JP5202519B2 - (r)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸及びプレガバリン及び合成中間体の製法 - Google Patents
(r)−(−)−3−(カルバモイルメチル)−5−メチルヘキサン酸及びプレガバリン及び合成中間体の製法 Download PDFInfo
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Description
a)溶媒中で、(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体を、光学活性型の1-(1-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれるアミンと反応させ;
b)2つのジアステレオ鏡像異性体塩を分離し、及び相当する塩から、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を回収し;
c)任意に、有機溶媒からの結晶化によって、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を精製し;
d)(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸をプレガバリンに転化することを含んでなる製法を提供することにある。
3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体10g(53.4ミリモル)を、酢酸エチル(60ml)及びメタノール(8ml)の混合物(25℃)に添加した。完全な溶解を達成するため、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン8.8g(51.4ミリモル)を、10分間で一滴ずつ添加した。溶液を還流温度(68℃)において加熱した。混合物をゆっくりと10℃まで冷却して、塩の結晶化を行った。固体を濾取し、酢酸エチル30mlにて洗浄した。湿った生成物を40℃において6時間乾燥したところ、白色の固体として、(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩8gを得た。所望の(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸鏡像異性体を得るため、濾過母液(約80ml)を使用した。
(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩の瀘過から得られた母液(約80ml)を、水酸化ナトリウム水溶液(30%水酸化ナトリウム4.6gを水60mlにて希釈)にて抽出処理した。アルカリ性水相を、さらに、酢酸エチル25mlにて洗浄した。合せた有機相(約100 ml)を、キラルアミンを後に回収するために保存した(実施例5参照)。減圧下にて、アルカリ性水相を濃縮して、質量60〜65gとし、ついで、60℃に加熱した。33%塩酸4.3g(39ミリモル)を10分間で一滴ずつ添加して、pHを1〜1.5とした。粗製の(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の沈殿を行うため、溶液をゆっくりと20〜25℃まで冷却した。固体を濾取し、水にて洗浄し、減圧下、50℃で6時間乾燥した。得られた固体(4.5g)を、ついで、還流温度(76℃)において、酢酸エチル54ml中に溶解した。ついで、熱い溶液を濾過し、ゆっくりと25℃まで冷却した。
固体沈殿物を濾取し、酢酸エチル10mlにて洗浄した。減圧下、40℃において6時間乾燥した後、融点132〜135℃を持つ(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸3.2gを得た。
[α]D=−0.5(C=2、メタノール)
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz):δ=0.93(6H, d);δ=1.28(2H, m);δ=1.7(1H, m);δ=2.2-2.5(5H, m);δ=5.7(1H, bs);δ=6.3(1H, bs)
鏡像異性純度:e.e.>99%(DSC)
3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体10g(53.4ミリモル)を、酢酸エチル(60ml)及びメタノール(29ml)の混合物(25℃)に添加した。完全な溶解を達成するため、(S)-(+)-フェニルグリシノール6.6g(48.1ミリモル)を添加し、混合物を還流温度(68℃)に加熱した。混合物をゆっくりと25℃まで冷却して、塩の結晶化を行った。固体を濾取し、酢酸エチル30mlにて洗浄した。湿った生成物を40℃において6時間乾燥したところ、白色の固体として、(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩6.1gを得た。所望の(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸鏡像異性体を得るため、濾過母液(約80ml)を使用した。
(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩の瀘過から得られた母液(約80ml)を、水酸化ナトリウム水溶液(30%水酸化ナトリウム4.5gを水60mlにて希釈)にて抽出処理した。アルカリ性水相を、さらに、酢酸エチル30mlにて洗浄した。減圧下にて、アルカリ性水相を濃縮して、質量60〜65gとし、ついで、60℃に加熱した。33%塩酸5g(39ミリモル)を10分間で一滴ずつ添加して、pHを1〜1.5とした。粗製の(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の沈殿を行うため、溶液をゆっくりと20〜25℃まで冷却した。固体を濾取し、水にて洗浄し、減圧下、50℃で6時間乾燥した。得られた固体(5g)を、ついで、還流温度(67℃)において、酢酸エチル25ml及びメタノール5ml中に溶解した。ついで、熱い溶液を濾過し、ゆっくりと25℃まで冷却した。固体沈殿物を濾取し、酢酸エチル10mlにて洗浄した。減圧下、40℃において6時間乾燥した後、融点132〜135℃を持つ(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸2.5を得た。
[α]D=−0.5(C=2、メタノール)
鏡像異性純度:e.e.>99%(DSC)
