JPH01193245A - Ｓ−カルボキシメチル−ｌ−システインの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）　　産業上の利用分野 本発明は、Ｌ−シスチンよりのＳ−カルボキシメチル−
Ｌ−システインの製造法に関する。

（２）従来の技術と問題点 Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの製造法として
、Ｌ−システインにモノハロゲノ酢酸をｐＨ８前後のア
ルカリ条件下で反応縮合させる製法が古くより知られて
いた（例えばＢｕｌｌ　ｃｈｅ■５ＯＣＪｐｎ　３８９
２０　（１９６３）　）、更に、（ｉ）２−アミノ−チ
アゾリン−４−カルボン酸に特開昭５１５４９８３　、
特開昭５１−７０８８１に記載されている微生物を用い
て２．２−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸を生成
せしめ、アルカリ条件下でモノハロゲノ酢酸と反応させ
て、Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインを製造する
方法（特開昭５９−２７１１８７　、特開昭５９−２８
４８６〜７）。

（１１）　　トリプトファンシンターゼの存在下にチオ
グリコール酸と、Ｌ−セリンよりＳ−カルボキシメチル
−Ｌ−システインを製造する方法（特開昭５９−１９８
９８８）。

（ｉｉｉ）化学合成法により得られたＳ−カルボキシメ
チル−ＤＬ−システイン〔例えばβ−クロロ−ＤＬ−ア
ラニンとチオ酢酸より得られたＳ−カルボキシメチル−
ＤＬ−システイン（特開昭５９−１９３８８７）　）を
、アンモニウム塩の形で物理的手法により光学分割し、
光学活性体−８−カルボキシメチルシスティンを製造す
る方法（特開昭５８−１７２３６５）。等各種試みられ
ている。

しかしこれら公知の製造法は、微生物を用いた製造法で
は、反応速度が遅く、また光学分割を用いた製造法にお
いても光学純度の点で困難が多く、工業的製法としては
必らずしも充分なものと言い難い。そこで現在において
も、工業的規模においては、Ｌ−シスチンから電解還元
によりＬ−システインを生成せしめた後、Ｉ）Ｈ８前後
のアルカリ条件下でモノハロゲノ酢酸と反応させ、Ｓ−
カルボキシメチル−Ｌ−システインを製造する方法が用
いられている。しかしこの電解還元によるＬ−システイ
ン生成工程は、多量の電力エネルギー及び多大な設備を
必要とし、製造コスト及び操作条件の面で決して経済的
な簡便な製造法とは言い難い。

一方、廉価な還元剤である亜硫酸イオンを用いる還元反
応は、通常Ｌ−システインの他に副生成物として、Ｌ−
システインと同モル程度のＳ−スルホ−Ｌ−システイン
が生成する事が知られていた（　Ｊ、　Ａ、　Ｃ，８７
３４５８９（１９５１）　）。しかも、Ｌ−システイン
、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン共に水に対する溶解度が
著しく大きい為、反応液中よりこの再化合物を安価に簡
便に分離する事は困難であった。その為、Ｓ−カルボキ
シメチル−Ｌ−システインを製造する際のＬ−システイ
ン生成に関しこの亜硫酸イオンによる化学的還元法は、
用いられなかった。

更には、亜硫酸イオンを用いた還元法は、Ｌ−シスチン
仕込み濃度、Ｌ−シスチン転化率が低く、例えば、Ｌ−
シスチン１ｇを１００％転化するのに反応温度６０℃に
て亜硫酸ナトリウム７．０ｇ−１水ｅｙ、ｏｒと、多量
の水と大きな反応槽を必要とする問題点があり、単位時
間、単位容積当たりの生産性が低いという欠点があった
。

このように、従来の製造法は、決して経済的に簡便な、
Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの製造法でなく
、経済的に有利な製造法とすべく検討の余地があ６、開
発が望まれていた。

（３）　　課題を解決するための手段 本発明は、Ｌ−シスチンからＳ−カルボキシメチル−Ｌ
−システインを製造するにあたり、Ｓ−カルボキシメチ
ルーＬ−システインの生産性を向上させ、且つ経済的に
廉価な方法を目指し、全工程において実施される各単位
反応操作の反応条件等に関し、上記の問題点を解決すべ
く鋭意研究を重ねた結果、極めて有利な条件を見い出し
本発明を完成した。

