JPH01135747A - 光学活性塩、その製法および光学活性３‐クロル‐２‐ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、置換チアゾリシン−４−カルボギシレートと
６−クロル−２−ヒドロギシプロビルトリメチルアンモ
ニウムとからの新規光学活性塩および光学活性６−クロ
ル−２−ヒドロキシプロビルトリメチルアンモニクムク
ロリド（Ｑ、ｕａｂ■１８８）の製造へのその使用に関
する。

〔従来の技術〕

Ｌ　−（−）−化合物は、Ｌ−（−）−カルニチンの合
成のためのＮ袂な構成要素である。その製造は従来は、
相応する前駆物質カルニチンニトリルクロリドとカルニ
チンアミドクロリドのラセミ分割を経由して行なわれて
おり、この際、まず最初に銀塩〔東ドイツ特許（ＤＤ−
Ｐａ）第２３２１７号明細書〕、アニオン交換〔西ドイ
ツ特許出願公開（ＤＥ−Ｏ８）第２９２７６７２号明細
誓〕、または電気透析〔西ドイツ特許出願公開第３３４
２７１３号明細書〕を用いて塩素イオンを除去し、かつ
光学活性カルボ中シレートに変換しなければならない。

これらの方法の欠点は、ラセミ分割を困難にする多量に
生じる分離困難な塩不純化物にあるだけでなく、特に経
済的問題となる、ラセミ化不可能で、かつ従って再利用
が不可能なり一エナンチオマーの蓄覆にもある。

しかしながら、早期の前駆物（例えばＱｕａｂ■１８８
の）でラセミ分割を行なうと、さらに次のＬ−カルニチ
ンまでの台底工程は、不所望のエナンチオマー化合物に
よって妨害されない。このことは、合成の経済性にとっ
て多大の重要性を有する。さらに、ここでは役に立たな
いエナンチオマーＤ−（→−０ｕａｂをＯ，ｕａｂにと
っては公知の他の目的のために使用することは考えられ
る。

欧州公開特許（ＥＰ−Ａ）第０１５７３１５号明細書か
ら、光学活性２−（６−クロル−２−とドロ中ジプロピ
ルトリメチルアンモニウム）−酒石酸塩の製法が公知で
あり、これから、この酒石酸塩の分離により所望の化合
物を得ることができる。

しかしながら、酒石酸は、工業相の分離試薬としては問
題がある。それというのも、歯石酸はその高い水浴性の
ゆえに、相応する対塩（５ａｌｚｐａａｒ　）からの０
ｕａｂ　１８８の遊離の際に得られる水浴欣から、多大
の費用をかけてのみ回収できるからである。さらに、水
並びに有機浴剤中のＱｕａｂ１８８および酒石酸の浴解
度の差異が小さいので、遊離された光学活性Ｑｕａｂの
収ｉｔは満建しうるものではない。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って本発明は、０ｕａｂ１８８を従来より簡単かつ経
済的な方法で、その光学対掌体に分割する課誼を有する
。

〔昧組を解決するための手段〕

本発明の目的物は、一般式： 〔式中、Ｒ１１Ｒ２ｆ′ｉ同一または異なるもので、水
素、Ｃ−原子数１〜８を有するアルギル、殊にメチルお
よびエチルを六わし　Ｒ１またはＲ２Ｖｉｃ−原子数４
〜１１を有するシクロアルキルを衣わし、　Ｒ３はアシ
ル基、殊にベンゾイル、トシル、ニトロフェニルスルフ
ェニル、アセチルまたはホルミル全人わす〕の光学活性
塩である。

有利な実施形としては、Ｄ　−（十）　−３−ホルミル
ー２，２，５，５−テトラメチルチアゾリジン−４−カ
ルボキシレートとＬ　−（−）　−３−クロル−２−ヒ
ドロ中ジプロピルトリメチルアンモニウムとからの塩お
よびＬ　−（−）　−３−ホルミル−２，２，５，５−
テトラメチルチアゾリジン−４１フルボヤシレート、！
−Ｄ−（→−３−クロル−２−ヒドロキシプロｔルトリ
メチルアンそ二りムとからの塩が挙げられる。

一般式（１）の光学活性塩の本発明による製法は、ラセ
ミ性工ぎクロロヒドリンを一般式：〔式中、ＲＡ、　Ｒ
２，Ｒ３は前記記載のものを戒わす〕の光学活性酸のト
リメチルアンモニウム塩と反応させて、所望の光学活性
塩に変換することよりなる。

