JP2002187875A - 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法 - Google Patents
光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ５−メトキシ−２−テトラロンを出発原料と
して、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンを効
率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】 ５−メトキシ−２−テトラロンを、適当
な溶媒中、適当な接触還元触媒の存在下に、アンモニア
で還元的にアミノ化して２−アミノ−５−メトキシテト
ラリンのラセミ体を得、次いでこれを、適当な溶媒中、
適当な光学活性有機酸を用いることにより光学分割し、
さらに、２−アミノ−５−メトキシテトラリンの光学活
性体を、水素雰囲気下、接触還元触媒を用いてラセミ化
することにより上記課題が解決される。
して、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンを効
率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】 ５−メトキシ−２−テトラロンを、適当
な溶媒中、適当な接触還元触媒の存在下に、アンモニア
で還元的にアミノ化して２−アミノ−５−メトキシテト
ラリンのラセミ体を得、次いでこれを、適当な溶媒中、
適当な光学活性有機酸を用いることにより光学分割し、
さらに、２−アミノ−５−メトキシテトラリンの光学活
性体を、水素雰囲気下、接触還元触媒を用いてラセミ化
することにより上記課題が解決される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−メトキシ−２
−テトラロンを出発原料として、(Ｓ)−２−アミノ−５
−メトキシテトラリンを効率よく製造する方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、５−メトキシ−２−テ
トラロンから２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラ
セミ体を効率よく製造する方法、２−アミノ−５−メト
キシテトラリンのラセミ体を光学分割することにより
(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンを効率よく
製造する方法、ならびに、(Ｒ)−２−アミノ−５−メト
キシテトラリンから２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンのラセミ体を効率よく製造する方法に関する。本発明
により製造される(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテト
ラリンは、医薬中間体として有用であり、例えばＤ2作
動活性を有する(Ｓ)−５−ヒドロキシ−２−[Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−[２−(２−チエニル)エチル]アミノ]−５−
テトラリンの合成に使用することができる。
−テトラロンを出発原料として、(Ｓ)−２−アミノ−５
−メトキシテトラリンを効率よく製造する方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、５−メトキシ−２−テ
トラロンから２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラ
セミ体を効率よく製造する方法、２−アミノ−５−メト
キシテトラリンのラセミ体を光学分割することにより
(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンを効率よく
製造する方法、ならびに、(Ｒ)−２−アミノ−５−メト
キシテトラリンから２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンのラセミ体を効率よく製造する方法に関する。本発明
により製造される(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテト
ラリンは、医薬中間体として有用であり、例えばＤ2作
動活性を有する(Ｓ)−５−ヒドロキシ−２−[Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−[２−(２−チエニル)エチル]アミノ]−５−
テトラリンの合成に使用することができる。
【０００２】
【従来の技術】２−(Ｎ−プロピルアミノ)−５−メトキ
シテトラリンを、酢酸エチルまたはアセトンを溶媒とし
て、ジベンゾイル酒石酸で光学分割を行うと、２−(Ｎ
−プロピルアミノ)−５−メトキシテトラリンの(＋)体
または(−)体が得られることが米国特許第４９６８８３
７号に明らかにされている。ところが同特許は、同化合
物を、アセトン中、(−)−マンデル酸で光学分割を行う
と、旋光度[α]D＝−４２°の塩から得られた２−(Ｎ−
プロピルアミノ)−５−メトキシテトラリンは、結果的
にラセミ体であって、光学分割ができなかったことを明
らかにしている。さらに同特許は、２−(Ｎ−プロピル
アミノ)−５−メトキシテトラリンの光学分割に成功し
たジベンゾイル酒石酸を用い、アセトンを溶媒として、
５−ヒドロキシ−２−[Ｎ−プロピル−Ｎ−[２−(２−
チエニル)エチル]アミノ]−５−テトラリンの光学分割
を試みたが、失敗に終わったことも明らかにしている。
シテトラリンを、酢酸エチルまたはアセトンを溶媒とし
て、ジベンゾイル酒石酸で光学分割を行うと、２−(Ｎ
−プロピルアミノ)−５−メトキシテトラリンの(＋)体
または(−)体が得られることが米国特許第４９６８８３
７号に明らかにされている。ところが同特許は、同化合
物を、アセトン中、(−)−マンデル酸で光学分割を行う
と、旋光度[α]D＝−４２°の塩から得られた２−(Ｎ−
プロピルアミノ)−５−メトキシテトラリンは、結果的
にラセミ体であって、光学分割ができなかったことを明
らかにしている。さらに同特許は、２−(Ｎ−プロピル
アミノ)−５−メトキシテトラリンの光学分割に成功し
たジベンゾイル酒石酸を用い、アセトンを溶媒として、
５−ヒドロキシ−２−[Ｎ−プロピル−Ｎ−[２−(２−
チエニル)エチル]アミノ]−５−テトラリンの光学分割
を試みたが、失敗に終わったことも明らかにしている。
【０００３】このように、分割剤を使用する光学分割方
法にあっては、成果を予測することは極めて困難であ
る。いかなるジアステレオマー塩を形成させるべきかに
ついては何の指針もなく、塩を形成させて、溶解度に差
が生ずる条件を広範囲にわたって探さなければならな
い。分割剤にも特定のものがあるわけではなく、通常は
入手し易い光学活性化合物が多く用いられるにすぎな
い。光学的に安定で、しかも大量に使用し得る光学活性
化合物であれば、すべて分割剤となりうる。しかしなが
ら、あるラセミ体の分割にいかなる分割剤を選択すべき
か、またこれを用いた場合にいずれの対掌体が選択的に
析出するかについて一般則はない。したがって、新しい
合成ラセミ体を分割するためには、通常、種々の分割剤
と種々の溶媒を用いて相当の試行錯誤を行うことが必要
である。このような分割は溶解度の差に基づくものであ
るから、実施に当って困難に遭遇することも多く、２つ
のジアステレオマーの完全な分別に成功することは比較
的稀であり、最もよい方法が見つかるまでには多大な努
力を要する。
法にあっては、成果を予測することは極めて困難であ
る。いかなるジアステレオマー塩を形成させるべきかに
ついては何の指針もなく、塩を形成させて、溶解度に差
が生ずる条件を広範囲にわたって探さなければならな
い。分割剤にも特定のものがあるわけではなく、通常は
入手し易い光学活性化合物が多く用いられるにすぎな
い。光学的に安定で、しかも大量に使用し得る光学活性
化合物であれば、すべて分割剤となりうる。しかしなが
ら、あるラセミ体の分割にいかなる分割剤を選択すべき
か、またこれを用いた場合にいずれの対掌体が選択的に
析出するかについて一般則はない。したがって、新しい
合成ラセミ体を分割するためには、通常、種々の分割剤
と種々の溶媒を用いて相当の試行錯誤を行うことが必要
である。このような分割は溶解度の差に基づくものであ
るから、実施に当って困難に遭遇することも多く、２つ
のジアステレオマーの完全な分別に成功することは比較
的稀であり、最もよい方法が見つかるまでには多大な努
力を要する。
【０００４】事実、本発明者らは、先に引用した米国特
許第４９６８８３７号に従い、２−アミノ−５−メトキ
シテトラリンのラセミ体を、アセトン中またはメタノー
ル中でジベンゾイル酒石酸を用いて光学分割を試みた
が、アセトン中ではラセミ体が得られ、メタノール中で
も３５％ｅｅ(エナンチオマー過剰率)の分割結果を得た
に留まり、良好な結果は得られなかった(比較例を参
照)。
許第４９６８８３７号に従い、２−アミノ−５−メトキ
シテトラリンのラセミ体を、アセトン中またはメタノー
ル中でジベンゾイル酒石酸を用いて光学分割を試みた
が、アセトン中ではラセミ体が得られ、メタノール中で
も３５％ｅｅ(エナンチオマー過剰率)の分割結果を得た
に留まり、良好な結果は得られなかった(比較例を参
照)。
【０００５】また、この光学分割の原料となる２−アミ
ノ−５−メトキシテトラリンのラセミ体の製造方法とし
ては、５−メトキシ−２−テトラロンのオキシムを調製
し、ラネーニッケルまたは塩酸存在下のＰｄ−Ｃを用い
て接触還元する方法[Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. (１９６
５)、第２６３６−２６４１頁]、あるいは、ギ酸アンモ
ニウムと水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて還元的
にアミノ化する方法(特開昭６０−２５５７６９)などが
知られているが、安価で工業的な製造方法の開発が望ま
れていた。
ノ−５−メトキシテトラリンのラセミ体の製造方法とし
ては、５−メトキシ−２−テトラロンのオキシムを調製
し、ラネーニッケルまたは塩酸存在下のＰｄ−Ｃを用い
て接触還元する方法[Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. (１９６
５)、第２６３６−２６４１頁]、あるいは、ギ酸アンモ
ニウムと水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて還元的
にアミノ化する方法(特開昭６０−２５５７６９)などが
知られているが、安価で工業的な製造方法の開発が望ま
れていた。
【０００６】また、光学活性なアミンをラセミ化する方
法として、１−メチル−３−フェニルプロピルアミン
を、ラネーニッケルやラネーコバルトなどの接触還元触
媒と水素加圧下に加熱する方法(特開昭６３−１８５９
４３)が知られている。しかしながら、２−アミノテト
ラリン類のラセミ化方法は知られていない。
法として、１−メチル−３−フェニルプロピルアミン
を、ラネーニッケルやラネーコバルトなどの接触還元触
媒と水素加圧下に加熱する方法(特開昭６３−１８５９
４３)が知られている。しかしながら、２−アミノテト
ラリン類のラセミ化方法は知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、５−メトキ
シ−２−テトラロンを出発原料として、(Ｓ)−２−アミ
ノ−５−メトキシテトラリンを効率よく製造する方法を
提供するものである。すなわち、本発明の第１の目的
は、５−メトキシ−２−テトラロンから２−アミノ−５
−メトキシテトラリンのラセミ体を効率よく製造する方
法を提供することである。また、本発明の第２の目的
は、２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラセミ体を
光学分割することにより、(Ｓ)−２−アミノ−５−メト
キシテトラリンを効率よく製造する方法を提供すること
である。さらに、本発明の第３の目的は、(Ｒ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンから２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンのラセミ体を効率よく製造する方法を
提供することである。この方法により、５−メトキシ−