本発明によれば、何ら特別の反応装置を用いる事無く、
短時間で効率良く工業的に有利にＳ−力ルボキシメチル
ーＬ−システインを製造する事が出来る。即ち、本発明
は Ｌ−シスチンを亜硫酸水素イオンの存在下に、ｐｎｓ、
ｏ〜５．５及び沸点以下の温度で反応させてＬ−システ
イン及びＳ−スルホ−Ｌ−システインを生成せしめ、引
き続き反応液中よりＬ−システインを単離する事無く、
モノハロゲノ酢酸を加え、ｐＨ７，５〜５にて選択的に
Ｌ−システインよりＳ−カルボギシメチルーＬ−システ
インを生成せしめ、これを反応液より単離した後その母
液中に鉱酸を加える事で、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン
を加水分解し、Ｌ−シスチンを生成せしめ再び原料供給
源として利用するＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システイ
ンの製造法を提供せんとするものである。

本発明による還元剤とは、亜硫酸塩と鉱酸を組み合わせ
た亜硫酸水素イオンであり、これら亜硫酸塩、鉱酸の種
類、形状、供給方法は、何ら制限される事が無いのは勿
論である。

亜硫酸塩と鉱酸とを組み合わせ反応液中のｐＨを８．０
〜５．５に調整し、反応温度を反応液の沸点以下にする
事により、亜硫酸イオンだけを用いる従来の方法に比べ
、Ｌ−シスチンのＬ−システイン及びＳ−スルホ−Ｌ−
システインへの転化率が約３．３倍に向上する事が発見
された。すなわち、Ｌ−シスチン転化時に、亜硫酸塩に
鉱酸を加え、ｐＨを６．０〜５．５に合わせ、沸点以下
の反応温度に調整する事により、転化率１００％にてＬ
−シスチンよりＬ・システィン及びＳ−スルホ−Ｌ−シ
ステインが生成し、従来の転化に比べＬ−シス。

チンが単位容量当たり、高収量で得る事ができた。亜硫
酸塩量としては、Ｌ−シスチンに対し等モル−５倍モル
程度、反応ｐｔｔ、温度に関しては、ｐｉ　ａ、ｏ〜５
．５、沸点以下の範囲で用いる事が適当であるが、ｐｉ
を酸性、反応温度を高温、反応時間を長くする事は、転
化反応を速くする一方で、余り強酸高温にしても反応速
度の向上の効果には自ら限界があると共に生成したし一
システィン及びＳ−スルホ−Ｌ−システインの減少が生
じる為、好ましくはｐＨ５４前後反応温度７５℃前後、
反応時間２時間前後で不活性ガス雰囲気中が望ましい。

上記転化後の反応液中に生成したし一システィンの、カ
ルボキシメチル化は、反応液中よりＳ−スルホ−Ｌ−シ
ステインを分離する事無くそのまま行なう事が出来る。

転化後の反応液のｐＨを７．５〜５．０の条件下、好ま
しくはｐＨ７付近、反応温度は、反応液の沸点以下好ま
しくはＢＯ℃〜８０℃に調整し、モノハロゲノ酢酸を投
入して反応を行なえば良い。この場合上ノハロゲノ酢酸
は、何ら形状を間′うもので無く且つ投入方法も限定さ
れるものでない。モノハロゲノ酢酸としては、モノクロ
ロ酢酸、モノヨード酢酸、モノブロモ酢酸、モノフルオ
ロ酢酸及びそれら塩類が用いられ、投入量は、Ｌ−シス
テインと化学量軸的に同量以上加える事が望ましく特に
１．０〜１．５倍比が適当である。反応時間は制限され
るもので無いが、通常４時間程度で充分である。これら
反応条件下においては、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン還
元剤共存下においても、Ｌ−システインより選択的にＳ
−カルボキシメチル−Ｌ−システインが生成し、且つＳ
−スルホ−Ｌ−システインは何ら悪影響を受けず安定に
反応液中に存在する事がわかった。

