら
反応条件下においては、S−スルホ−L−システイン還
元剤共存下においても、L−システインより選択的にS
−カルボキシメチル−L−システインが生成し、且つS
−スルホ−L−システインは何ら悪影響を受けず安定に
反応液中に存在する事がわかった。
カルボキシメチル化後の反応液よりS−力ルボキシメチ
ルーL−システインを単離取得するには、通常の晶析法
及び濃縮法に関する手法を用いて容易に行なう事が出来
る。一般に工業的な晶析法としては、濃縮や冷却あるい
は、溶剤に対する溶解度の差を利用し晶析させ、固液分
離する方法が公知である。S−カルボキシメチル−L−
システインは、水への溶解度が低く従って反応液から結
晶を取得するには、この公知の方法に従って行なえば良
く、例えば、カルボキシメチル化後の反応液を酸性条件
下好ましくはpH2〜4更にはS−カルボキシメチル−
L−システインの等電点2.9付近にて晶析させれば良
い。晶析結晶の反応液中からの単離は遠心分離機吸引濾
過等の通常の固液分離操作によって行ない、分取したも
のを洗浄乾燥してS−カルボキシメチル−L−システイ
ンが得られる。
一方、S−スルホ−L−システインは、鉱酸を加え強酸
性条件下で加熱する事で、加水分解しL−シスチンを生
成する事(特願昭54−71164)が知られており、
今回、S−カルボキシメチル−L−システイン単離後の
母液中のS−スルホ−L−システインの場合も、単離す
る事無く、そのまま引き続き、鉱酸を加えて、加水分解
する事で、L−シスチンを生成する。母液に鉱酸をS−
スルホ−L−システインに対し等モルからlO倍モル程
度好ましくは、2〜6倍程度過剰に加え加熱する。
好ましくは、80℃〜120℃が適当である。使用する
鉱酸については、原則的に制限は無いが、弱酸では強酸
に比較して反応が遅く通常は、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸
等の強酸が用いられる。このような反応条件下生成した
、L−シスチンは、水への溶解度が極めて小さい為液中
から容易に結晶として析出し、前述の一般的な固液分離
法によって取得出来、再び原料のし一シスチンとしての
供給が可能になった。
本発明は、以上の如くして、亜硫酸塩と鉱酸とを組み合
わせた亜硫酸水素イオンを特定のpH条件下で用い、L
−シスチンよりL−システイン及びS−スルホ−L−シ
ステインを生成せしめ引き続きモノハロゲノ酢酸を加え
、L−システインのみをカルボキシメチル化し、S−カ
ルボキシメチル−L−システインを生成せしめ一方副生
成物であるS−スルホ−L−システインを鉱酸にて加水
分解し、L−シスチンに戻す事により、S−カルボキシ
メチル−L−システインを効率良<、シかも経済的に安
価、工業的に容易に製造する方法を提供するものである
以下本発明について、代表的な例を示し更に具体的に説
明するが、これらは本発明についての理解を容易にする
為の単なる例示であり、これらのみに限定されない事は
勿論のこと、これらによって何ら制限されない事は言う
までもない。
実施例 1 1000mlのガラス反応容器に水aoo gを入れ室
温中水流ポンプにて脱気したのち反応容器系内をN2置
換した。この水溶液を60℃に保ち、L−シスチン2.
00g (6.32m5ol) 、亜硫酸ナトリウム2
.69gを投入し、次いで濃硫酸を加え反応液のpHを
5.8に調整した。反応はN2雰囲気下80℃に保ち、
L−シスチンが転化し反応液が均一相になるまで行なっ
た。反応液生成物を液体クロマトグラフィーにて定量し
た結果、反応液中にはL−システイン1.01g (L
32麿5ol) 、S−スルホ−L−システイン1.6
8g (6.33ssol)生成しており、L−シスチ
ンの転化率は100%であった。
実施例 2 実施例1の装置及び手順に従って、L−シスチン転化時
のi)Hと転化率の関係を調べた。即ち、水200g5
L−シスチンlO,0[、亜硫酸ナトリウム21.0g
を仕込み、濃硫酸の投入量を変え、転化時のpHの違い
によるL−シスチンの転化率を測定した。結果は以下の
通りである。(80℃2時間反応) (以下余白) 第     1 亜硫酸ナトリウムのみによる転化に比べ、亜硫酸ナトリ
ウムと硫酸を組み合わせpHを5.80に調整した場合
、L−シスチン転化率が約3.3倍に増大した。
実施例 3 実施例1の装置を用い亜硫酸ナトリウムと仕込みL−シ
スチンの量比とL−シスチン転化率の関係を調べた。即
ち水200g5L−シスチンtag。
転化pH5,8となる様に硫酸量を調整し、投入亜硫酸
ナトリウム量を変化させ、L−シスチンの転化率を測定
した。反応温度75℃で反応させた。
結果、L−シスチン1Ggに対し、亜硫酸ナトリウム1
8.4〜23.8を投入し、反応液中pHを5.8付近
に調整する事で転化時間1時間程度で充分に転化する事
がわかった。
実施例 4 実施例1の装置を用い、L−シスチン転化温度と転化率
の関係を調べた。即ち水200sr、 L−シスチン1
0g1亜硫酸ナトリウム13.1gs転化開始時poを
5.8付近に調整し、転化温度のみ変化させた。
(以下余白) 実施例 5 上記実施例1の反応溶液(すなわち、L−シスチン10
0%転化反応後の反応液)を7.5NNaOHでpH6
,8に調整した後モノクロロ酢酸1゜21g−加えN2
雰囲気下60℃にて4時間反応を行なった。結果、反応
液中には、S−カルボキシメチル−L−システイン1.