一般式（Ｉｔ）の光学的に純粋なチアゾリジン−４−カ
ルボン酸は、自体公知の方法で、例えばブルシン（Ｂｒ
ｕｃｉｎ　）（イギリス特許（ＧＢ−ＰＳ　）第５８５
４１３号明細書）の使用下に、しかしながら有利には、
１−フェニルプロパツールアミン（西ドイツ特許出願公
開第２１３８１２１号明細りの使用下に、ラセミ性酸混
合物から得られる。

一般式（ｎ）の光学活性塩の有利な製法は、水中に懸濁
されたかまたは有ａ浴剤中にぼかされた一般式（１１）
の光学活性酸を予め準備し、０〜３０℃で、この酸１モ
ル当シトリメチルアミン０．９〜１．２モルを龜加する
ことよりなる。

しかし逆に行なうこともでき、水または有利には有機溶
剤中のトリメチルアミンの浴液に分割酸（Ｓｐａ　１ｃ
ｓａｕｒｅ　）　ｋ加えることもできる。

中間体として形成されるトリメチルアンモニウムチアゾ
リシン−４−カルボキシレートを、引続ぎ、５〜６０℃
の温度で、エビクロロヒドリンを用いて、所望の対塩か
よひそのジアステレオマーに移行させる。

本発明法の特別な利点は、それぞれのジアステレオマ一
対塩の塩が有機溶剤中でかなシの溶解度差を有し、従っ
て結晶および母液中で好都合な分離が可能であるという
ことにある。従来の考察によると、Ｄ−酸ＩとＬ　−（
−）　−０ｕａｂとからの塩は、ジアステレオマーＤ、
Ｄ−塩よりも難溶性またはむしろ非常に難溶性であり、
同じことが当然り、Ｄ−塩対し、Ｌ−塩の割合に関して
もあてはまる。

反応を水中で実施する場合、引続き水を蒸発させ、残分
を有機浴剤を用いる処理によって晶出させるべきである
。光学純度を高めるためには、分離された対塩を有利に
はアセトンでさらに洗浄することが可能であるかまたは
通常通り例えばアルコールから再結晶させることも可能
である。

このり、Ｌ一対塩を製造するための有利な実施形は、水
または低級アルコールまたはアルコール／アセトン−、
アルコール／塩化メチレン−またはアルコール／酢酸エ
ステル混合物中に懸濁させた置！Ｄ−（→−チアゾリジ
ンー４−カルボン酸１モルを予め準備し、０〜３０℃の
温度でトリメチルアミン０．９〜１．２そル、有利には
１．０〜１．１モルを添加し、引続き７〜８の…−範り
内で工ぎクロロヒドリン０．８〜１．２モルを加え、温
度を５〜６０℃、有利には１５〜２０°Ｃに保持するこ
とである。

塩からの光学活性Ｑｕａｂ１８８の遊離は、通常通シ実
施でき、この際本発明方法は、一般式（ＩＩ）の分割酸
が難水浴性であり、従って蒸留−２よひ抽出の経費なし
に高収率で回収できるというス プロ七ヘエ業的に特別な利点を提供する。

例えば、水中の対塩の溶液に強無機酸、例えば塩酸を加
え、析出した分割酸を分離し、乾燥後、再ひラセミ分割
に供することができる。高収率で生じる光学活性Ｑｕａ
ｂ１ＢＢを高純度で得るために、ｈｅ、を水と混じらな
い有ｍｂ剤、例えは塩化メチレンで洗浄し、かつ光学活
性ｏｕａｂ１８８を水の蒸発によシ単離するか、水浴液
としてカルニチン−合成に使用する。

浴剤を変えることによって、この実施工程の部分段階を
交換することもでき、すなわち対塩と有機浴剤、例えば
アセトンまたはイソゾロパノールより成る懸濁液に塩酸
を加え、かつ分離によって年齢性光学活性０．ｕａｂ　
１８８を単離する。