カルボキシメチル化後の反応液よりＳ−力ルボキシメチ
ルーＬ−システインを単離取得するには、通常の晶析法
及び濃縮法に関する手法を用いて容易に行なう事が出来
る。一般に工業的な晶析法としては、濃縮や冷却あるい
は、溶剤に対する溶解度の差を利用し晶析させ、固液分
離する方法が公知である。Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−
システインは、水への溶解度が低く従って反応液から結
晶を取得するには、この公知の方法に従って行なえば良
く、例えば、カルボキシメチル化後の反応液を酸性条件
下好ましくはｐＨ２〜４更にはＳ−カルボキシメチル−
Ｌ−システインの等電点２．９付近にて晶析させれば良
い。晶析結晶の反応液中からの単離は遠心分離機吸引濾
過等の通常の固液分離操作によって行ない、分取したも
のを洗浄乾燥してＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システイ
ンが得られる。

一方、Ｓ−スルホ−Ｌ−システインは、鉱酸を加え強酸
性条件下で加熱する事で、加水分解しＬ−シスチンを生
成する事（特願昭５４−７１１６４）が知られており、
今回、Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システイン単離後の
母液中のＳ−スルホ−Ｌ−システインの場合も、単離す
る事無く、そのまま引き続き、鉱酸を加えて、加水分解
する事で、Ｌ−シスチンを生成する。母液に鉱酸をＳ−
スルホ−Ｌ−システインに対し等モルからｌＯ倍モル程
度好ましくは、２〜６倍程度過剰に加え加熱する。

好ましくは、８０℃〜１２０℃が適当である。使用する
鉱酸については、原則的に制限は無いが、弱酸では強酸
に比較して反応が遅く通常は、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸
等の強酸が用いられる。このような反応条件下生成した
、Ｌ−シスチンは、水への溶解度が極めて小さい為液中
から容易に結晶として析出し、前述の一般的な固液分離
法によって取得出来、再び原料のし一シスチンとしての
供給が可能になった。

本発明は、以上の如くして、亜硫酸塩と鉱酸とを組み合
わせた亜硫酸水素イオンを特定のｐＨ条件下で用い、Ｌ
−シスチンよりＬ−システイン及びＳ−スルホ−Ｌ−シ
ステインを生成せしめ引き続きモノハロゲノ酢酸を加え
、Ｌ−システインのみをカルボキシメチル化し、Ｓ−カ
ルボキシメチル−Ｌ−システインを生成せしめ一方副生
成物であるＳ−スルホ−Ｌ−システインを鉱酸にて加水
分解し、Ｌ−シスチンに戻す事により、Ｓ−カルボキシ
メチル−Ｌ−システインを効率良＜、シかも経済的に安
価、工業的に容易に製造する方法を提供するものである
。

以下本発明について、代表的な例を示し更に具体的に説
明するが、これらは本発明についての理解を容易にする
為の単なる例示であり、これらのみに限定されない事は
勿論のこと、これらによって何ら制限されない事は言う
までもない。

実施例　１ １０００ｍｌのガラス反応容器に水ａｏｏ　ｇを入れ室
温中水流ポンプにて脱気したのち反応容器系内をＮ２置
換した。この水溶液を６０℃に保ち、Ｌ−シスチン２．
００ｇ　（６．３２ｍ５ｏｌ）　、亜硫酸ナトリウム２
．６９ｇを投入し、次いで濃硫酸を加え反応液のｐＨを
５．８に調整した。反応はＮ２雰囲気下８０℃に保ち、
Ｌ−シスチンが転化し反応液が均一相になるまで行なっ
た。反応液生成物を液体クロマトグラフィーにて定量し
た結果、反応液中にはＬ−システイン１．０１ｇ　（Ｌ
３２麿５ｏｌ）　、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン１．６
８ｇ　（６．３３ｓｓｏｌ）生成しており、Ｌ−シスチ
ンの転化率は１００％であった。

実施例　２ 実施例１の装置及び手順に従って、Ｌ−シスチン転化時
のｉ）Ｈと転化率の関係を調べた。即ち、水２００ｇ５
Ｌ−シスチンｌＯ，０［、亜硫酸ナトリウム２１．０ｇ
を仕込み、濃硫酸の投入量を変え、転化時のｐＨの違い
によるＬ−シスチンの転化率を測定した。結果は以下の
通りである。（８０℃２時間反応） （以下余白） 第　　　　　１ 亜硫酸ナトリウムのみによる転化に比べ、亜硫酸ナトリ
ウムと硫酸を組み合わせｐＨを５．８０に調整した場合
、Ｌ−シスチン転化率が約３．３倍に増大した。

