JPS6341386B2

JPS6341386B2 -

Info

Publication number: JPS6341386B2
Application number: JP17189485A
Authority: JP
Inventors: Seikichi Kato; Keizo Tomuro; Yoshiharu Tamura; Yoko Morimoto
Original assignee: NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK
Current assignee: NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK
Priority date: 1985-08-06
Filing date: 1985-08-06
Publication date: 1988-08-17
Also published as: JPS6233150A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は（Ｒ，Ｓ）−システインの光学分割法
に関し、詳しくは容易に（Ｒ，Ｓ）−システイン
をホルムアルデヒドで保護して（Ｒ，Ｓ）−チア
ゾリジン−４−カルボン酸となし、この化合物と
光学活性なアミン類により形成されるジアステレ
オマー塩を形成させ、このジアステレオマー塩を
相互に分離することにより、（Ｒ）−システインま
たは（Ｓ）−システインを高収率で得る（Ｒ，Ｓ）
−システインの光学分割法に関する。

〔従来の技術〕

（Ｒ）−システインは医薬、化粧品、食品等の
用途に用いられる重要な化合物であり、従来、天
然物からの抽出法により生産されてきたが需要の
増加に伴い、化合物の合成法や発酵法の検討が
種々なされている。

一方、（Ｒ）−システインの光学異性体である
（Ｓ）−システインは、近年、抗生物質等の医薬品
合成中間体として注目されている重要な化合物で
あり、抽出法や発酵法では生産しがたい化合物で
ある。

そこで、最近、これらの化合物のラセミ体であ
る（Ｒ，Ｓ）−システインが化学的合成法により
廉価に供給されることから（特公昭58−5194号公
報）、両光学異性体を廉価に効率よく分割する方
法が特に望まれている。

従来の（Ｒ，Ｓ）−システインの分割法では、
不安定なメルカプト（SH）基をベシジル基等で
保護し（ベンジル化）、その後分割を行つている
が、この保護基は比較的高価な上、その除去に金
属ナトリウム−液体アンモニア等を用いる特殊な
反応装置を必要とする等の問題があり、工業的な
生産方法としては適当なものではなかつた。

〔発明の目的〕

本発明は、高収率で、しかも廉価かつ簡便に工
業的規模で生産可能な（Ｒ，Ｓ）−システインの
光学分割法を提供することを目的とする。

〔発明の構成〕

本発明者らは容易にシステインまたはその二量
体であるシスチンに変換できるチアゾリジン−４
−カルボン酸に着目し、その光学分割法を鋭意検
討した結果、本発明に至つたものである。

すなわち本発明は、（Ｒ，Ｓ）−システインをホ
ルムアルデヒドで保護して得られる（Ｒ，Ｓ）−
チアゾリジン−４−カルボン酸と光学活性なアミ
ン類により形成されるジアステレオマー塩を相互
に分離することを特徴とする（Ｒ，Ｓ）−システ
インの光学分割法にある。

本発明における光学分割の原料である（Ｒ，
Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸は、下記構
造式で示される。

この（Ｒ，Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン
酸は、（Ｒ，Ｓ）−システインとホルムアルデヒド
を水中にて混合するだけで高収率で得ることがで
きる。

本発明においては、この（Ｒ，Ｓ）−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸と光学活性なアミン類によ
り、２種のジアステレオマー塩を形成させる。

ここに用いられる光学活性なアミン類として
は、芳香族アミンが好ましく、例えば、（Ｒ）−
（＋）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）
−（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、
（Ｒ）−（＋）−１−（β−ナフチル）エチルアミン、
（Ｓ）−（−）−１−（β−ナフチル）エチルアミン
等が例示される。また、ジアステレオマー塩形成
に用いられる溶媒は一般的な汎用溶媒が用いられ
るが、特に水を使用することが望ましい。

ジアステレオマー塩形成の反応は、（Ｒ，Ｓ）−
チアゾリジン−４−カルボン酸と光学活性なアミ
ン類に適当量の水等の溶媒を加え加熱撹拌して溶
解後、徐冷する。このようにして形成された２種
のジアステレオマー塩は、溶媒への溶解性が異な
るため、１種のジアステレオマー塩のみが優先的
に晶出する。

沈澱した結晶は濾過または遠心分離によつて母
液から分離する。結晶は一般に完全に、またはほ
とんど１種のジアステレオマー塩のみからなる
が、必要に応じ再結晶により更に精製してもよ
い。