２−テトラロンから出発して(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンを製造する方法の全体の効率を高める
ことができる。
シ−２−テトラロンを出発原料として、(Ｓ)−２−アミ
ノ−５−メトキシテトラリンを効率よく製造する方法を
提供するものである。すなわち、本発明の第１の目的
は、５−メトキシ−２−テトラロンから２−アミノ−５
−メトキシテトラリンのラセミ体を効率よく製造する方
法を提供することである。また、本発明の第２の目的
は、２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラセミ体を
光学分割することにより、(Ｓ)−２−アミノ−５−メト
キシテトラリンを効率よく製造する方法を提供すること
である。さらに、本発明の第３の目的は、(Ｒ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンから２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンのラセミ体を効率よく製造する方法を
提供することである。この方法により、５−メトキシ−
２−テトラロンから出発して(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンを製造する方法の全体の効率を高める
ことができる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために種々検討を重ねた結果、適当な溶媒
中、適当な接触還元触媒(特に、ラネー触媒)の存在下
に、５−メトキシ−２−テトラロンをアンモニアにより
直接的に還元的アミノ化して、２−アミノ−５−メトキ
シテトラリンのラセミ体を効率的に製造し得ることを見
い出した。すなわち、本発明は、５−メトキシ−２−テ
トラロンを、接触還元触媒の存在下、アンモニアで還元
的にアミノ化することを特徴とする、２−アミノ−５−
メトキシテトラリンのラセミ体およびその無機酸との塩
の製造方法を提供するものである。
を解決するために種々検討を重ねた結果、適当な溶媒
中、適当な接触還元触媒(特に、ラネー触媒)の存在下
に、５−メトキシ−２−テトラロンをアンモニアにより
直接的に還元的アミノ化して、２−アミノ−５−メトキ
シテトラリンのラセミ体を効率的に製造し得ることを見
い出した。すなわち、本発明は、５−メトキシ−２−テ
トラロンを、接触還元触媒の存在下、アンモニアで還元
的にアミノ化することを特徴とする、２−アミノ−５−
メトキシテトラリンのラセミ体およびその無機酸との塩
の製造方法を提供するものである。
【０００９】また、本発明者らは、適当な溶媒(特に、
含水アルコール)中で適当な光学活性有機酸[特に、Ｄ−
酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｌ−酒石酸、または(Ｓ)−マンデル酸]を用いるこ
とにより、２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラセ
ミ体を効率的に光学分割できることを見い出した。すな
わち、本発明は、２−アミノ−５−メトキシテトラリン
のラセミ体に、適当な溶媒中で適当な光学活性有機酸を
作用させて、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンと光学活性な有機酸との塩を生成させ、該塩を単離し
た後に複分解することを特徴とする、(Ｓ)−２−アミノ
−５−メトキシテトラリンおよびその無機酸との塩の製
造方法を提供するものである。
含水アルコール)中で適当な光学活性有機酸[特に、Ｄ−
酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｌ−酒石酸、または(Ｓ)−マンデル酸]を用いるこ
とにより、２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラセ
ミ体を効率的に光学分割できることを見い出した。すな
わち、本発明は、２−アミノ−５−メトキシテトラリン
のラセミ体に、適当な溶媒中で適当な光学活性有機酸を
作用させて、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンと光学活性な有機酸との塩を生成させ、該塩を単離し
た後に複分解することを特徴とする、(Ｓ)−２−アミノ
−５−メトキシテトラリンおよびその無機酸との塩の製
造方法を提供するものである。
【００１０】さらに、本発明者らは、(Ｓ)−２−アミノ
−５−メトキシテトラリンの鏡像体である(Ｒ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンを、水素雰囲気下、接触
還元触媒を用い、好ましくは１２０〜１４０℃の温度で
処理すると、この化合物のラセミ体が効率よく得られる
ことを見い出した。すなわち、本発明は、(Ｒ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンを、水素雰囲気下、接触
還元触媒を用いてラセミ化することを特徴とする、２−
アミノ−５−メトキシテトラリンのラセミ体の製造方法
を提供するものである。
−５−メトキシテトラリンの鏡像体である(Ｒ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンを、水素雰囲気下、接触
還元触媒を用い、好ましくは１２０〜１４０℃の温度で
処理すると、この化合物のラセミ体が効率よく得られる
ことを見い出した。すなわち、本発明は、(Ｒ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンを、水素雰囲気下、接触
還元触媒を用いてラセミ化することを特徴とする、２−
アミノ−５−メトキシテトラリンのラセミ体の製造方法
を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下に示す反応式に従い、本発明
を順を追って詳しく説明する。
を順を追って詳しく説明する。
【化８】
【化９】
【００１２】工程(１)：ラセミの２−アミノ−５−メト
キシテトラリン塩酸塩(II)の調製 上記のように、ラセミの２−アミノ−５−メトキシテト
ラリン塩酸塩(II)の製造方法として、いくつかの方法が
知られているが、本発明においては、アミノ源に比較的
安価なアンモニアを用いて、水素雰囲気下、適当な溶媒
中、接触還元触媒の存在下、５−メトキシ−２−テトラ
ロン(Ｉ)を直接的に還元的アミノ化してラセミの２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(II)を収率よく得
る。
キシテトラリン塩酸塩(II)の調製 上記のように、ラセミの２−アミノ−５−メトキシテト
ラリン塩酸塩(II)の製造方法として、いくつかの方法が
知られているが、本発明においては、アミノ源に比較的
安価なアンモニアを用いて、水素雰囲気下、適当な溶媒
中、接触還元触媒の存在下、５−メトキシ−２−テトラ
ロン(Ｉ)を直接的に還元的アミノ化してラセミの２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(II)を収率よく得
る。
【００１３】適当な溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールな
どのアルコール系溶媒、ならびに、これらアルコール系
溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。好ましくは、メタ
ノールと水との混合溶媒を使用する。アンモニアはガス
または水溶液の形態で使用され、その使用量は化合物
(Ｉ)１当量に対して２〜２０当量、好ましくは５〜１０
当量である。接触還元触媒としては、ラネーニッケル、
ラネーコバルト(スポンジコバルト)、ラネー銅、ラネー
鉄などのラネー触媒、ならびに、パラジウム炭素などの
貴金属系触媒が挙げられる。好ましくは、ラネーニッケ
ルまたはラネーコバルト(スポンジコバルト)を使用す
る。触媒の使用量は、化合物(Ｉ)に対し、１〜５０重量
％であってよく、好ましくは５〜２０重量％である。水
素圧は、常圧〜５０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは２〜５ｋ
ｇ／ｃｍ2である。反応温度は、通常は室温〜１２０℃
であり、好ましくは５０〜９０℃である。通常、１〜１
０時間の反応時間で、化合物(Ｉ)のケトンが還元的にア
ミノ化される。次いで、この粗生成物を、塩化水素メタ
ノール溶液で処理することによって塩酸塩(II)とし、そ
れを純粋な形態で得ることができる。
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールな
どのアルコール系溶媒、ならびに、これらアルコール系
溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。好ましくは、メタ
ノールと水との混合溶媒を使用する。アンモニアはガス
または水溶液の形態で使用され、その使用量は化合物
(Ｉ)１当量に対して２〜２０当量、好ましくは５〜１０
当量である。接触還元触媒としては、ラネーニッケル、
ラネーコバルト(スポンジコバルト)、ラネー銅、ラネー
鉄などのラネー触媒、ならびに、パラジウム炭素などの
貴金属系触媒が挙げられる。好ましくは、ラネーニッケ
ルまたはラネーコバルト(スポンジコバルト)を使用す
る。触媒の使用量は、化合物(Ｉ)に対し、１〜５０重量
％であってよく、好ましくは５〜２０重量％である。水
素圧は、常圧〜５０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは２〜５ｋ
ｇ／ｃｍ2である。反応温度は、通常は室温〜１２０℃
であり、好ましくは５０〜９０℃である。通常、１〜１
０時間の反応時間で、化合物(Ｉ)のケトンが還元的にア
ミノ化される。次いで、この粗生成物を、塩化水素メタ
ノール溶液で処理することによって塩酸塩(II)とし、そ
れを純粋な形態で得ることができる。
【００１４】工程(２)：ラセミの遊離２−アミノ−５−
メトキシテトラリン(III)の調製 ラセミの塩酸塩(II)を水酸化ナトリウム水溶液などの強
塩基で処理し、次いで適当な溶媒で抽出して、ラセミの
遊離２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)を得る
ことができる。この時、水酸化ナトリウムの使用量は、
塩酸塩１当量に対し、１当量以上であればよく、好まし
くは１〜２当量である。
メトキシテトラリン(III)の調製 ラセミの塩酸塩(II)を水酸化ナトリウム水溶液などの強
塩基で処理し、次いで適当な溶媒で抽出して、ラセミの
遊離２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)を得る
ことができる。この時、水酸化ナトリウムの使用量は、
塩酸塩１当量に対し、１当量以上であればよく、好まし
くは１〜２当量である。
【００１５】工程(３)：光学活性な有機酸による光学分
割 ラセミの遊離２−アミノ−５−メトキシテトラリン(II
I)の光学分割は、以下のように実施する。初めに、光学
活性な有機酸を適当な溶媒に溶解し、次に、この溶液に
ラセミの２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)を
加え、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと光
学活性有機酸とのジアステレオマー塩(IV)を生成させ
る。ここで分割剤として使用される光学活性な有機酸と
しては、一般に入手可能な光学活性な有機カルボン酸、
例えば、(Ｓ)−３−ヒドロキシブタン酸、Ｌ−２−ピロ
リドン−５−カルボン酸、Ｌ−リンゴ酸、(Ｓ)−マンデ
ル酸、Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸が挙げられる。好ましくは
(Ｓ)−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、最も好
ましくは(Ｓ)−マンデル酸である。適当な溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコールなどの低級アルコール類、メチル
ｔ-ブチルエーテルなどのエーテル類、トルエンなどの
芳香族炭化水素、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル
類、アセトニトリル、水、あるいはそれらの混合溶媒が
挙げられる。好ましくは、含水低級アルコールである。
割 ラセミの遊離２−アミノ−５−メトキシテトラリン(II
I)の光学分割は、以下のように実施する。初めに、光学
活性な有機酸を適当な溶媒に溶解し、次に、この溶液に
ラセミの２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)を
加え、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと光
学活性有機酸とのジアステレオマー塩(IV)を生成させ
る。ここで分割剤として使用される光学活性な有機酸と
しては、一般に入手可能な光学活性な有機カルボン酸、
例えば、(Ｓ)−３−ヒドロキシブタン酸、Ｌ−２−ピロ
リドン−５−カルボン酸、Ｌ−リンゴ酸、(Ｓ)−マンデ
ル酸、Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸が挙げられる。好ましくは
(Ｓ)−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり、最も好
ましくは(Ｓ)−マンデル酸である。適当な溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコールなどの低級アルコール類、メチル
ｔ-ブチルエーテルなどのエーテル類、トルエンなどの
芳香族炭化水素、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル
類、アセトニトリル、水、あるいはそれらの混合溶媒が
挙げられる。好ましくは、含水低級アルコールである。
【００１６】光学活性な有機酸の使用量は、ラセミの２
−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)１当量に対
し、０.４〜１.２当量、好ましくは０.５〜１.１当量で
ある。ジアステレオマー塩の形成反応は、通常は室温〜
８０℃、好ましくは室温〜６０℃にて混合撹拌すること
により行なう。ジアステレオマー塩の分離は、通常の物
理的手段、例えば、濾過、遠心分離などによって行なっ
てよい。通常は、５℃〜室温に冷却し、必要に応じて種
晶を添加し、結晶を析出させ、これを濾取する。さら
に、このようにして得たジアステレオマー塩を、メタノ
ール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコール
類、水もしくはそれらの混合溶媒からの再結晶、あるい
は、これら溶媒を用いるスラリー洗浄などにより精製す
ることができる(通常は１回または２回行う)。このよう
にして、ジアステレオマー塩を構成するアミン成分の光
学純度を、９８％ｅｅ以上に、時には９９％ｅｅ以上に
することができる。
−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)１当量に対
し、０.４〜１.２当量、好ましくは０.５〜１.１当量で
ある。ジアステレオマー塩の形成反応は、通常は室温〜
８０℃、好ましくは室温〜６０℃にて混合撹拌すること
により行なう。ジアステレオマー塩の分離は、通常の物
理的手段、例えば、濾過、遠心分離などによって行なっ
てよい。通常は、５℃〜室温に冷却し、必要に応じて種
晶を添加し、結晶を析出させ、これを濾取する。さら
に、このようにして得たジアステレオマー塩を、メタノ
ール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコール
類、水もしくはそれらの混合溶媒からの再結晶、あるい
は、これら溶媒を用いるスラリー洗浄などにより精製す
ることができる(通常は１回または２回行う)。このよう
にして、ジアステレオマー塩を構成するアミン成分の光
学純度を、９８％ｅｅ以上に、時には９９％ｅｅ以上に
することができる。
【００１７】また、適当な溶媒を選択することにより、
工程(２)と工程(３)とを同時に行なうこともできる。例
えば、メタノールと水の混合溶媒中で塩酸塩(II)を４８
％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、その溶液に分割剤
を直接加え、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンと光学活性有機酸とのジアステレオマー塩(IV)を生成
させることもできる。
工程(２)と工程(３)とを同時に行なうこともできる。例
えば、メタノールと水の混合溶媒中で塩酸塩(II)を４８
％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、その溶液に分割剤
を直接加え、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンと光学活性有機酸とのジアステレオマー塩(IV)を生成
させることもできる。
【００１８】工程(４)：ジアステレオマー塩(IV)の複分
解と塩酸塩(Ｖ)の調製 例えば、ジアステレオマー塩(IV)を水に懸濁し、強塩基
(例えば、水酸化ナトリウムなど)を加え、適当な溶媒
(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロピ
ルエーテル、酢酸エステルなど)で抽出した後、塩化水
素のメタノール溶液で処理することにより、(Ｓ)−２−
アミノ−５−メトキシテトラリンの塩酸塩(Ｖ)を得るこ
とができる。水酸化ナトリウムの使用量は、ジアステレ
オマー塩(IV)１当量に対し、１〜５当量、好ましくは
２.５〜３.５当量である。
解と塩酸塩(Ｖ)の調製 例えば、ジアステレオマー塩(IV)を水に懸濁し、強塩基
(例えば、水酸化ナトリウムなど)を加え、適当な溶媒
(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロピ
ルエーテル、酢酸エステルなど)で抽出した後、塩化水
素のメタノール溶液で処理することにより、(Ｓ)−２−
アミノ−５−メトキシテトラリンの塩酸塩(Ｖ)を得るこ
とができる。水酸化ナトリウムの使用量は、ジアステレ
オマー塩(IV)１当量に対し、１〜５当量、好ましくは
２.５〜３.５当量である。
【００１９】鏡像体 (Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシ
テトラリン(VI)の回収 上記の工程(３)においてジアステレオマー塩(IV)を分離
した後の濾液を濃縮する。次いで、強塩基(例えば、水
酸化ナトリウムなど)を加えて塩基性にし、適当な溶媒
で抽出することにより、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキ
シテトラリン(VI)を得る。水酸化ナトリウムの使用量
は、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリン(VI)１
当量に対し、１〜５当量、好ましくは２.５〜３.５当量
である。
テトラリン(VI)の回収 上記の工程(３)においてジアステレオマー塩(IV)を分離
した後の濾液を濃縮する。次いで、強塩基(例えば、水
酸化ナトリウムなど)を加えて塩基性にし、適当な溶媒
で抽出することにより、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキ
シテトラリン(VI)を得る。水酸化ナトリウムの使用量
は、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリン(VI)１
当量に対し、１〜５当量、好ましくは２.５〜３.５当量
である。
【００２０】工程(５)：ラセミ化 (Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリン(VI)を、無
溶媒または適当な溶媒中で、水素雰囲気下、接触還元触
媒とともに加熱する。適当な溶媒としては、キシレン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、シクロヘキサン
などの脂肪族炭化水素系溶媒、メチルｔ-ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、イソプ
ロピルアルコール、メタノール、ブタノールなどのアル
コール系溶媒、水、あるいはそれらの混合溶媒が挙げら
れる。好ましい溶媒は、キシレン、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒である。
溶媒または適当な溶媒中で、水素雰囲気下、接触還元触
媒とともに加熱する。適当な溶媒としては、キシレン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、シクロヘキサン
などの脂肪族炭化水素系溶媒、メチルｔ-ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、イソプ
ロピルアルコール、メタノール、ブタノールなどのアル
コール系溶媒、水、あるいはそれらの混合溶媒が挙げら
れる。好ましい溶媒は、キシレン、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒である。
【００２１】接触還元触媒としては、ラネーコバルト
(スポンジコバルト)、ラネーニッケル、ラネー銅、ラネ
ー鉄などのラネー触媒、ならびに、パラジウム炭素など
の貴金属系触媒が挙げられる。好ましくは、ラネーコバ
ルト(スポンジコバルト)またはラネーニッケルを使用す
る。触媒の使用量は、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシ
テトラリン(VI)に対し、１〜５０重量％であってよく、
好ましくは５〜２０重量％である。水素圧は、１〜１０
ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは２〜５ｋｇ／ｃｍ2である。
(スポンジコバルト)、ラネーニッケル、ラネー銅、ラネ
ー鉄などのラネー触媒、ならびに、パラジウム炭素など
の貴金属系触媒が挙げられる。好ましくは、ラネーコバ
ルト(スポンジコバルト)またはラネーニッケルを使用す
る。触媒の使用量は、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシ
テトラリン(VI)に対し、１〜５０重量％であってよく、
好ましくは５〜２０重量％である。水素圧は、１〜１０
ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは２〜５ｋｇ／ｃｍ2である。
【００２２】反応温度は、ラセミ化が進行し、かつ副反
応ができるだけ起こらないような温度であるのが望まし
く、通常は１００〜１８０℃、好ましくは１２０〜１４
０℃である。反応温度を必要以上に高くすると、ラセミ
化のみならず、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラ
リンの分解によるタール化が起こる。さらに、所望の箇
所以外での脱水素反応による芳香化により、式(VII)：
応ができるだけ起こらないような温度であるのが望まし
く、通常は１００〜１８０℃、好ましくは１２０〜１４
０℃である。反応温度を必要以上に高くすると、ラセミ
化のみならず、(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラ
リンの分解によるタール化が起こる。さらに、所望の箇
所以外での脱水素反応による芳香化により、式(VII)：
【化１０】 で示される２−アミノ−５−メトキシナフタレンが副成
する。通常、１０〜２０時間の反応時間で、化合物(VI)
が完全にラセミ化する。使用した触媒を濾別し、濾液を
塩化水素のメタノール溶液で処理して、ラセミの２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンの塩酸塩(II)を得ること
ができる。
する。通常、１０〜２０時間の反応時間で、化合物(VI)
が完全にラセミ化する。使用した触媒を濾別し、濾液を
塩化水素のメタノール溶液で処理して、ラセミの２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンの塩酸塩(II)を得ること
ができる。
【００２３】このようなラセミ化によって得たラセミの
２−アミノ−５−メトキシテトラリンの塩酸塩(II)を、
上記の工程(２)以降の光学分割の原料として使用するこ
とができる。また、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテ
トラリンも同様な方法によりラセミ化することができ
る。
２−アミノ−５−メトキシテトラリンの塩酸塩(II)を、
上記の工程(２)以降の光学分割の原料として使用するこ
とができる。また、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテ
トラリンも同様な方法によりラセミ化することができ
る。
【００２４】
【実施例】以下に、本発明を具体的に説明するために実
施例を記述するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。分析条件 １．化学純度(ＨＰＬＣ分析) (ａ)分析用サンプルの調製 塩酸塩(II)または(Ｖ)のサンプル(約１ｍｇ)を、ＨＰＬ
Ｃ溶離液(２ｍＬ)に溶解し、ＨＰＬＣに注入する。 (ｂ)ＨＰＬＣの分析条件 カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８(４.６mmＩＤ ｘ
２５０mm) 溶離液：４０/６０(ｖ/ｖ)のイソプロピルアルコール/
０.１５％リン酸と１０ｍＭ１−オクタンスルホン酸ナ
トリウムの水溶液 検出：２５４ｎｍ 流量：０.５ｍＬ/分 注入量：１０μL カラム温度：室温 分析時間：３０分 保持時間：７.３分に(II)；１３.１分に(Ｉ)
施例を記述するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。分析条件 １．化学純度(ＨＰＬＣ分析) (ａ)分析用サンプルの調製 塩酸塩(II)または(Ｖ)のサンプル(約１ｍｇ)を、ＨＰＬ
Ｃ溶離液(２ｍＬ)に溶解し、ＨＰＬＣに注入する。 (ｂ)ＨＰＬＣの分析条件 カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８(４.６mmＩＤ ｘ
２５０mm) 溶離液：４０/６０(ｖ/ｖ)のイソプロピルアルコール/
０.１５％リン酸と１０ｍＭ１−オクタンスルホン酸ナ
トリウムの水溶液 検出：２５４ｎｍ 流量：０.５ｍＬ/分 注入量：１０μL カラム温度：室温 分析時間：３０分 保持時間：７.３分に(II)；１３.１分に(Ｉ)
【００２５】２．化学純度(ＧＬＣ分析) (ａ)分析用サンプルの調製 塩酸塩(II)または(Ｖ)のサンプル(約１０ｍｇ)の水溶液
に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１０とし
た後、酢酸エチル(２００μＬ)を加え、よくかき混ぜ
る。酢酸エチル層から３μＬを取ってＧＬＣに注入す
る。 (ｂ)ＧＬＣの分析条件 カラム：Ｈｉｃａｐ(ＣＢＰ１ Ｍ−２５)(２５ｍ ｘ
０.２ｍｍφ) カラム温度：４０℃から２５０℃に１０℃/分で昇温
後、５分間２５０℃で保持 注入温度：２７０℃ 検出温度：２９０℃ キャリアーガス：Ｈｅ 流量：１.５ｍＬ/分 スプリット比：１：１００ 注入量：３μＬ 検出器：ＦＩＤ 分析時間：２６分 保持時間：１６.７分に化合物(II)または(Ｖ)の遊離ア
ミンのピーク；１９.３分に化合物(VII)
に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１０とし
た後、酢酸エチル(２００μＬ)を加え、よくかき混ぜ
る。酢酸エチル層から３μＬを取ってＧＬＣに注入す
る。 (ｂ)ＧＬＣの分析条件 カラム：Ｈｉｃａｐ(ＣＢＰ１ Ｍ−２５)(２５ｍ ｘ
０.２ｍｍφ) カラム温度：４０℃から２５０℃に１０℃/分で昇温
後、５分間２５０℃で保持 注入温度：２７０℃ 検出温度：２９０℃ キャリアーガス：Ｈｅ 流量：１.５ｍＬ/分 スプリット比：１：１００ 注入量：３μＬ 検出器：ＦＩＤ 分析時間：２６分 保持時間：１６.７分に化合物(II)または(Ｖ)の遊離ア
ミンのピーク；１９.３分に化合物(VII)
【００２６】３．光学純度(ＨＰＬＣ) (ａ)ジアステレオマー塩(IV)からの分析サンプルの調製 化合物(IV)(約１０ｍｇ)の水懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨ＞１０とし、酢酸エチル(２０
０μＬ)とよくかき混ぜる。酢酸エチル層から２０μＬ
を取り、減圧濃縮する。残渣を、ＨＰＬＣ溶離液(２ｍ
Ｌ)に溶解し、その１０μＬをＨＰＬＣに注入する。 (ｂ)ラセミ化反応の追跡と終点を確認するための分析サ
ンプルの調製 反応液(約２０μＬ)を取り、減圧濃縮する。残渣をＨＰ
ＬＣ溶離液(２ｍＬ)に溶かし、その１０μＬをＨＰＬＣ
に注入する。 (ｃ)ＨＰＬＣの分析条件 カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＲＯＷＮＰＡＣＫ ＣＲ (＋)
(４.０ｍｍＩＤ ｘ １５０ｍｍ) 溶離液：１５/８５(ｖ/ｖ)のメタノール/１％ＨＣｌＯ4
水溶液 検出器：２２０ｎｍ 流速：１.３ｍＬ/分 注入量：１０μＬ カラム温度：４５℃ 分析時間：９０分 ｔR：５４分に(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラ
リン(VI)；７０分に(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテ
トラリン(VIII)
ウム水溶液を加えてｐＨ＞１０とし、酢酸エチル(２０
０μＬ)とよくかき混ぜる。酢酸エチル層から２０μＬ
を取り、減圧濃縮する。残渣を、ＨＰＬＣ溶離液(２ｍ
Ｌ)に溶解し、その１０μＬをＨＰＬＣに注入する。 (ｂ)ラセミ化反応の追跡と終点を確認するための分析サ
ンプルの調製 反応液(約２０μＬ)を取り、減圧濃縮する。残渣をＨＰ
ＬＣ溶離液(２ｍＬ)に溶かし、その１０μＬをＨＰＬＣ
に注入する。 (ｃ)ＨＰＬＣの分析条件 カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＲＯＷＮＰＡＣＫ ＣＲ (＋)
(４.０ｍｍＩＤ ｘ １５０ｍｍ) 溶離液：１５/８５(ｖ/ｖ)のメタノール/１％ＨＣｌＯ4
水溶液 検出器：２２０ｎｍ 流速：１.３ｍＬ/分 注入量：１０μＬ カラム温度：４５℃ 分析時間：９０分 ｔR：５４分に(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラ
リン(VI)；７０分に(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテ
トラリン(VIII)
【００２７】分割効率Ｅ 分割効率Ｅは、以下の式に従って計算した。
【数１】 上記式において、塩の収率(Ｙ)は、分割剤と２−アミノ
−５−メトキシテトラリン(III)のジアステレオマー塩
の収率(％)であり、ラセミの(III)がすべてジアステレ
オマー塩として析出した量を１００％とする。また、塩
中のアミンの光学純度(ＯＰ)は、ジアステレオマー塩中
に含まれるアミンの光学純度(％ｅｅ；エナンチオマー
過剰率)である。
−５−メトキシテトラリン(III)のジアステレオマー塩
の収率(％)であり、ラセミの(III)がすべてジアステレ
オマー塩として析出した量を１００％とする。また、塩
中のアミンの光学純度(ＯＰ)は、ジアステレオマー塩中
に含まれるアミンの光学純度(％ｅｅ；エナンチオマー
過剰率)である。
【００２８】実施例１ ２−アミノ−５−メトキシテト
ラリン塩酸塩(II) ２３０ｍＬのオートクレーブに２８％アンモニア水(２
０.４ｇ)を入れ、次いで、５−メトキシ−２−テトラロ
ン(Ｉ)(９.８７ｇ)とメタノール(２７ｍＬ)とを加え
た。均一になるまで撹拌した後、ラネーニッケルＮＤＨ
Ｔ−９０(０.６０ｇ、川研ファインケミカル製)を加え
た。水素で置換し、初期水素圧を室温で４ｋｇ／ｃｍ2
に設定した。撹拌下(１０００ｒｐｍ)、約１５分間かけ
て７０℃まで温度を上げた。７０℃で４時間撹拌を続け
た後、８０℃まで温度を上げ、８０℃で３.５時間撹拌
を続けた。この間、水素圧を４ｋｇ／ｃｍ2に維持し
た。水素の吸収が止まった後に冷却し、ＨＰＬＣ分析に
よって、原料(Ｉ)の消失を確認した。触媒を濾別し、メ
タノール(１０ｍＬ)で洗った。濾液と洗液を集め、減圧
濃縮した。残渣に１０％塩化水素のメタノール溶液(２
０ｇ)を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣(１５.１ｇ)
に酢酸エチル(３０ｍＬ)を加え、懸濁液を１５分間加熱
還流した。撹拌下、室温まで放冷した。析出した結晶を
濾取し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で洗った。５０℃で一晩
送風乾燥して、２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩
酸塩(II)を９.４８ｇ得た。 化学純度(ＨＰＬＣ)：９９.２％ ｍｐ：２６０〜２６４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＣＤ3ＯＤ)：７.１２
(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，８.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.８０(ｓ，３Ｈ)，３.５８
−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.１８−３.０８(ｍ，１Ｈ)，
３.０１−２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８８−２.７６(ｍ，
１Ｈ)，２.７２−２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.１
６(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７０(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ
ラリン塩酸塩(II) ２３０ｍＬのオートクレーブに２８％アンモニア水(２
０.４ｇ)を入れ、次いで、５−メトキシ−２−テトラロ
ン(Ｉ)(９.８７ｇ)とメタノール(２７ｍＬ)とを加え
た。均一になるまで撹拌した後、ラネーニッケルＮＤＨ
Ｔ−９０(０.６０ｇ、川研ファインケミカル製)を加え
た。水素で置換し、初期水素圧を室温で４ｋｇ／ｃｍ2
に設定した。撹拌下(１０００ｒｐｍ)、約１５分間かけ
て７０℃まで温度を上げた。７０℃で４時間撹拌を続け
た後、８０℃まで温度を上げ、８０℃で３.５時間撹拌
を続けた。この間、水素圧を４ｋｇ／ｃｍ2に維持し
た。水素の吸収が止まった後に冷却し、ＨＰＬＣ分析に
よって、原料(Ｉ)の消失を確認した。触媒を濾別し、メ
タノール(１０ｍＬ)で洗った。濾液と洗液を集め、減圧
濃縮した。残渣に１０％塩化水素のメタノール溶液(２
０ｇ)を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣(１５.１ｇ)
に酢酸エチル(３０ｍＬ)を加え、懸濁液を１５分間加熱
還流した。撹拌下、室温まで放冷した。析出した結晶を
濾取し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で洗った。５０℃で一晩
送風乾燥して、２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩
酸塩(II)を９.４８ｇ得た。 化学純度(ＨＰＬＣ)：９９.２％ ｍｐ：２６０〜２６４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＣＤ3ＯＤ)：７.１２
(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，８.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.８０(ｓ，３Ｈ)，３.５８
−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.１８−３.０８(ｍ，１Ｈ)，
３.０１−２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８８−２.７６(ｍ，
１Ｈ)，２.７２−２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.１
６(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７０(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ
【００２９】実施例２ (Ｓ)−マンデル酸による光学分
割 (２-１) ２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)の
遊離と単離 氷冷下に撹拌した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(８０ｍ
Ｌ)に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(I
I)(１２.２ｇ)を加えた。トルエン(７０ｍＬ)を加えて
撹拌した後、静置した。分液して、水層をトルエン(７
０ｍＬ)で抽出した。一緒にしたトルエン抽出液を、水
(５０ｍＬ)で洗浄した。乾燥(硫酸ナトリウム)および活
性炭(Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０，０.３ｇ)処理の後、減圧濃
縮して２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)を１
０.０ｇ(定量的)得た。
割 (２-１) ２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)の
遊離と単離 氷冷下に撹拌した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(８０ｍ
Ｌ)に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(I
I)(１２.２ｇ)を加えた。トルエン(７０ｍＬ)を加えて
撹拌した後、静置した。分液して、水層をトルエン(７
０ｍＬ)で抽出した。一緒にしたトルエン抽出液を、水
(５０ｍＬ)で洗浄した。乾燥(硫酸ナトリウム)および活
性炭(Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０，０.３ｇ)処理の後、減圧濃
縮して２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)を１
０.０ｇ(定量的)得た。
【００３０】(２-２) (Ｓ)−マンデル酸とのジアステレ
オマー塩(IV)の形成 (Ｓ)−マンデル酸(８.５８ｇ，５６.４ｍモル)を、イソ
プロピルアルコール(５０ｍＬ)および８０％(ｖ/ｖ)メ
タノール水溶液(３０ｍＬ)に溶解した。撹拌下、この溶
液に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)(１
０.０ｇ，５６.１ｍモル)をトルエン(５.８ｍＬ)および
８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(２０ｍＬ)に溶解した
溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０分間加熱
還流した。その後、混合物を冷却し、２３〜２７℃で３
時間保持した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルア
ルコール(２０ｍＬ)で洗い、５０℃で一晩送風乾燥し
て、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)
−マンデル酸とのジアステレオマー塩(IV)を７.９４ｇ
(４３.０％)得た。この塩に含まれるアミンの光学純度
は８２.０％ｅｅであった。分割効率Ｅは３５.２６(８
２.０×４３.０÷１００)であった。
オマー塩(IV)の形成 (Ｓ)−マンデル酸(８.５８ｇ，５６.４ｍモル)を、イソ
プロピルアルコール(５０ｍＬ)および８０％(ｖ/ｖ)メ
タノール水溶液(３０ｍＬ)に溶解した。撹拌下、この溶
液に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)(１
０.０ｇ，５６.１ｍモル)をトルエン(５.８ｍＬ)および
８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(２０ｍＬ)に溶解した
溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０分間加熱
還流した。その後、混合物を冷却し、２３〜２７℃で３
時間保持した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルア
ルコール(２０ｍＬ)で洗い、５０℃で一晩送風乾燥し
て、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)
−マンデル酸とのジアステレオマー塩(IV)を７.９４ｇ
(４３.０％)得た。この塩に含まれるアミンの光学純度
は８２.０％ｅｅであった。分割効率Ｅは３５.２６(８
２.０×４３.０÷１００)であった。
【００３１】(２-３) ジアステレオマー塩(IV)の再結晶 上記(２-２)で得たジアステレオマー塩(IV)(７.９４ｇ)
に８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(３９.７ｍＬ)を加え
た。この懸濁液を、撹拌下に３０分間加熱還流した。そ
の後、５℃まで冷却した。５℃で１時間保持した後、析
出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(１０ｍ
Ｌ)で洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−
アミノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸と
のジアステレオマー塩(IV)を６.３７ｇ[８０.２％、ラ
セミ体(III)からの通算収率３５.３％]得た。これに含
まれるアミンの光学純度は、９８.０％ｅｅであった。 []D 20：−０.６０(ｃ＝１.００，ＭｅＯＨ) ｍｐ：２００〜２０１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：７.３
６(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，７.２５−７.１６(ｍ，
２Ｈ)，７.１４−７.０４(ｍ，２Ｈ)，６.７０(ｄｄ，
Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.６６(ｓ，１Ｈ)，３.７８
(ｓ，３Ｈ)，３.３６−３.３２(ｍ，１Ｈ)，３.００−
２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８２−２.６４(ｍ，２Ｈ)，２.
５４−２.４０(ｍ，１Ｈ)，２.１０−１.９８(ｍ，１
Ｈ)，１.７０−１.５４(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ
に８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(３９.７ｍＬ)を加え
た。この懸濁液を、撹拌下に３０分間加熱還流した。そ
の後、５℃まで冷却した。５℃で１時間保持した後、析
出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(１０ｍ
Ｌ)で洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−
アミノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸と
のジアステレオマー塩(IV)を６.３７ｇ[８０.２％、ラ
セミ体(III)からの通算収率３５.３％]得た。これに含
まれるアミンの光学純度は、９８.０％ｅｅであった。 []D 20：−０.６０(ｃ＝１.００，ＭｅＯＨ) ｍｐ：２００〜２０１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：７.３
６(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，７.２５−７.１６(ｍ，
２Ｈ)，７.１４−７.０４(ｍ，２Ｈ)，６.７０(ｄｄ，
Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ)，４.６６(ｓ，１Ｈ)，３.７８
(ｓ，３Ｈ)，３.３６−３.３２(ｍ，１Ｈ)，３.００−
２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８２−２.６４(ｍ，２Ｈ)，２.
５４−２.４０(ｍ，１Ｈ)，２.１０−１.９８(ｍ，１
Ｈ)，１.７０−１.５４(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ
【００３２】(２-４) ジアステレオマー塩(IV)の複分解
と塩酸塩(Ｖ)の調製 氷冷下に撹拌した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(５１ｍ
Ｌ)に、上記(２-３)で得たジアステレオマー塩(IV)(５.
６５ｇ，１７.２ｍモル)を加えた。キシレン(５０ｍＬ)
を加えて撹拌した後、静置した。分液し、水層をキシレ
ン(５０ｍＬ)で抽出した。一緒にしたキシレン溶液を、
水洗(２０ｍＬ，ｘ３)、乾燥(硫酸ナトリウム)、活性炭
処理(Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０，０.１ｇ)した。濾過した
後、キシレン溶液を６０ｍＬまで濃縮した。この残渣
に、メタノール(１５ｍＬ)および１０％塩化水素のメタ
ノール溶液(６.５ｇ，１.０５当量)を加えた後、減圧下
にメタノールを留去すると、結晶が析出した。室温まで
冷却して、結晶を濾取し、酢酸エチル(２０ｍＬ)で洗っ
た。５０℃で４時間送風乾燥して、(Ｓ)−２−アミノ−
５−メトキシテトラリン塩酸塩(Ｖ)を、白色の固体とし
て３.８０ｇ[水分含量(７.９％)を考慮した収率：９５.
２％]得た。 化学純度(ＨＰＬＣ)：１００％ 光学純度：９８.０％ｅｅ ｍｐ：２６２〜２６５℃ []D 20：−６８.０(ｃ＝２.００，ＭｅＯＨ)1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＣＤ3ＯＤ)：７.１２
(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，８.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.８０(ｓ，３Ｈ)，３.５８
−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.１８−３.０８(ｍ，１Ｈ)，
３.０１−２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８８−２.７６(ｍ，
１Ｈ)，２.７２−２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.１
６(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７０(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ ＩＲ ν(ＫＢｒ)：３４４６，２９２１，１５８７，１
５３１，１４６９，１２５９，１２３８，１０７８，７
６７，６９４ｃｍ-1
と塩酸塩(Ｖ)の調製 氷冷下に撹拌した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(５１ｍ
Ｌ)に、上記(２-３)で得たジアステレオマー塩(IV)(５.
６５ｇ，１７.２ｍモル)を加えた。キシレン(５０ｍＬ)
を加えて撹拌した後、静置した。分液し、水層をキシレ
ン(５０ｍＬ)で抽出した。一緒にしたキシレン溶液を、
水洗(２０ｍＬ，ｘ３)、乾燥(硫酸ナトリウム)、活性炭
処理(Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０，０.１ｇ)した。濾過した
後、キシレン溶液を６０ｍＬまで濃縮した。この残渣
に、メタノール(１５ｍＬ)および１０％塩化水素のメタ
ノール溶液(６.５ｇ，１.０５当量)を加えた後、減圧下
にメタノールを留去すると、結晶が析出した。室温まで
冷却して、結晶を濾取し、酢酸エチル(２０ｍＬ)で洗っ
た。５０℃で４時間送風乾燥して、(Ｓ)−２−アミノ−
５−メトキシテトラリン塩酸塩(Ｖ)を、白色の固体とし
て３.８０ｇ[水分含量(７.９％)を考慮した収率：９５.
