JPS5852253A - Ρ−ヒドロキシフエニルグリシン・α−フエニルエタンスルホン酸塩及びその光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・α−フ
ェニルエタンスルホン峻塩およびその光学分割法に関す
る。

光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのうち、Ｄ−
Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンは半合成ペニシリンや
半合成セファロスポリンの原料化合物として有用な物質
であり、又＊　Ｌ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンは
近年虚血性心臓疾患。

心機能不全戚しζは糖尿病などの治療に用いつる（特開
昭５２−４１４３２号］。しかしながらＰ−ヒドロキシ
フェニルグリシンは天然には存在せず、また合成された
Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンはＤＬ一体であるため
その光学分割が必要である。従来、化学的光学分割法と
しては例えばＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体、Ｎ−クロロアセ
チル誘導体、Ｎ−ベンゾイル誘導体に変換し、こ−れら
Ｍ導体をキニン、デヒドロアビエチルアミン、光学活性
ａ−フェネチルアミンなどで分割する方法（Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、　（Ｃ）　、　ｌ　９７１　、１９２０〜
１９２２、；特開昭４９−５６９４６号、特開昭５０−
６９０３９号）が知られている。１しかしながら。

これらの方法ではいずれもＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンを一旦アシル誘導体に変換しなければならな
い上９分割剤も１価であり、また光学分割後脱アシル化
の工程を必要とするがその際ラセミ化を伴う危険性があ
る。又、ＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンをｄ−
３−ブロムカンファー−１０−スルホン酸塩として分割
する方法（特開昭５１−３２５４１号）又はｄ−３−ブ
ロムカンファー８−スルホン酸塩として分割する方法（
特公昭５５−４５０８９号）が知られているが、前者は
結晶として得られるのがＬ体塩のみであり高純度のＤ体
温を得る適切な方法とはいい難く、又、後者についても
分割剤が天然物に由来する高価なものであり、化学的に
も充分安定とは云い難い。他方（±）−α−フェニルエ
タンスルポン酸は（±）−フェネチルアルコールをブロ
ム化したのちスルホン化して得られる強酸性化合物であ
るが。

これを光学分割する方法としてはわずかにストリキニン
を用いる方法（、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　ｌ
　ｌ　５９（１９２７））が知られているにすぎない。

本発明者らはかかる状況に鑑み鋭意研究を重ねた結果、
！ＩＩＰ−ヒドロキシフェニルグリシンとα−フェニル
エタンスルホン酸とは水性溶媒中で塩を形成すること；
　（２１Ｌかもその一方−に光学活性体を用いれば、′
形成される２種ジアステレオマーの内Ｄ−Ｐ−ヒドロキ
？フェニルグリシン・（＋ｌ　−−−フェニルエタンス
ルホン酸塩又はＬ−Ｐ−ｔニトロ牛ジフェニルグリシン
・（→−ａ−フェニルエタンスルホン酸塩が難溶性塩と
して、また他方のジアステレオマーが常に易溶性塩とし
て得られること；（３；そのためＰ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンとα−フェニルエタンスルホン酸塩とはそれ
ぞれその一方のう鬼ミ体の光学分割に他方の光学活性体
を分割剤として利用することができ、これによって工業
的有利に光学活性Ｐ−ヒトΩキシフェニルクリシン及び
光学活性α−フェニルエタンスルホン酸を灸遺し得るこ
とを見出した。

かかる知見に基く本発明はＰτヒドロキシフェニルグリ
シン及びα−フェニルエタンスルホン駿から選ばれるい
ずれか一方の光学活性体を分割剤とし、他方の化合物の
ラセミ体を光学分割す、ることを特徴上するＰ−ヒドロ
キシフェニルグリシン又はα−フェニルエタンスルホン
酸の光学分割法である。

本発明によれば、水性溶媒中でＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンに光学活性α−フェニルエタンス′ルホ
ン酸を分割剤として作用させるか。