このようにして得られたジアステレオマー塩は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア
水等のアルカリ水溶液に溶解し、生じたアミン類
の油分をエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン等
の有機溶媒で抽出し、アミン類を分離する。しか
る後、水層を濃硫酸等でPH4.0程度に調整し、濃
縮して（ＲまたはＳ）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸として単離するか、あるいは水中において
PH５程度にて過酸化水素、ヨウ素等の酸化剤を用
いて、（Ｒ）−システインの二量体である（Ｒ，
Ｒ）−シスチンあるいは（Ｓ）−システインの二量
体である（Ｓ，Ｓ）−シスチンとして取得できる。

母液は通常分離した１種のジアステレオマー塩
の残部をなお含むが、他方のジアステレオマー塩
を多く含むため、アルカリ水溶液を用いてアミン
類を分離後、（ＲまたはＳ）チアゾリジン−４−
カルボン酸の状態で結晶化させると光学的に純枠
な化合物を得ることができる。アルカリ水溶液を
用いてアミン類を分離した後、上記と同様に（Ｒ
またはＳ）−チアゾリジン−４−カルボン酸とし
て単離するか、あるいは酸化剤を用いて、（Ｒ，
Ｒ）−シスチンあるいは（Ｓ，Ｓ）−シスチンとし
ても取得できる。

〔実施例〕

次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
する。

実施例１水30mlに（Ｒ，Ｓ）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸6.66ｇ（５×10^-2モル）と（Ｒ）−（＋）−
１−（α−ナフチル）エチルアミン8.56ｇ（５×
10^-2モル）を加え水浴上で80〜90℃に加熱して撹
拌しつつ溶解する。完全に溶解したところで加熱
を中止し、10℃まで徐冷し、そのまま24時間静置
する。晶出した沈澱を濾取し乾燥すると（Ｒ）−
（＋）−１−（α−ナフチル）エチルアミン・（Ｓ）
−チアゾリジン−４−カルボン酸塩6.5ｇが得ら
れた。

この結晶を0.5規定水酸化ナトリウム溶液50ml
に溶解後、分離する油分をエーテル50mlにて２回
抽出した。水層を濃塩酸にてPH４程度に調整し、
20mlまで濃縮して、冷蔵庫に１晩静置し、析出し
た結晶を濾取し乾燥すると（Ｓ）−チアゾリジン
−４−カルボン酸2.5ｇが得られ、収率は37.9％
であつた。また、比旋光度〔α〕²⁰ _D＝＋207.2゜（Ｃ
＝４、1N−NaOH）であつた。

一方のジアステレオマー塩の結晶を含有した濾
液は２規定水酸化ナトリウム溶液にてアルカリ性
にした後、分離する油分をエーテル50mlにて２回
抽出した。水層を濃硫酸にてPH４程度に調整後、
20mlまで濃縮して冷蔵庫に１晩静置した。晶出し
た結晶を濾取し乾燥すると（Ｒ）−チアゾリジン
−４−カルボン酸2.5ｇが得られ、収率は37.9％
であつた。また、比旋光度〔α〕²⁰ _D＝−206.9゜（Ｃ
＝４、1N−NaOH）であつた。

（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸1.33ｇ
を水90mlに溶解し、35％過酸化水素水0.5mlを加
え、冷蔵庫内に１晩静置した。晶出した結晶を濾
取し乾燥すると（Ｓ，Ｓ）−シスチン1.0ｇが得ら
れ、収率は83.3％であつた。また、比旋光度
〔α〕²⁰ _D＝＋223.5゜（Ｃ＝２、1N−HCl）であつた。

（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸1.33ｇ
を水90mlに溶解し、35％過酸化水素水0.5mlを加
え、冷蔵庫内に１晩静置した。晶出した結晶を濾
過し乾燥すると（Ｒ，Ｒ）−シスチン1.0ｇが得ら
れ、収率は83.3％であつた。また、比旋光度
〔α〕²⁰ _D＝＋222.1゜（Ｃ＝２、1N−HCl）であつた。

実施例２水30mlに（Ｒ，Ｓ）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸6.66ｇ（５×10^-2モル）と（Ｓ）−（−）−
１−（α−ナフチル）エチルアミン8.56ｇ（５×
10^-2モル）を加え水浴上で80〜90℃に加熱して撹
拌しつつ溶解した。完全に溶解したところで加熱
を中止し、10℃まで徐冷し、そのまま24時間静置
する。晶出した結晶を濾取し乾燥すると（Ｓ）−
（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミン・（Ｒ）
−チアゾリジン−４−カルボン酸塩6.4ｇが得ら
れた。