実施例　３ 実施例１の装置を用い亜硫酸ナトリウムと仕込みＬ−シ
スチンの量比とＬ−シスチン転化率の関係を調べた。即
ち水２００ｇ５Ｌ−シスチンｔａｇ。

転化ｐＨ５，８となる様に硫酸量を調整し、投入亜硫酸
ナトリウム量を変化させ、Ｌ−シスチンの転化率を測定
した。反応温度７５℃で反応させた。

結果、Ｌ−シスチン１Ｇｇに対し、亜硫酸ナトリウム１
８．４〜２３．８を投入し、反応液中ｐＨを５．８付近
に調整する事で転化時間１時間程度で充分に転化する事
がわかった。

実施例　４ 実施例１の装置を用い、Ｌ−シスチン転化温度と転化率
の関係を調べた。即ち水２００ｓｒ、　Ｌ−シスチン１
０ｇ１亜硫酸ナトリウム１３．１ｇｓ転化開始時ｐｏを
５．８付近に調整し、転化温度のみ変化させた。

（以下余白） 実施例　５ 上記実施例１の反応溶液（すなわち、Ｌ−シスチン１０
０％転化反応後の反応液）を７．５ＮＮａＯＨでｐＨ６
，８に調整した後モノクロロ酢酸１゜２１ｇ−加えＮ２
雰囲気下６０℃にて４時間反応を行なった。結果、反応
液中には、Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システイン１．
４５ｇが生成し、反応収率は９７．０％であった。ｐＨ
６，３に調整した液の反応収率は５２．８％、ｐＨ７，
５に調整しｈ液の反応収率は９７．５％であった。

実施例　６ 上記実施例５で得られたカルボキシメチル化後の反応液
を６０℃にて減圧濃縮し、反応液量を約１．５／１０の
４５．８ｔｒに濃縮した。濃縮後、室温中漬硫酸にて液
中ｐＨを３．０に調整した後水浴中４時間撹拌し、Ｓ−
カルボキシメチル−Ｌ−システインを晶析させた。次に
吸引濾過により固液分離し粗結晶１．１ｉ５ｓｒを得た
。この粗結晶を再結晶したところ、Ｓ−カルボキシメチ
ル−Ｌ−システインｌＪ４ｇを得た。反応液中よりの取
り上げ収率９１．８％転化Ｌしシスティンに対する取り
上げ収率は、８９．６％であった。

実施例　７ 実施例６で、Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システイン単
離後の母液に濃硫酸３．７８ｇ　（Ｓ−スルホ−Ｌ−シ
ステインに対し８倍モル比量）を加え、１１５℃にて５
時間反応を行ない、Ｌ−シスチン０．３６ｇを得た。

（４）効　果 本発明の方法によれば、使用する亜硫酸塩は、最も廉価
な工業用還元剤である。しかも亜硫酸塩と廉価な鉱酸と
を組み合わせた亜硫酸水素イオンをある特定のｐｔｌ領
域で用いる事により従来の亜硫酸塩のみによるＬ−シス
チンの転化に比べ転化率が約３．５倍に向上した。しか
も、副生成物であるＳ−スルホ−Ｌ−システインや還元
剤存在下でもモノハロゲノ酢酸とＬ−システインの反応
収率が良好であり、且つ、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン
を廉価な鉱酸にて加水分解し、原料のＬ−シスチンに戻
す工程を組み合わせる事により、この製造法は、亜硫酸
塩のみを用いた場合に比べ約３．３倍の生産量を示し、
コスト的に有利な方法であり、電解還元法を用いた場合
に比べても、設備的に有利な方法である。

従って、本発明は、去痰剤医薬品合成原料として有用な
化合物であるＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの
工業的な製造法として重要である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｌ−シスチンを亜硫酸水素イオンの存在下に、ｐＨ６．
   ０〜５．５及び沸点以下の温度で反応させてＬ−システ
   イン及びＳ−スルホ−Ｌ−システインを生成せしめ、引
   き続き反応液中よりＬ−システインを単離する事無く、
   モノハロゲノ酢酸を加え、ｐＨ７．５〜５にて選択的に
   Ｌ−システインよりＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システ
   インを生成せしめ、これを反応液より単離した後その母
   液中に鉱酸を加える事でＳ−スルホ−Ｌ−システインを
   加水分解しＬ−シスチンを生成せしめ再び原料供給源と
   して利用するＳ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの
   製造法。