実施例3の(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩の瀘過から得られた母液(約80ml)を、大気圧下での溶媒の蒸留によって、初期容積の約1/4に濃縮した。溶液を徐々に25℃まで冷却した。ついで、固体を濾取し、酢酸エチル20mlにて洗浄し、続いて、40℃において6時間乾燥した。(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩7gを得た。
実施例1及び2から、下記の化合物:
‐(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩8g
‐合せた有機相(約100 ml)
‐粗製の(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸沈殿母液(水性酸溶液)
‐(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸結晶化母液(約70ml)
を回収することができ、これらを反応フラスコ内で合わせた。
得られた混合物に、pHが>10となるまで、30%水酸化ナトリウム水溶液を添加した。このようにして得られた2つの透明な相を分離した。有機相を濾過し、蒸発乾固させたところ、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン7.5gを回収でき、これを、続く調製に使用することができた。アルカリ性の水相を塩酸にて酸性化したところ、沈殿が生じ、これを濾過し、減圧下、50℃において乾燥した。このようにして、(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸5gが得られ、これを、酸加水分解によってラセミ化したところ、3-イソブチルグルタミン酸を得た。3-イソブチルグルタミン酸は、3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体の前駆体である。
‐(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩
融点(DSC)=160〜164℃
[α]D20=+11.7(C=1, メタノール)
‐(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩
融点(DSC)=129〜133℃
[α]D20=+19.4(C=1, メタノール)
‐(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩
融点(DSC)=129〜133℃
[α]D20=−19.3(C=1, メタノール)
‐(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩
融点(DSC)=160〜164℃
[α]D20=−11.5(C=1, メタノール)
‐(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩
融点(DSC)=158〜162℃
[α]D20=+3.5(C=1, メタノール)
‐(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩
融点(DSC)=120〜124℃
[α]D20=+11.6(C=1, メタノール)
‐(S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩
融点(DSC)=120〜124℃
[α]D20=−11.1(C=1, メタノール)
‐(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩
融点(DSC)=158〜162℃
[α]D20=−3.2(C=1, メタノール)
1,4-ジオキサン(25℃)30mlに、3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体8g(42.8ミリモル)を添加した。懸濁液を70℃において加熱して、完全な溶解を達成した。別に、(R)-(−)-フェニルグリシノール4g(29.2ミリモル)の1,4-ジオキサン(50ml)溶液を70℃において調製し、ついで、この溶液を、温度を70〜75℃に維持しながら、約10分間で、反応フラスコに一滴ずつ添加した。完全な溶解が達成されるまで、混合物を90℃において加熱した。混合物をゆっくりと70℃まで冷却して、塩の結晶化を達成した。固体を65〜70℃において濾過し、1,4-ジオキサン10mlにて洗浄した。湿った生成物を40℃において6時間乾燥したところ、白色の固体として、融点158〜161℃を持つ(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩4.4gを得た。
実施例8で得られた(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩4.4g(13.6ミリモル)を水18ml中に入れた。懸濁液を60℃において加熱して、完全な溶解を達成した。温度を60〜62℃に維持しながら、33%塩酸水溶液1.9gを一滴ずつ添加した。混合物を、ゆっくりと25℃まで冷却し、ついで、この温度に30分間維持した。固体を濾過し、水4mlにて洗浄した。湿った生成物を40℃において6時間乾燥したところ、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸2.2gを得た。ついで、得られた固体を、還流温度において、酢酸エチル27mlに溶解した。熱い溶液を濾過し、ついで、25℃までゆっくりと冷却した。固体沈殿を濾取し、酢酸エチル5mlにて洗浄した。減圧下、40℃において6時間乾燥した後、融点132〜135℃を持つ(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸1.9gを得た。
鏡像異性純度:e.e.>99%
(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸9.3g(49.7ミリモル)を、温度5℃において、15%水酸化ナトリウム水溶液15.6gに溶解させた(溶液A)。30%水酸化ナトリウム水溶液11.5g中ににおいて、13%次亜塩素酸ナトリウム34.3g(60.8ミリモル)の溶液を調製した(溶液B)。溶液Bを、温度20℃以下に維持しながら、15分間で溶液Aに一滴ずつ添加した。添加完了後、混合物の温度は、自然発生的に、40〜45℃まで上昇した。添加後1時間の時点で、5〜10℃まで冷却し、pHが5となるまで、33%塩酸16gをゆっくりと添加した。5〜10℃において30分間撹拌した後、白色の固体を濾過し、冷水にて洗浄した。湿った生成物を、減圧下、50℃において6時間乾燥した。粗製の(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸(プレガバリン)5.7gを単離し、イソプロピルアルコール19g及び水19gの混合物からの結晶化によって精製した。このようにして、融点192〜196℃を持つ(S)-(+)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸(プレガバリン)4.8gを得た。