この結晶を0.5規定水酸化ナトリウム溶液50ml
に溶解後、分離した油分をエーテル50mlにて２回
抽出した。水層を濃硫酸にてPH５程度に調整し、
全液量を90mlとした。35％過酸化水素水1.07ｇを
加え冷蔵庫に１晩静置した。析出した結晶を濾取
し乾燥すると（Ｒ，Ｒ）−シスチン2.3ｇが得ら
れ、収率は38.3％であつた。また、比旋光度
〔α〕²⁰ _D＝−217.4゜（Ｃ＝２、1N−HCl）であつた。

一方のジアステレオマー塩の結晶を含有した濾
液は、実施例１の方法に従い処理すると、（Ｓ）−
チアゾリジン−４−カルボン酸2.4ｇが得られ、
収率は36％であつた。また、比旋光度〔α〕²⁰ _D＝
＋208.1（Ｃ＝４、1N−NaOH）であつた。

実施例３水40mlに（Ｒ，Ｓ）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸6.66ｇ（５×10^-2モル）と（Ｒ）−（＋）−
１−（β−ナフチル）エチルアミン8.56ｇ（５×
10^-2モル）を加え水浴上で80〜90℃に加熱して撹
拌しつつ溶解した。完全に溶解したところで加熱
を中止し、10℃まで徐冷し、そのまま24時間静置
した。晶出した沈澱を濾取し乾燥すると（Ｒ）−
（−）−１−（α−ナフチル）エチルアミン・（Ｓ）
−チアゾリジン−４−カルボン酸塩6.5ｇが得ら
れた。

この結晶を実施例１の方法に従つて処理する
と、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸2.2ｇ
を得られ、収率は33.3％であつた。また、比旋光
度〔α〕²⁰ _D＝＋206.5゜（Ｃ＝４、1N−NaOH）であ
つた。

一方のジアステレオマー塩の結晶を含有した濾
液は、実施例１の方法に従い処理すると、（Ｒ）−
チアゾリジン−４−カルボン酸2.4ｇが得られ、
収率は36.4％であつた。また、比旋光度〔α〕²⁰ _D
＝−206.1゜（Ｃ＝４、1N−NaOH）であつた。

実施例４水40mlに（Ｒ，Ｓ）−チアゾリジン−４−カル
ボン酸6.66ｇ（５×10^-2モル）と（Ｓ）−（−）−
１−（β−ナフチル）エチルアミン8.56ｇ（５×
10^-2モル）を加え水浴上で80〜90℃に加熱して撹
拌しつつ溶解した。完全に溶解したところで加熱
を中止し、10℃まで徐冷し、そのまま24時間静置
する。晶出した沈澱を濾取し乾燥すると（Ｓ）−
（−）−１−（β−ナフチル）エチルアミン・（Ｒ）
−チアゾリジン−４−カルボン酸塩6.6ｇが得ら
れた。

この結晶を実施例１の方法に従つて処理する
と、（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸2.4ｇ
が得られ、収率は36.4％であつた。また、比旋光
度〔α〕²⁰ _D＝−207.3゜（Ｃ＝４、1N−NaOH）であ
つた。

一方のジアステレオマー塩の結晶を含有した濾
液も、実施例１の方法に従い処理すると、（Ｓ）−
チアゾリジン−４−カルボン酸2.4ｇが得られ、
収率は36.4％であつた。また、比旋光度〔α〕²⁰ _D
＝＋208.1゜（Ｃ＝４、1N−NaOH）であつた。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明の（Ｒ，Ｓ）−シ
ステインの光学分割法によれば、光学的に純枠な
（Ｒ）−システインまたは（Ｓ）−システインが高
収率で、しかも廉価かつ簡便に工業的規模で生産
可能であることから、（Ｒ，Ｓ）−システインの分
割に好適に利用される。

Claims

【特許請求の範囲】１（Ｒ，Ｓ）−システインをホルムアルデヒド
で保護して得られる（Ｒ，Ｓ）−チアゾリジン−
４−カルボン酸と光学活性なアミン類により形成
されるジアステレオマー塩を相互に分離すること
を特徴とする（Ｒ，Ｓ）−システインの光学分割
法。２前記アミン類が芳香族アミンである前記特許
請求の範囲第１項記載の（Ｒ，Ｓ）−システイン
の光学分割法。３前記芳香族アミンが（Ｒ）−（＋）−１−（α−
ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（α
−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−
（β−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１
−（β−ナフチル）エチルアミンから選択される
前記特許請求の範囲第１項記載の（Ｒ，Ｓ）−シ
ステインの光学分割法。