或いは（ホ）−α−フェニルエタンスルホン＃に光学活
性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを分割剤として作用
せしめ、生成する塩〔即ち、ＤＬ−Ｐ−ヒ）Ｐｏ４ンフ
エニルグリシン・光学活性α−フヱニルエタンスルホン
酸塩又は光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン−（
→−α−フェニルエタンスルホン［ｉ）の２種ジアステ
レオマーの溶解度差を利用してその難溶性ジアステレオ
マーたる一方の光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン・光学活性α−フェニルエタンスルホン酸塩し即ち、
Ｄ−゛Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・（＋）−α−
フェニルエタンスルホン酸塩又はＬ−、−Ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシン・（−）　−ｍｌ−フェニルエタン
スルホン酸塩〕を分離・採取し、必要とあればこの塩を
更に脱塩処理することにより光学活性Ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシン、光学活性α−フェニルエタンスルホン
酸又はそれらの塩を製することができる。

分割剤たる光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグクシンと
してはそのＤ体及びＬ体、また分割剤たる光学活性α−
フェニルエタンスルホン酸としではその（＋）体及び（
→体のいずれをも用いることができる。例えば適当な水
性溶媒中ＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンに（十
）−ｇ−フェニルエタンスルホン陵を作用させれば溶液
中ではＤ−Ｐ−ヒドロ牛シフェニグリシン・（＋）−α
−フェニルエタンスルホン酸塩（以’Ｆ　、　Ｄ−ＨＰ
Ｇ・（＋）−ＰＩＳと称する）とＬ−Ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシン−（−１−−−フェニルエタンスルホン
酸塩（以Ｆ　、　Ｌ−ＩＴＰＯ−！）ｌ−Ｆ’ＢＳと称
する）との２種ジアステレオマーが生成するが、゛ −９これら両ジアステレオマーのうちＤ−ＨＰＧ・（十
）　−Ｐ　Ｂ　Ｓが該水性溶媒中で難溶性塩でありＬ−
ＨＰＧ・仔）−ｔ’　Ｅ　９は易溶性塩であるため、Ｄ
−ＨＰＧ・（＋）　−Ｐ　Ｈ８のみが晶出する。この場
合分割剤として（−１−ｐ　ｍ　ｓを用いても全（同様
に光学分割することかでき、難溶性ジアステレオマーと
してＬ−ＨＰＧ・（−）　−Ｐ　Ｅ　Ｓが得られ、易溶
性塩としてＤ−ＨＰＧ・（−）　−Ｐ　Ｈ８が得られる
。

一方、　（±）−α−フェニルエタンスルホン酸を光学
分割するに際して、その分割剤としてＬ−Ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシンを作用させる場合には、Ｌ−ＨＰＧ
・（＋）　−Ｐ　Ｉ　Ｓとり、−ＨＰＧ−（−）−ＰＩ
Ｊの２種のジアステレオマーが生成するが會１−ＨＰＧ
・（−１−ｐ　ｍ　ｓが難溶性ジアステレオマーであり
、Ｌ−ＨＰＧ・←）−Ｐ　Ｅ　Ｓが易溶性ジアステレオ
マーであるため、Ｌ−ＨＰＧ・←）−ＰＩＳが晶析し、
Ｌ−ＦＩＰＣ・（＋）　−Ｐ　Ｉ　Ｓは液中に溶存する
。これに対し１分割剤としてＤ−Ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンを用いた場合ニ４ｔ　Ｄ　−ＨＰＧ・（十）
−ＰＲ，Ｓが難溶性、Ｄ−１！ＰＧ・（→−ＰＥＥｉが
８溶性のジアステレオマーとして生成するため、Ｄ−Ｈ
ＰＧ・（＋）　−Ｐ　Ｅ　Ｓのみを晶出させることが可
能となる。

被分割物質或いは分割剤たるＰ−ヒドロキシフェニルグ
リシンとしてはその遊離型に限らず、塩幀塩、硫酸塩の
如き鉱酸塩、シニウ酸塩、スルホン酸塩の如き有機酸塩
であっても用しすること力ｆできる。同様にａ−フェニ
ルエタンスルホン酸も遊離型であっても、ナトリウム塩
、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩の如きアルカリ土類金鵬塩の他１例えばア
ンモニウム塩であっても用いることができる。更に被分
割物質たるＰ−ヒドロキシフェニルグリシン又はα−フ
ェニルエタンスルホン酸は化学合成により得られるＤ体
、Ｌ体の等量混合物の他、一方の光学活性体を過剰に含
む、いわゆる低純度の光学活性体であっても用いること
ができる。