２％]得た。 化学純度(ＨＰＬＣ)：１００％ 光学純度：９８.０％ｅｅ ｍｐ：２６２〜２６５℃ []D 20：−６８.０(ｃ＝２.００，ＭｅＯＨ)1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＣＤ3ＯＤ)：７.１２
(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，８.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.８０(ｓ，３Ｈ)，３.５８
−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.１８−３.０８(ｍ，１Ｈ)，
３.０１−２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８８−２.７６(ｍ，
１Ｈ)，２.７２−２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.１
６(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７０(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ ＩＲ ν(ＫＢｒ)：３４４６，２９２１，１５８７，１
５３１，１４６９，１２５９，１２３８，１０７８，７
６７，６９４ｃｍ-1
【００３３】実施例３ 鏡像体のラセミ化と低光学純度
の化合物の回収 (３-１) (Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリン(V
I)の調製 上記実施例２の(２-２)においてジアステレオマー塩を
濾取した後の濾液と洗液を合わせ、これに水(５０ｍＬ)
を加えた後、減圧下にメタノールとイソプロピルアルコ
ールとを留去した。ジアステレオマー塩が一部析出した
懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４８ｍＬ)を加
え、撹拌した。混合物をトルエン(５０ｍＬ，ｘ２)で抽
出した。トルエン抽出液を合わせ、水洗(２０ｍＬ，ｘ
３)した後、減圧濃縮して、粗製の遊離(Ｒ)−２−アミ
ノ−５−メトキシテトラリン(VI)を５.５３ｇ(９６.５
％)得た。 光学純度：６０.３％ｅｅ 化学純度(ＧＬＣ)：９９.３％
の化合物の回収 (３-１) (Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリン(V
I)の調製 上記実施例２の(２-２)においてジアステレオマー塩を
濾取した後の濾液と洗液を合わせ、これに水(５０ｍＬ)
を加えた後、減圧下にメタノールとイソプロピルアルコ
ールとを留去した。ジアステレオマー塩が一部析出した
懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４８ｍＬ)を加
え、撹拌した。混合物をトルエン(５０ｍＬ，ｘ２)で抽
出した。トルエン抽出液を合わせ、水洗(２０ｍＬ，ｘ
３)した後、減圧濃縮して、粗製の遊離(Ｒ)−２−アミ
ノ−５−メトキシテトラリン(VI)を５.５３ｇ(９６.５
％)得た。 光学純度：６０.３％ｅｅ 化学純度(ＧＬＣ)：９９.３％
【００３４】(３-２) (±)−５−メトキシ−２−アミノ
テトラリン塩酸塩(II)の調製(ラセミ化) 上記(３-１)で得た遊離の(Ｒ)−２−アミノ−５−メト
キシテトラリン(VI)(５.５３ｇ)のキシレン(５０ｍＬ)
溶液に、ラネーコバルト(関西触媒製；０.５５ｇ)を加
えた。次いで水素で置換した。初期水素圧２ｋｇ／ｃｍ
2および最大水素圧２.８ｋｇ／ｃｍ2とし、１３０℃で
１４時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノール(１０ｍ
Ｌ)で洗った。濾液と洗液を集め、１０％塩化水素のメ
タノール溶液(１１.２ｇ，１.０５当量)を加えた。この
溶液から、減圧下にメタノールを留去すると、結晶が析
出した。室温まで冷却して、結晶を濾取し、キシレン
(１０ｍＬ)で洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(±)
−２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(II)を淡
褐色結晶(１番晶)として５.３６ｇ(８０.５％)得た。 化学純度(ＧＬＣ)：９９.７％ 光学純度(ＨＰＬＣ)：０％ｅｅ １番晶を得た際の濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮した。
残渣に、トルエン(１５ｍＬ)を加えた。懸濁液を、撹拌
下に３０分間加熱還流した。室温まで冷却して、析出し
た結晶を濾取し、トルエン(５ｍＬ)で洗った。５０℃で
一晩送風乾燥して、化合物(II)を褐色結晶(２番晶)とし
て０.９７ｇ(１４.７％)得た。 化学純度(ＧＬＣ)：９８.２％ 光学純度(ＨＰＬＣ)：０％ｅｅ １番晶と２番晶を合わせた収率の合計は、９５.２％で
あった。
テトラリン塩酸塩(II)の調製(ラセミ化) 上記(３-１)で得た遊離の(Ｒ)−２−アミノ−５−メト
キシテトラリン(VI)(５.５３ｇ)のキシレン(５０ｍＬ)
溶液に、ラネーコバルト(関西触媒製；０.５５ｇ)を加
えた。次いで水素で置換した。初期水素圧２ｋｇ／ｃｍ
2および最大水素圧２.８ｋｇ／ｃｍ2とし、１３０℃で
１４時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノール(１０ｍ
Ｌ)で洗った。濾液と洗液を集め、１０％塩化水素のメ
タノール溶液(１１.２ｇ，１.０５当量)を加えた。この
溶液から、減圧下にメタノールを留去すると、結晶が析
出した。室温まで冷却して、結晶を濾取し、キシレン
(１０ｍＬ)で洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(±)
−２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(II)を淡
褐色結晶(１番晶)として５.３６ｇ(８０.５％)得た。 化学純度(ＧＬＣ)：９９.７％ 光学純度(ＨＰＬＣ)：０％ｅｅ １番晶を得た際の濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮した。
残渣に、トルエン(１５ｍＬ)を加えた。懸濁液を、撹拌
下に３０分間加熱還流した。室温まで冷却して、析出し
た結晶を濾取し、トルエン(５ｍＬ)で洗った。５０℃で
一晩送風乾燥して、化合物(II)を褐色結晶(２番晶)とし
て０.９７ｇ(１４.７％)得た。 化学純度(ＧＬＣ)：９８.２％ 光学純度(ＨＰＬＣ)：０％ｅｅ １番晶と２番晶を合わせた収率の合計は、９５.２％で
あった。
【００３５】実施例４ (Ｓ)−マンデル酸による光学分
割 (４-１) (Ｓ)−マンデル酸とのジアステレオマー塩の形
成 (Ｓ)−マンデル酸(３.７３ｇ，２４.５ｍモル)を、イソ
プロピルアルコール(２０ｍＬ)および８０％(ｖ/ｖ)メ
タノール水溶液(１０ｍＬ)に溶解した。この均一な混合
物に、撹拌下、２−アミノ−５−メトキシテトラリン(I
II)(４.３５ｇ，２４.５ｍモル)を酢酸エチル(２.４ｍ
Ｌ)および８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(１０ｍＬ)に
溶解した溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０
分間加熱還流した。その後、５℃まで冷却し、５℃で３
０分間保持した。析出した結晶を濾取し、イソプロピル
アルコール(１０ｍＬ)で洗った。５０℃で一晩送風乾燥
した後、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと
(Ｓ)−マンデル酸のジアステレオマー塩(IV)を３.９５
ｇ(４８.８％)得た。これに含まれるアミンの光学純度
は７８.４％ｅｅであった。分割効率Ｅは３８.２６(７
８.４×４８.８÷１００)であった。
割 (４-１) (Ｓ)−マンデル酸とのジアステレオマー塩の形
成 (Ｓ)−マンデル酸(３.７３ｇ，２４.５ｍモル)を、イソ
プロピルアルコール(２０ｍＬ)および８０％(ｖ/ｖ)メ
タノール水溶液(１０ｍＬ)に溶解した。この均一な混合
物に、撹拌下、２−アミノ−５−メトキシテトラリン(I
II)(４.３５ｇ，２４.５ｍモル)を酢酸エチル(２.４ｍ
Ｌ)および８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(１０ｍＬ)に
溶解した溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０
分間加熱還流した。その後、５℃まで冷却し、５℃で３
０分間保持した。析出した結晶を濾取し、イソプロピル
アルコール(１０ｍＬ)で洗った。５０℃で一晩送風乾燥
した後、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと
(Ｓ)−マンデル酸のジアステレオマー塩(IV)を３.９５
ｇ(４８.８％)得た。これに含まれるアミンの光学純度
は７８.４％ｅｅであった。分割効率Ｅは３８.２６(７
８.４×４８.８÷１００)であった。
【００３６】(４-２) ジアステレオマー塩の精製(スラ
リー洗浄) 上記(４-１)で得たジアステレオマー塩(IV)(３.９５ｇ)
に、イソプロピルアルコール(１５ｍＬ)および８０％
(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(５ｍＬ)を加えた。この懸濁
液を、撹拌下に３０分間加熱還流した。次いで、３時間
かけて５℃まで冷却し、５℃で１時間保持した。析出し
た結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(１０ｍＬ)で
洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−アミノ
−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸のジアス
テレオマー塩(IV)を３.３８ｇ(８５.６％)得た。これに
含まれるアミンの光学純度は、９５.７％ｅｅであっ
た。
リー洗浄) 上記(４-１)で得たジアステレオマー塩(IV)(３.９５ｇ)
に、イソプロピルアルコール(１５ｍＬ)および８０％
(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(５ｍＬ)を加えた。この懸濁
液を、撹拌下に３０分間加熱還流した。次いで、３時間
かけて５℃まで冷却し、５℃で１時間保持した。析出し
た結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(１０ｍＬ)で
洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−アミノ
−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸のジアス
テレオマー塩(IV)を３.３８ｇ(８５.６％)得た。これに
含まれるアミンの光学純度は、９５.７％ｅｅであっ
た。
【００３７】(４-３) ジアステレオマー塩の精製(スラ
リー洗浄) 上記(４-２)で得たジアステレオマー塩(IV)(３.３８ｇ)
に、イソプロピルアルコール(１２ｍＬ)および８０％
(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(４ｍＬ)を加えた。この懸濁
液を、撹拌下に加熱し、３０分間還流した。次いで、３
時間かけて５℃まで冷却し、５℃で１時間保持した。析
出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(８ｍＬ)
で洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−アミ
ノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸の精製
ジアステレオマー塩(IV)を３.１１ｇ[９２.０％，ラセ
ミ体(III)からの通算収率３８.５％]得た。これに含ま
れるアミンの光学純度は、９８.５％ｅｅであった。
リー洗浄) 上記(４-２)で得たジアステレオマー塩(IV)(３.３８ｇ)
に、イソプロピルアルコール(１２ｍＬ)および８０％
(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(４ｍＬ)を加えた。この懸濁
液を、撹拌下に加熱し、３０分間還流した。次いで、３
時間かけて５℃まで冷却し、５℃で１時間保持した。析
出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(８ｍＬ)
で洗った。５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−アミ
ノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸の精製
ジアステレオマー塩(IV)を３.１１ｇ[９２.０％，ラセ
ミ体(III)からの通算収率３８.５％]得た。これに含ま
れるアミンの光学純度は、９８.５％ｅｅであった。
【００３８】(４-４) ジアステレオマー塩(IV)の複分解
と塩酸塩(Ｖ)への変換 氷冷下に撹拌した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３１ｍ
Ｌ)に、上記(４-３)で得たジアステレオマー塩(IV)(３.
１１ｇ)を加え、次いでキシレン(３０ｍＬ)を加えた。
しばらく撹拌した後、静置し、分液した。水層をキシレ
ン(３０ｍＬ)で抽出した。キシレン抽出液を合わせ、水
(２０ｍＬ)で３回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。
次いで、活性炭(Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０、０.１ｇ)を加
え、濾過し、キシレン溶液を４０ｍＬまで濃縮した。こ
の溶液に、メタノール(１０ｍＬ)および１０％塩化水素
のメタノール溶液(３.６ｇ，１.０５当量)を加えた。こ
の均一な溶液からエバポレーターでメタノールを留去し
たところ、結晶が析出した。室温まで冷却した後、析出
した結晶を濾取し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で洗った。５
０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリン塩酸塩(Ｖ)を２.０１ｇ得た。 化学純度(ＨＰＬＣ)：１００％ 光学純度：９８.５％ｅｅ []D 20：−６７.４(ｃ＝１.００，ＭｅＯＨ) ｍｐ：２６２〜２６５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＣＤ3ＯＤ)：７.１２
(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，８.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.８０(ｓ，３Ｈ)，３.５８
−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.１８−３.０８(ｍ，１Ｈ)，
３.０１−２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８８−２.７６(ｍ，
１Ｈ)，２.７２−２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.１
６(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７０(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ ＩＲ ν(ＫＢｒ)：３４４６，２９２１，１５８７，１
５３１，１４６９，１２５９，１２３８，１０７８，７
６７，６９４ｃｍ-1
と塩酸塩(Ｖ)への変換 氷冷下に撹拌した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３１ｍ
Ｌ)に、上記(４-３)で得たジアステレオマー塩(IV)(３.