45gが生成し、反応収率は97.0%であった。pH
6,3に調整した液の反応収率は52.8%、pH7,
5に調整しh液の反応収率は97.5%であった。
実施例 6 上記実施例5で得られたカルボキシメチル化後の反応液
を60℃にて減圧濃縮し、反応液量を約1.5/10の
45.8trに濃縮した。濃縮後、室温中漬硫酸にて液
中pHを3.0に調整した後水浴中4時間撹拌し、S−
カルボキシメチル−L−システインを晶析させた。次に
吸引濾過により固液分離し粗結晶1.1i5srを得た
。この粗結晶を再結晶したところ、S−カルボキシメチ
ル−L−システインlJ4gを得た。反応液中よりの取
り上げ収率91.8%転化Lしシスティンに対する取り
上げ収率は、89.6%であった。
実施例 7 実施例6で、S−カルボキシメチル−L−システイン単
離後の母液に濃硫酸3.78g (S−スルホ−L−シ
ステインに対し8倍モル比量)を加え、115℃にて5
時間反応を行ない、L−シスチン0.36gを得た。
(4)効 果 本発明の方法によれば、使用する亜硫酸塩は、最も廉価
な工業用還元剤である。しかも亜硫酸塩と廉価な鉱酸と
を組み合わせた亜硫酸水素イオンをある特定のptl領
域で用いる事により従来の亜硫酸塩のみによるL−シス
チンの転化に比べ転化率が約3.5倍に向上した。しか
も、副生成物であるS−スルホ−L−システインや還元
剤存在下でもモノハロゲノ酢酸とL−システインの反応
収率が良好であり、且つ、S−スルホ−L−システイン
を廉価な鉱酸にて加水分解し、原料のL−シスチンに戻
す工程を組み合わせる事により、この製造法は、亜硫酸
塩のみを用いた場合に比べ約3.3倍の生産量を示し、
コスト的に有利な方法であり、電解還元法を用いた場合
に比べても、設備的に有利な方法である。
従って、本発明は、去痰剤医薬品合成原料として有用な
化合物であるS−カルボキシメチル−L−システインの
工業的な製造法として重要である。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. L−シスチンを亜硫酸水素イオンの存在下に、pH6.
    0〜5.5及び沸点以下の温度で反応させてL−システ
    イン及びS−スルホ−L−システインを生成せしめ、引
    き続き反応液中よりL−システインを単離する事無く、
    モノハロゲノ酢酸を加え、pH7.5〜5にて選択的に
    L−システインよりS−カルボキシメチル−L−システ
    インを生成せしめ、これを反応液より単離した後その母
    液中に鉱酸を加える事でS−スルホ−L−システインを
    加水分解しL−シスチンを生成せしめ再び原料供給源と
    して利用するS−カルボキシメチル−L−システインの
    製造法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565565A (zh) * 2016-10-19 2017-04-19 武汉远大弘元股份有限公司 一种羧甲司坦的制备方法
CN110452142A (zh) * 2019-09-10 2019-11-15 云鹏医药集团有限公司 一种高纯度s-(羧甲基)-半胱氨酸的制备方法
CN115557864A (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 广东众生药业股份有限公司 一种羧甲司坦的工业化制备方法

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CN106565565A (zh) * 2016-10-19 2017-04-19 武汉远大弘元股份有限公司 一种羧甲司坦的制备方法
CN110452142A (zh) * 2019-09-10 2019-11-15 云鹏医药集团有限公司 一种高纯度s-(羧甲基)-半胱氨酸的制备方法
CN115557864A (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 广东众生药业股份有限公司 一种羧甲司坦的工业化制备方法

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