本発明を実施するに際し分割剤たるＰ−ヒドロキシフェ
ニルグリシン又はα−フェニルエタンスルホン酸は上記
被分割物質に対し約０．５以上、とりわけ約０．８〜１
．１モル比となるよう用いるのが過当である。

造塩反応に用いる水性溶媒としては例えば水；メタノー
ル、エタノールの如き低級アルカノール；アセトン；酢
酸、プロピオン酸の如き脂肪酸。

或いはこれらの混合物を好適に用いることができるが、
とりわけ水か好ましい。・ 造塩反応は例えば上記溶媒中で、ＤＬ−Ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシンと光学活性α−フエニルエタンスルホ
ン酸又は光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンと（
±）−ａ−フェニルエタンスルホン酸を室温乃至加温下
にかく拌することにより実施できる。また、生成するジ
アステレオマーのうち難溶性塩たるＤ−ＨＰＧ・（＋ｌ
−Ｐ　ｇ　Ｓ又はＬ−ＨＰＧ・（→−ＰＩＳの晶析操作
は該反応液を冷却するか、ｊＩ縮するか或いは有機溶媒
を添加することにより容易に行なうことかでき、鎖環を
高純度の結晶として析出せしめることができる。

析出した難溶性塩は通常の固液′分離の方法例えばろ過
、遠心分離等の方法により分離取得することかできる。

上記により取得される難溶性ジアステレオマーは必要と
あらば更に洗浄、再結晶などの処理をすることができる
。

尚０本発明で得られる各種ジアステレオマーはいずれも
光学的に純粋なＰ−ヒドロキシフェニルグリシン１モル
とＣ−フェニルエタンスルホン酸１モルとからなる塩で
あって新規化合物である。その主な物性は下記第１表の
通りである。

第１表 （注１）　２０℃における溶解度 かくして得られたＤ−ＰＩＱ３・（→−ｐｉｓ又はＬ−
ＨＥ’Ｇ・（→−ｐｇｓはイオン交換樹脂処理。

或いはアルカリ処理の如き常法によって容易に光学活性
Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンと光学活性α−クエニ
ルエタンスルホン酸に分離することができる。例えばＤ
　−Ｆ！　ＰＧ　　・（＋）　−Ｐ　Ｂ　Ｓの水溶液を
アルカリでＰ−ヒドロキシフェニルグリシフ等重点に調
整すればＤ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグツシント（＋１
−α−フェニルエタンスルホン酸に分離し、Ｄ−Ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンのみが結晶として析出する。

同様にＬ　−、、ＨＰ　Ｇ・（→−Ｐ１８からはＬ−Ｐ
−ヒドロキシフェニルグツシンのみが結晶として析出す
る。析出した結晶はろ過等により固液分離すればｐ−又
はＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを得ることがで
きる。又母液中には光学的に純粋なａ−フェニルエタン
スルホン酸アルカリ塩が溶存しているのでこれを中和す
ることにより光学活性ａ−フェニルエタンスルホン酸を
溶液状態で得ることかできる。

以上の通り１本発明によれば、ＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグツシンの光学分割に際し０分割剤としてα−フ
ェニルエタンスルホン酸の（＋）　体又は（−）体を適
宜用いることにより所望の光学活性Ｐ−ヒドロ牛ジフェ
ニルグリシンを常に１１溶性ジアステレオマーとして選
択的に晶析させることができるという利点が得られる。

又、（±）−α−フェニルエタンスルホン酸の光学分割
に際しても９分割剤たるＰ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンのＤ体又はＬ体を適宜選択して使用するだけで所望の
光学活性フェニルエタンスルホン酸を難溶性ジアステレ
オマーとして晶析せしめることができる。

しかもいずれの場合も造塩反応・晶析操作は水性溶媒中
で実施でき操作が極めて簡単であるという利点もあわせ
得られる。

加えて、上記の如くすぐ猷分割剤である光学活性α−フ
ェニルエタンスルホン酸は従来、試薬としての入手も困
難であったが１本発明方法により容易に製造できるので
工業的規模においても大量に供給可能となりその意義は
大きい。