１１ｇ)を加え、次いでキシレン(３０ｍＬ)を加えた。
しばらく撹拌した後、静置し、分液した。水層をキシレ
ン(３０ｍＬ)で抽出した。キシレン抽出液を合わせ、水
(２０ｍＬ)で３回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。
次いで、活性炭(Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０、０.１ｇ)を加
え、濾過し、キシレン溶液を４０ｍＬまで濃縮した。こ
の溶液に、メタノール(１０ｍＬ)および１０％塩化水素
のメタノール溶液(３.６ｇ，１.０５当量)を加えた。こ
の均一な溶液からエバポレーターでメタノールを留去し
たところ、結晶が析出した。室温まで冷却した後、析出
した結晶を濾取し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で洗った。５
０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリン塩酸塩(Ｖ)を２.０１ｇ得た。 化学純度(ＨＰＬＣ)：１００％ 光学純度：９８.５％ｅｅ []D 20：−６７.４(ｃ＝１.００，ＭｅＯＨ) ｍｐ：２６２〜２６５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ) δ(ＣＤ3ＯＤ)：７.１２
(ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ)，６.７４(ｄｄ，Ｊ＝８.０
Ｈｚ，８.０Ｈｚ，２Ｈ)，３.８０(ｓ，３Ｈ)，３.５８
−３.４２(ｍ，１Ｈ)，３.１８−３.０８(ｍ，１Ｈ)，
３.０１−２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.８８−２.７６(ｍ，
１Ｈ)，２.７２−２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.１
６(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７０(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ ＩＲ ν(ＫＢｒ)：３４４６，２９２１，１５８７，１
５３１，１４６９，１２５９，１２３８，１０７８，７
６７，６９４ｃｍ-1
【００３９】実施例５ ２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(II)(１.０
７ｇ，５.０ｍモル)を８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液
(１０ｍＬ)に溶解した。この溶液に、撹拌下、４８％水
酸化ナトリウム(０.４ｇ)を加え、さらに(Ｓ)−マンデ
ル酸(０.７６ｇ，５.０ｍモル)を加えた。種晶として
(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マ
ンデル酸のジアステレオマー塩(IV)を室温で接種したと
ころ、３０分ほど撹拌した時点で結晶が析出した。この
混合物を、撹拌下に３０分間加熱還流した。その後、５
℃まで冷却し、５℃で３０分間保持した。析出した結晶
を濾取し、イソプロピルアルコール(１０ｍＬ)で洗っ
た。５０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ−
５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸のジアステ
レオマー塩(IV)を０.５９ｇ(３５.８％)得た。これに含
まれるアミンの光学純度は８５.８％ｅｅであった。分
割効率Ｅは３０.７(８５.８×３５.８÷１００)であっ
た。
７ｇ，５.０ｍモル)を８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液
(１０ｍＬ)に溶解した。この溶液に、撹拌下、４８％水
酸化ナトリウム(０.４ｇ)を加え、さらに(Ｓ)−マンデ
ル酸(０.７６ｇ，５.０ｍモル)を加えた。種晶として
(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マ
ンデル酸のジアステレオマー塩(IV)を室温で接種したと
ころ、３０分ほど撹拌した時点で結晶が析出した。この
混合物を、撹拌下に３０分間加熱還流した。その後、５
℃まで冷却し、５℃で３０分間保持した。析出した結晶
を濾取し、イソプロピルアルコール(１０ｍＬ)で洗っ
た。５０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ−
５−メトキシテトラリンと(Ｓ)−マンデル酸のジアステ
レオマー塩(IV)を０.５９ｇ(３５.８％)得た。これに含
まれるアミンの光学純度は８５.８％ｅｅであった。分
割効率Ｅは３０.７(８５.８×３５.８÷１００)であっ
た。
【００４０】実施例６ ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸(０.３９ｇ，１.０１
ｍモル)をメタノール(３ｍＬ)および水(２ｍＬ)に溶解
した。撹拌下、この溶液に、２−アミノ−５−メトキシ
テトラリン(III)(０.３５ｇ，１.９７ｍモル)をメタノ
ール(５ｍＬ)に溶解した溶液を滴下した。この混合物
を、撹拌下に３０分間加熱還流した。その後冷却し、２
３〜２７℃で３０分間保持した。析出した結晶を濾取
し、メタノール(１０ｍＬ)で洗った後、５０℃で一晩送
風乾燥して、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンとジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸とのジアステレオ
マー塩を０.３０ｇ(４５.６％)得た。このジアステレオ
マー塩を遊離させたときに０.１５ｇの遊離アミンが得
られたことから、このジアステレオマー塩は、(Ｓ)−２
−アミノ−５−メトキシテトラリンとジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｌ−酒石酸の比が２：１のジアステレオマー塩であ
ることを確認した。また、この遊離アミンの光学純度は
６２.０％ｅｅであった。分割効率Ｅは２８.３(６２.０
×４５.６÷１００)であった。
ｍモル)をメタノール(３ｍＬ)および水(２ｍＬ)に溶解
した。撹拌下、この溶液に、２−アミノ−５−メトキシ
テトラリン(III)(０.３５ｇ，１.９７ｍモル)をメタノ
ール(５ｍＬ)に溶解した溶液を滴下した。この混合物
を、撹拌下に３０分間加熱還流した。その後冷却し、２
３〜２７℃で３０分間保持した。析出した結晶を濾取
し、メタノール(１０ｍＬ)で洗った後、５０℃で一晩送
風乾燥して、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンとジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸とのジアステレオ
マー塩を０.３０ｇ(４５.６％)得た。このジアステレオ
マー塩を遊離させたときに０.１５ｇの遊離アミンが得
られたことから、このジアステレオマー塩は、(Ｓ)−２
−アミノ−５−メトキシテトラリンとジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｌ−酒石酸の比が２：１のジアステレオマー塩であ
ることを確認した。また、この遊離アミンの光学純度は
６２.０％ｅｅであった。分割効率Ｅは２８.３(６２.０
×４５.６÷１００)であった。
【００４１】実施例７ ２−アミノ−５−メトキシテトラリン塩酸塩(II)(０.２
１ｇ，０.９８ｍモル)を８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶
液(５ｍＬ)に溶解した。この溶液に、撹拌下、モルホリ
ン(８７μＬ)を加え、さらにジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−
酒石酸(０.３９ｇ，１.０ｍモル)を加えると、結晶が析
出した。この混合物を、撹拌下に３０分間加熱還流し
た。その後冷却し、２３〜２７℃で３０分間保持し、析
出した結晶を濾取し、メタノール(３ｍＬ)で洗った。５
０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンとジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の
ジアステレオマー塩を０.３１ｇ(５１.８％)得た。この
ジアステレオマー塩を遊離させたときに０.０９ｇの遊
離アミンが得られたことから、このジアステレオマー塩
は、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンとジ−
ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の比が１：１のジアステレ
オマー塩であることを確認した。これに含まれるアミン
の光学純度は２０.６％ｅｅであった。分割効率Ｅは１
０.７(５１.８×２０.６÷１００)であった。
１ｇ，０.９８ｍモル)を８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶
液(５ｍＬ)に溶解した。この溶液に、撹拌下、モルホリ
ン(８７μＬ)を加え、さらにジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−
酒石酸(０.３９ｇ，１.０ｍモル)を加えると、結晶が析
出した。この混合物を、撹拌下に３０分間加熱還流し
た。その後冷却し、２３〜２７℃で３０分間保持し、析
出した結晶を濾取し、メタノール(３ｍＬ)で洗った。５
０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンとジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の
ジアステレオマー塩を０.３１ｇ(５１.８％)得た。この
ジアステレオマー塩を遊離させたときに０.０９ｇの遊
離アミンが得られたことから、このジアステレオマー塩
は、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンとジ−
ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の比が１：１のジアステレ
オマー塩であることを確認した。これに含まれるアミン
の光学純度は２０.６％ｅｅであった。分割効率Ｅは１
０.７(５１.８×２０.６÷１００)であった。
【００４２】実施例８ ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・１水和物(０.２９ｇ，０.