有＠浴剤の蒸発濃縮の後、分割酸を高収率で回収する。

この方法は、対塩形成の母液から光学活性分割酸の回収
の際に有利に使用される。

Ｄ、Ｌ一対塩のデータ 総和式：　Ｃ１，Ｈ２，ＣＪ！Ｎｏ、８分子黛：　３６
８．９２ 元素分析：計算値　Ｃ４８，８５、Ｈ７，８７ｃｉ　　
９．６３　、　Ｎ　７．６０ 実測値　ｃ　４９．０７　、　Ｈ８，０１ｃｔ　９．７
２　、　Ｎ　７．８２ 融点：１５１℃（イソゾロパノールからの再結晶後） 〔α）Ｄ＝＋３１．４°（Ｃ＝１１Ｈ２０〕〔実施例〕 世」１ アセトン２４０　Ｍｅ中Ｄ　−（＋）　−３−ｙｆｔ　
ルミルー２．２，５．５−テトラメチル−チアゾリジン
−４−カルボン酸１０８．６　ｇ（０，５モル）の懸Ｐ
Ａ液に、室温で４５分かけて、エタノール中の４．２ｍ
トリメチルアミン＃液１１９継（０，５モル）を滴加し
た。この際温度は、２０°Ｃから２６℃に上昇し、澄明
溶液が生じた。さらに２０分間攪拌し、引続き、エビク
ロロヒドリン３９．２　Ｎ　（０，５モル）を２５°Ｃ
で２０分の間に滴加した。この温度で４８時間攪拌し、
その後５°Ｃに冷却し、かつ（−）−３−クロル−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムとＤ−（＋
）、３−ホルミル−２，２，５，５−テトラメチルチア
ゾリシン−４−カルボン酸とよシ成る塩を吸引濾過した
。アセトンによる洗浄および真空中での乾燥後に、対塩
５１．０　、？　（２７，６％）が得られた。

にＱ 〔α］、＝＋３１．５°（ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）融点＝１５
０〜１５１°Ｃ 例２ Ｄ　−（＋）　−３−ホルミル−２，２，５，５−テト
ラメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸１０　Ｂ、６
　＆　（０，５モル）を、エタノール７０成と酢酸エス
テル２００Ｍとより成る混合物中に攪拌下に懸濁させ、
１５〜２０°Ｃで４０分の間に、トリメチルアミン３２
．３　ｙ（０，５５モル）を装入した。澄明浴液にエビ
クロロヒドリン３９．２　ＩＩＬＬ（０，５モル）を加
え、２５°Ｃで２日間攪拌した。沈澱した対塩を吸引濾
過し、アセトン１５０ｆｆｉＡで洗浄し、かつ真空中で
乾燥させた：　７６．１２．９　（４１，３％）。

融点＝１４６〜１４７°Ｃ 例６ 一１５°Ｃでトリメチルアミン３４．８９　（０，５９
モル）に酢酸エステル２００ａおよびエタノール７０継
を加え、−５°Ｃまで加温し、Ｄ−（→−６−ホルミル
ー２．２．５，５−テトラメチル−チアゾリゾ／−４−
カルボン酸１２９．０　ｇ（０，５９モル）を少蓋ずつ
添加した。次いで除徐に室温にまで加温し、エビクロロ
ヒドリン４６．３Ｍ（０，５９モル）を滴加した。２５
℃で４日間攪拌し、生じた沈澱を吸引濾過し、洗浄し、
かつ乾燥させた。対塩７６．０６　ｇ（３４，７％） 〔α］、＝＋３１．４°（ｃ＝１　　＋　Ｈ２Ｏ）融点
：１５０°Ｃ 例４ Ｄ−（→−６−ホルミルー２．２，５．５−テトラメチ
ル−チアゾリジン−４−カルボン酸２１７．５９　（１
，０モル）、トリメチルアミン６５．０　＆　（１，１
モル）およびエビクロロヒドリン７０．４１１ｔ６　（
０，９モル）を、インプロパツール５００ａ中で例２に
記載のように反応させた。

室温１５℃で合計２日間攪拌した。沈澱した結晶泥を吸
引濾過し、アセトン合計２５０紅で洗紗し、かつ乾燥さ
せた。

対塩１３６．０　＆　（４１％） 〔α〕も０＝　＋　３２．９°（ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）さら
に精製するために、固体をアセトン５Ｌ］０ａ中にＳ濁
させ、かつ強力攪拌下に０．５時間、加熱還流させた。

冷却、吸引濾過および真空中での乾燥後に、力場１３１
．Ｏｇ（３９，５％）が得られた。

〔α〕う０＝＋３２．００（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）融点＝１
４９〜１５０°Ｃ 例５ Ｄ−（→−３−ホルミルー２．２，５．５−テトラメチ
ル−チアゾリジン−４−カルボン酸２１７．３．９（１
，０モル）、トリメチルアミン６５．０　＆　（１，１
モル）および工ｔクロルヒドリン７８．４１Ｍ（１，０
モル）をアセトン６００Ｍで例２に記載のように反応さ
せた。室温での固体の吸引濾過後に、力場１５４．５．
ＶＣ４１，９％）が得られた。