尚９本発明の１方の原料物質である（→−ａ−フェニル
エタンスルホン酸は（Ｊ、　Ｃｈ＠■、　Ｓａｃ、　、
　１１５９（１９２７））記載の方法に準じ、（→−ａ
−７エネチルアルコールをブロム化し、得られるに）−
１ｍｌ−７エネチルプロミドをスルホン化して製するこ
とができる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例　１ 辻）−ＰＩ！８１９．ＯＦを含む水溶液４５０ＰにＬ、
−ＨＰＧ１６．７ｇを加えて加熱溶解し９ついで徐昂し
室温で２時間かく拌する。析出品をろ取し少量の冷水で
洗浄することにより（−１−Ｐ　ｇ　Ｓ　−Ｌ　−ＨＰ
Ｇ１６．２Ｆを得た。

〔ａ）ｏ　　−７９；０’　（Ｃ”　１．メタノール）
実施例　２ （１）（→−ＰＥＳ−ＮＨ４１２５Ｆ　、ｎ−ＨＰＧ１
０２．８ｆ　および濃硫＠３３．２Ｆを水２．２１に加
熱溶解する。ついで室温で２時間か（拌した。析出晶を
ろ取し水洗・乾燥することにより（＋ｌ　−ＰＥＳ、Ｄ
−ＨＰＧ９５．１りを得た。

〔α）、−７９，２°（Ｃ−１、メタノール）＋２１　
１１１で得られた（＋）−ＰｇＳ−Ｄ−ＨＰＧ　２９゜
Ｏｆにメタノール８７−を加えかく押下に水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨ６に調整する。室温下に２時間
かく拌しろ過することによりＤ−ＩＦＧ１３．ＯＦを得
た。

〔α〕甘　−１５５，０’　（Ｃ−１、Ｎ−１（Ｃ１）
母液を濃縮してメタノールを留去し水を加えて■Ｒ−１
２０（）ｒ＋）を充填したカラムに通導しカラムは水で
洗浄する。流出液及び洗液を合せ濃縮することにより（
＋）−α−フェニルエタンスルホン酸の１０％溶液１５
０Ｆを得た。

実施例　３ （ｆｌ−α−フェニルエチルプロミド５５．５Ｐに硫酸
アンモニウムを作用させて調製した（（転）−ＰＥＳの
反応混合物（１５０Ｆ）にＤ−ＨＰＧ２７．６Ｆ、濃塩
酸４５．３ｎ、１．および水３００　Ｔｍｔを加え加熱
溶解し、ついで２０℃で２時間かぐ袢する。析出晶をろ
取し水洗乾燥することにより（→−ＰＨ８・Ｄ−ＩＩＰ
Ｇ２３．３Ｆを得た。

〔α、１Ｄ−７９．４°（Ｃ−１，メタノ艷１実施例４ Ｄｒ、−ｙｉｐｃ２０ｐ詔よび製塩＃１１−を水３００
−に溶解し、これに（ホ）−ｐ　ｇ　ｓ　、　ＮＨ４２
４，３ｆを水２００−に溶解した溶液を徐々に加え室温
で２時間か（拌した。析出晶をろ取し水洗乾燥すること
により（＋）　−Ｐ　Ｅ　Ｓ　−Ｄ　−ＨＰ　Ｇ　ｌ　
９．７　ｆを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・ａ−フェニル
   エタンスルホン酸塩 ＋２１ＤＬ−Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・光学活
   性ａ−フェニルエタンスルホン駿塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （３１光学活性Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・に）
   −ａ−フェニルエタンスルホン酸塩であル特＋４１Ｄ−
   １’−ヒドロキシフェニルグリシン・物。 −ｇ−フェニルエタンスルホン酸塩であル特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （５１Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルクリシン・（→−ａ
   −フェニルエタンスルホン酸塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 （６）　　Ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン及びａ−フ
   ェニルエタンスルホン酸から選ばれるいずれか一方の化
   合物の光学活性体を分割剤とし、他方の化合物のラセミ
   体を光学分割することを特徴とするＰ−ヒドロキシフェ
   ニルグリシン又はａ−フェニルエタンスルホン酸の光学
   分割法。 （７１Ｐ−ヒドロキシフェニルクリシン及ヒ＃−フェニ
   ルエタンスルホン酸から選ばれるいずれか一方の化合物
   の光学活性体と他方の化合物のラセミ体を水性溶媒中で
   反応させ生成する２種ジアステレオマーの溶解度差を利
   用してその難溶性シアホン酸塩を分離・採取することを
   特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。