[α]D=+10.7(C=2, 水)
1H-NMR(D2O, 300 MHz):δ=0.85(3H, d);δ=0.87(3H, d);δ=1.19(2H, m);δ=1.63(1H, m);δ=2-2.4(3H, m);δ=2.86-3.04(2H, m)
鏡像異性純度:e.e.>99%(HPLC)
Claims (21)
- (R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を製造する方法であって、溶媒中、3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体を、1-(1-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれる光学活性型のアミンと反応させ、2つのジアステレオ異性体塩を分離し、及び対応する塩から(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を回収することを含んでなる(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の製法。
- 溶媒が、工業的に許容される溶媒であることを特徴とする請求項1記載の製法。
- 溶媒が、酢酸エチル、アルコール、ジオキサン及びその混合物から選ばれるものであることを特徴とする請求項2記載の製法。
- 溶媒がジオキサンであることを特徴とする請求項3記載の製法。
- アミンを、アミン/酸のモル比少なくとも0.6/1で使用することを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の製法。
- 溶媒中、3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体を、(S)-(+)-フェニルグリシノール及び1-(1-ナフチル)エチルアミン(いずれの光学活性型でもよい)から選ばれるアミンと反応させ、酸の(S)-(+)鏡像異性体塩からなる沈殿を沈殿及び除去し、母液から、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を回収することを含んでなる請求項1〜5のいずれかに記載の製法
- 塩化反応を温度25℃〜反応混合物の還流温度において行うことを特徴とする請求項6記載の製法。
- アミンが、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン及び(S)-(+)-フェニルグリシノールから選ばれるものであることを特徴とする請求項6又は7記載の製法。
- アルカリ性水溶液での抽出及び続く前記アルカリ性水溶液の酸性化によって、母液から、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を回収することを特徴とする請求項6〜8のいずれかに記載の製法。
- 酸性化に続く濾過によって、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を単離することを特徴とする請求項9記載の製法。
- 溶媒中、3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体を、(R)-(−)-フェニルグリシノールと反応させ、酸の(R)-(−)鏡像異性体塩からなる沈殿物を沈殿させ、及び(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を単離することを含んでなる請求項1〜5のいずれかに記載の製法。
- (S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩。
- (R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(+)-フェニルグリシノール塩。
- (S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩。
- (R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(−)-フェニルグリシノール塩
- (S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩。
- (R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩
- (S)-(+)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩。
- (R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸の(S)-(−)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩
- プレガバリン((S)-(+)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸)を製造する方法であって、
a)溶媒中で、3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸ラセミ体を、1-(1-ナフチル)エチルアミン及びフェニルグリシノールから選ばれる光学活性型のアミンと反応させ;
b)2つのジアステレオ鏡像異性体塩を分離し、及び対応する塩から、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を回収し;
c)任意に、有機溶媒からの結晶化によって、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸を精製し;
d)(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸をプレガバリンに転化する
ことを含んでなるプレガバリンの製法。 - 工程d)において、Hoffmann分解によって、(R)-(−)-3-(カルバモイルメチル)-5-メチルヘキサン酸をプレガバリンに転化する請求項20記載の製法。
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