〔α〕ら’　＝　＋　３４．６°（ｃ　＝　１　、　Ｈ
２Ｏ）融点：１３５〜１６７°Ｃ 例６ Ｌ　−（−）　−３−クロル−２−ヒドロキシゾロヒル
トリメチルアンモニウムクロリド［Ｌ−（−）−Ｏｕａ
ｂ　１８８　）の製造 水３００　ｍｔ中の力場（〔α〕ルＯ＝＋３２．０°、
ｃ　＝　１　、Ｈ２Ｏ）　１３０．１　ｇ（０，３５３
モル）の浴液に、１０°で３０分かけて６６％塩酸３１
１Ｒｔを滴加し、さらにこの温度で３０分間攪拌した（
Ｍ濁液のめ値：　２．０　）。沈澱したＤ−（＋）−３
゜ホルミル−２，２，５，５−テトラメチル−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸を吸引濾過し、水１００ＩＬＬで
洗浄し、かつ真空中６０℃で乾燥させた：　７２．３９
　（９４，３％　＞。水性ろ液を塩化メチレン１００Ｉ
Ｌｔで２回抽出した。分＃１および有機相の濃縮並びに
残分の乾燥後に、史にＤ−（→−６−ホルミルー２．２
，５．５−テトラメチル−チアゾリジン−４−カルボン
酸（〔α〕０＝　＋　５２．０°；ｃ＝１、エタノール
）　２．０９従って、合計７４．３．９　（９７，０％
）が回収された。

水相を浴温４５℃、真空中で製編乾燥させ、ブー４＝ト
ン各々１００＃Ｌ１２回加え、改めて凝縮させた。残っ
た残分をアセトン１５０成で浸出し、吸引濾過し、４０
℃Ｘ９！、中で乾燥させた：無色結晶′としてのＬ−（
→−Ｑｕａｂ　１８８　６５．１　＆（９８％）。

〔α〕ら０＝　−２８，７°（ｃ　＝　１、Ｈ２Ｏ）融
点＝２１６〜２１４°Ｃ 再度のアセトンによる浸出後、旋光度は次の数値を示し
た 〔α〕二〇＝　−２９，９°（ｃ＝１、Ｈ２Ｏ）。

例７ Ｌ−（−）−３−１０ルー２−ヒドロキシゾロヒルトリ
メチルアンモニウムクロリド［Ｌ−（−１−Ｑｕａｂ　
１８８　）の製造 アセトン１．７１中の力場（〔α）、＝＋３２．６゜ｃ
　＝　１　、　Ｈ２Ｏ）　３６０．０　、！ｉ’　（０
，９７６モル）の懸濁ａを５℃に冷却し、４５分の間に
順次に３６％塩酸４５．３　＆　（０，４６そル）およ
びがス状塩酸１９．０　ｇ（０，５２モル）を加えた。

次−・でさらに５°Ｃで３０分攪拌した。沈画した生成
物を吸引濾過し、アセトン１００Ｍで洗浄し、かつ真空
中４０℃で乾燥させた：Ｌ−（−）−Ｑｕａｂ　１８８
　１７６．０　＆　（９５，９％　）。

〔α〕９°＝　−２８，５゜ 融点：２１４〜２１５°Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なるもので、水
   素、Ｃ−原子数１〜８を有するアルキルを表わし、Ｒ＾
   １またはＲ＾２は、Ｃ−原子数４〜１１を有するシクロ
   アルキル基を表わし、Ｒ＾３はアシル基を表わす〕の光
   学活性塩。 ２、Ｄ−（＋）−３−ホルミル−２，２，５，５−テト
   ラメチル−チアゾリジン−４−カルボキシレートとＬ−
   （−）−３−クロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチ
   ルアンモニウムとからの塩。 ３、Ｌ−（−）−３−ホルミル−２，２，５，５−テト
   ラメチル−チアゾリジン−４−カルボキシレートとＤ−
   （＋）−３−クロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチ
   ルアンモニウムとからの塩。 ４、ラセミ性エピクロロヒドリンを、一般式：▲数式、
   化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３は、請求項１記載のものを表わす〕の光学活
   性酸のトリメチルアンモニウム塩と反応させて、所望の
   光学活性塩に変換する、請求項１記載の光学活性塩の製
   法。 ５、水中に懸濁させたまたは有機溶剤中に溶かした一般
   式（II）の光学活性酸を予め準備し、０〜３０℃で、こ
   の酸１モル当りトリメチルアミン０．９〜１．２モルを
   添加し、ｐＨ−範囲７〜９でエピクロロヒドリン０．８
   〜１．２モルを追加し、かつ反応終了後に所望の塩を分
   離する、請求項１記載の光学活性塩の製法。 ６、請求項１から３までのいずれか１項記載の塩を自体
   公知の方法により酸を用いて分解する、光学活性３−ク
   ロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
   クロリドの製法。