７７ｍモル)をメタノール(１０ｍＬ)に溶解した。撹拌
下、この溶液に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン
(III)(０.１４ｇ，０.７９ｍモル)をメタノール(５ｍ
Ｌ)に溶解した溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下
に３０分間加熱還流した。その後冷却し、２３〜２７℃
で３０分間保持した。析出した結晶を濾取し、メタノー
ル(５ｍＬ)で洗った後、５０℃で一晩送風乾燥して、
(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンとジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸とのジアステレオマー塩を０.１４ｇ
(４５.６％)得た。このジアステレオマー塩を遊離させ
たときに０.０５ｇの遊離アミンが得られたことから、
このジアステレオマー塩は、(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の比が
１：１のジアステレオマー塩であることを確認した。ま
た、この遊離アミンの光学純度は３５.７％ｅｅであっ
た。分割効率Ｅは１１.３(３３.５×３５.７÷１００)
であった。
７７ｍモル)をメタノール(１０ｍＬ)に溶解した。撹拌
下、この溶液に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン
(III)(０.１４ｇ，０.７９ｍモル)をメタノール(５ｍ
Ｌ)に溶解した溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下
に３０分間加熱還流した。その後冷却し、２３〜２７℃
で３０分間保持した。析出した結晶を濾取し、メタノー
ル(５ｍＬ)で洗った後、５０℃で一晩送風乾燥して、
(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンとジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸とのジアステレオマー塩を０.１４ｇ
(４５.６％)得た。このジアステレオマー塩を遊離させ
たときに０.０５ｇの遊離アミンが得られたことから、
このジアステレオマー塩は、(Ｓ)−２−アミノ−５−メ
トキシテトラリンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の比が
１：１のジアステレオマー塩であることを確認した。ま
た、この遊離アミンの光学純度は３５.７％ｅｅであっ
た。分割効率Ｅは１１.３(３３.５×３５.７÷１００)
であった。
【００４３】実施例９ ２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)(０.３６
ｇ，２.０ｍモル)を８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(４
ｍＬ)に溶解した。この溶液に、撹拌下、ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸・１水和物(０.３８ｇ，１.０ｍモル)をメ
タノール(５ｍＬ)および水(３ｍＬ)の混合溶液に溶解し
た溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０分間加
熱還流した。その後冷却し、２３〜２７℃で３０分間保
持し、析出した結晶を濾取し、メタノール(５ｍＬ)で洗
った。５０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ
−５−メトキシテトラリンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
のジアステレオマー塩を０.３０ｇ(４０.８％)得た。こ
のジアステレオマー塩を遊離させたときに０.１４ｇの
遊離アミンが得られたことから、このジアステレオマー
塩は、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンとジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸の比が２：１のジアステレオマ
ー塩であることを確認した。これに含まれるアミンの光
学純度は３９.１％ｅｅであった。分割効率Ｅは１６.０
(４０.８×３９.１÷１００)であった。
ｇ，２.０ｍモル)を８０％(ｖ/ｖ)メタノール水溶液(４
ｍＬ)に溶解した。この溶液に、撹拌下、ジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸・１水和物(０.３８ｇ，１.０ｍモル)をメ
タノール(５ｍＬ)および水(３ｍＬ)の混合溶液に溶解し
た溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０分間加
熱還流した。その後冷却し、２３〜２７℃で３０分間保
持し、析出した結晶を濾取し、メタノール(５ｍＬ)で洗
った。５０℃で一晩送風乾燥した後、(Ｓ)−２−アミノ
−５−メトキシテトラリンとジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
のジアステレオマー塩を０.３０ｇ(４０.８％)得た。こ
のジアステレオマー塩を遊離させたときに０.１４ｇの
遊離アミンが得られたことから、このジアステレオマー
塩は、(Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリンとジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸の比が２：１のジアステレオマ
ー塩であることを確認した。これに含まれるアミンの光
学純度は３９.１％ｅｅであった。分割効率Ｅは１６.０
(４０.８×３９.１÷１００)であった。
【００４４】実施例１０ Ｄ−酒石酸(０.２３ｇ，１.５ｍモル)を８０％(ｖ/ｖ)
メタノール水溶液(１０ｍＬ)に溶解した。撹拌下、この
溶液に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)
(０.２７ｇ，１.５ｍモル)をメタノール(５ｍＬ)に溶解
した溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０分間
加熱還流した。その後冷却し、２３〜２７℃で３０分間
保持した。析出した結晶を濾取し、メタノール(５ｍＬ)
で洗った後、５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンとＤ−酒石酸とのジアス
テレオマー塩を０.０７ｇ(１４.０％)得た。遊離させた
アミンの光学純度は７３.１％ｅｅであった。分割効率
Ｅは１０.２(１４.０×７３.１÷１００)であった。
メタノール水溶液(１０ｍＬ)に溶解した。撹拌下、この
溶液に、２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)
(０.２７ｇ，１.５ｍモル)をメタノール(５ｍＬ)に溶解
した溶液を滴下した。この混合物を、撹拌下に３０分間
加熱還流した。その後冷却し、２３〜２７℃で３０分間
保持した。析出した結晶を濾取し、メタノール(５ｍＬ)
で洗った後、５０℃で一晩送風乾燥して、(Ｓ)−２−ア
ミノ−５−メトキシテトラリンとＤ−酒石酸とのジアス
テレオマー塩を０.０７ｇ(１４.０％)得た。遊離させた
アミンの光学純度は７３.１％ｅｅであった。分割効率
Ｅは１０.２(１４.０×７３.１÷１００)であった。
【００４５】比較例１〜３ 各種分割剤を使用し、工程(３)の方法に準じて、ラセミ
の２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)の光学分
割を行った結果を以下の表１に示す。上記実施例に示し
た分割効率Ｅと、表１に示した各種分割剤と２−アミノ
−５−メトキシテトラリン(III)のジアステレオマー塩
形成時の分割効率Ｅを比較することによって、実施例に
記載した分割剤が、ラセミの２−アミノ−５−メトキシ
テトラリン(III)を極めて効果的に光学分割できること
が明らかである。
の２−アミノ−５−メトキシテトラリン(III)の光学分
割を行った結果を以下の表１に示す。上記実施例に示し
た分割効率Ｅと、表１に示した各種分割剤と２−アミノ
−５−メトキシテトラリン(III)のジアステレオマー塩
形成時の分割効率Ｅを比較することによって、実施例に
記載した分割剤が、ラセミの２−アミノ−５−メトキシ
テトラリン(III)を極めて効果的に光学分割できること
が明らかである。
【００４６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 藤間 義人 兵庫県神戸市西区室谷２丁目２番３号 長 瀬産業株式会社研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC52 AC82 AC83 AD30 BA20 BA21 BA70 BB11 BB14 BC10 BC31 BD70 BE20 BJ50 BP30 BU44 4H039 CA71 CJ10 CJ20
Claims (18)
- 【請求項１】 式(IV)： 【化１】 [式中、Ａ*Ｈは光学活性な有機酸であり、ｎは０.５〜
１の係数である]で示される光学活性な２−アミノ−５
−メトキシテトラリンと光学活性な有機酸との塩。 - 【請求項２】 Ａ*Ｈで示される光学活性な有機酸が、
Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トル
オイル−Ｌ−酒石酸、および(Ｓ)−マンデル酸からなる
群から選ばれた有機酸である請求項１に記載の塩。 - 【請求項３】 Ａ*Ｈで示される光学活性な有機酸が
(Ｓ)−マンデル酸であり、ｎが１である請求項１に記載
の塩。 - 【請求項４】 Ａ*Ｈで示される光学活性な有機酸がジ
−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸であり、ｎが０.５であ
る請求項１に記載の塩。 - 【請求項５】 式(III)： 【化２】 で示される２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラセ
ミ体に、適当な溶媒中、Ａ*Ｈで示される光学活性な有
機酸を作用させて、式(IV)： 【化３】 [式中、Ａ*Ｈは光学活性な有機酸であり、ｎは０.５〜
１の係数である]で示される光学活性な２−アミノ−５
−メトキシテトラリンと光学活性な有機酸との塩を生成
させ、該塩を単離した後に複分解することを特徴とす
る、式(VIII)： 【化４】 で示される光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラ
リンおよびその無機酸との塩の製造方法。 - 【請求項６】 溶媒が含水低級アルコールである請求項
５に記載の方法。 - 【請求項７】 低級アルコールがメタノールである請求
項６に記載の方法。 - 【請求項８】 低級アルコールが複数のアルコールの混
合物である請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 低級アルコールがメタノールとイソプロ
ピルアルコールの混合物である請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 Ａ*Ｈで示される光学活性な有機酸
が、Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−
トルオイル−Ｌ−酒石酸、および(Ｓ)−マンデル酸から
なる群から選ばれた有機酸である請求項５ないし９のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 (Ｓ)−マンデル酸を、式(III)のラセ
ミ体１当量に対して１当量作用させる請求項１０に記載
の方法。 - 【請求項１２】 ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を、
式(III)のラセミ体１当量に対して０.５当量作用させる
請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１３】 式(Ｉ)： 【化５】 で示される５−メトキシ−２−テトラロンを、接触還元
触媒の存在下、アンモニアで還元的にアミノ化すること
を特徴とする、式(III)： 【化６】 で示される２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラセ
ミ体およびその無機酸との塩の製造方法。 - 【請求項１４】 請求項１３に記載の方法によって製造
した、式(III)で示される２−アミノ−５−メトキシテ
トラリンのラセミ体およびその無機酸との塩を用いる請
求項５ないし１２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１５】 (Ｓ)−２−アミノ−５−メトキシテト
ラリンまたは(Ｒ)−２−アミノ−５−メトキシテトラリ
ンを、水素雰囲気下、接触還元触媒を用いてラセミ化す
ることを特徴とする、式(III)： 【化７】 で示される２−アミノ−５−メトキシテトラリンのラセ
ミ体の製造方法。 - 【請求項１６】 接触還元触媒がラネー触媒であり、反
応温度が１２０〜１４０℃である請求項１５に記載の方
法。 - 【請求項１７】 ラネー触媒がラネーコバルトである請
求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 芳香族炭化水素系の溶媒を使用する請
求項１６または１７に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000385161A JP2002187875A (ja) | 2000-12-19 | 2000-12-19 | 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000385161A JP2002187875A (ja) | 2000-12-19 | 2000-12-19 | 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002187875A true JP2002187875A (ja) | 2002-07-05 |
Family
ID=18852476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000385161A Pending JP2002187875A (ja) | 2000-12-19 | 2000-12-19 | 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002187875A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018199166A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | 持田製薬株式会社 | 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体 |
| CN114249663A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-29 | 安徽皓元药业有限公司 | 一种连续流反应器制备(s)-2-氨基-5-甲氧基萘扁桃酸盐的方法 |
-
2000
- 2000-12-19 JP JP2000385161A patent/JP2002187875A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018199166A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | 持田製薬株式会社 | 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体 |
| US10399945B2 (en) | 2017-04-27 | 2019-09-03 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydronaphthyl urea derivative |
| CN110831926A (zh) * | 2017-04-27 | 2020-02-21 | 持田制药株式会社 | 新型四氢萘基脲衍生物 |
| US10669239B2 (en) | 2017-04-27 | 2020-06-02 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydronaphthyl urea derivative |
| US10927079B2 (en) | 2017-04-27 | 2021-02-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediate compound of novel tetrahydronaphthyl urea derivative |
| CN110831926B (zh) * | 2017-04-27 | 2023-11-21 | 持田制药株式会社 | 新型四氢萘基脲衍生物 |
| CN114249663A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-29 | 安徽皓元药业有限公司 | 一种连续流反应器制备(s)-2-氨基-5-甲氧基萘扁桃酸盐的方法 |
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