JPH09216858A - トラマドールのラセミ体分割方法 - Google Patents
トラマドールのラセミ体分割方法Info
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- JPH09216858A JPH09216858A JP9006903A JP690397A JPH09216858A JP H09216858 A JPH09216858 A JP H09216858A JP 9006903 A JP9006903 A JP 9006903A JP 690397 A JP690397 A JP 690397A JP H09216858 A JPH09216858 A JP H09216858A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 トラマドールのラセミ体分割方法に於
て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基に変え、Ｌ-
（＋）- 酒石酸を用いて、（−）- トラマドール- 対掌
体を沈澱によって分離し、酒石酸沈澱物の母液から
（＋）- トラマドール- 対掌体をトラマドール塩基の遊
離及び次いで酒石酸塩と異なる塩への変化によって単離
することを特徴とする。 【効果】 この方法は、価格上有利でかつ環境を汚染す
ることなく実施することができる。
て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基に変え、Ｌ-
（＋）- 酒石酸を用いて、（−）- トラマドール- 対掌
体を沈澱によって分離し、酒石酸沈澱物の母液から
（＋）- トラマドール- 対掌体をトラマドール塩基の遊
離及び次いで酒石酸塩と異なる塩への変化によって単離
することを特徴とする。 【効果】 この方法は、価格上有利でかつ環境を汚染す
ることなく実施することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トラマドールのラ
セミ体分割の方法に関する。
セミ体分割の方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】トラマドールハイドロクロライド──
（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕
-１-(３- メトキシフエニル）シクロヘキサノール、ハ
イドロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立
場をとる。というのはこの有効物質がオピオイドに対す
る公知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こす
からである。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(199
3)) 。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び
（−)-対掌体の同一量からなる。トラマドールの対掌体
が重要なトラマドールと異なる薬理効果を有することは
知られている。（＋)-対掌体は、トラマドールに比して
明らかに強いアヘン様鎮痛作用を示す点で優れている。
一方、（−)-対掌体の場合、ノルアドレナリン- 再吸収
の明らかな阻害が観察される。
（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕
-１-(３- メトキシフエニル）シクロヘキサノール、ハ
イドロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立
場をとる。というのはこの有効物質がオピオイドに対す
る公知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こす
からである。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(199
3)) 。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び
（−)-対掌体の同一量からなる。トラマドールの対掌体
が重要なトラマドールと異なる薬理効果を有することは
知られている。（＋)-対掌体は、トラマドールに比して
明らかに強いアヘン様鎮痛作用を示す点で優れている。
一方、（−)-対掌体の場合、ノルアドレナリン- 再吸収
の明らかな阻害が観察される。
【０００３】ラセミ体分割試薬：ジベンゾイル- 酒石酸
の使用下でのトラマドール- 対掌体の製造は、Arzneim.
-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978)に記載されて
いる。この方法の欠点は、極めて高価なキラル助剤：ジ
ベンゾイル- 酒石酸の使用である。この化合物はラセミ
体分割に、新たに著しい困難性をもってしか使用するこ
とができない。というのはジアステレオマー塩のアルカ
リ性後処理の間ジベンゾイル基を部分的に分解するから
である。更にトラマドール- 対掌体の単離のために、ジ
ベンゾイル- 酒石酸の光学的対掌体が必要である：トラ
マドールの（＋)-対掌体を得るために、（−)-Ｏ，Ｏ'-
ジベンゾイル -Ｌ- 酒石酸で沈澱させねばならない；ト
ラマドールの（−)-対掌体を得るために、（＋)-Ｏ，
Ｏ'-ジベンゾイル -Ｄ- 酒石酸で沈澱させねばならな
い。
の使用下でのトラマドール- 対掌体の製造は、Arzneim.
-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978)に記載されて
いる。この方法の欠点は、極めて高価なキラル助剤：ジ
ベンゾイル- 酒石酸の使用である。この化合物はラセミ
体分割に、新たに著しい困難性をもってしか使用するこ
とができない。というのはジアステレオマー塩のアルカ
リ性後処理の間ジベンゾイル基を部分的に分解するから
である。更にトラマドール- 対掌体の単離のために、ジ
ベンゾイル- 酒石酸の光学的対掌体が必要である：トラ
マドールの（＋)-対掌体を得るために、（−)-Ｏ，Ｏ'-
ジベンゾイル -Ｌ- 酒石酸で沈澱させねばならない；ト
ラマドールの（−)-対掌体を得るために、（＋)-Ｏ，
Ｏ'-ジベンゾイル -Ｄ- 酒石酸で沈澱させねばならな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、トラマドール- 対掌体をジベンゾイル- 酒石酸の
使用の際に生じる公知の欠点を回避して一定の高収率で
かつ高い対掌体純度で得ることができる、トラマドール
- ラセミ体分割の方法を開発することにある。
題は、トラマドール- 対掌体をジベンゾイル- 酒石酸の
使用の際に生じる公知の欠点を回避して一定の高収率で
かつ高い対掌体純度で得ることができる、トラマドール
- ラセミ体分割の方法を開発することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、本発明
者は、価格上有利なＬ-(＋)-酒石酸の使用によって開発
すべき方法にある多くの要求が満たされることを見い出
した。したがって本発明の対象は、トラマドールのラセ
ミ体分割方法に於て、ラセミ性トラマドール塩をその塩
基に変え、Ｌ-(＋)-酒石酸を用いて（−)-トラマドール
- 対掌体を沈澱によって分離し、酒石酸沈澱物の母液か
ら（＋)-トラマドール- 対掌体をトラマドール塩基の遊
離及び次いで酒石酸塩と異なる塩への変化によって単離
することを特徴とする、上記方法である。
者は、価格上有利なＬ-(＋)-酒石酸の使用によって開発
すべき方法にある多くの要求が満たされることを見い出
した。したがって本発明の対象は、トラマドールのラセ
ミ体分割方法に於て、ラセミ性トラマドール塩をその塩
基に変え、Ｌ-(＋)-酒石酸を用いて（−)-トラマドール
- 対掌体を沈澱によって分離し、酒石酸沈澱物の母液か
ら（＋)-トラマドール- 対掌体をトラマドール塩基の遊
離及び次いで酒石酸塩と異なる塩への変化によって単離
することを特徴とする、上記方法である。
【０００６】本発明による方法に関して、出発化合物と
して特にラセミ性トラマドールハイドロクロライドが適
する。これを水性溶液の形で、水酸化アルカリ、好まし
くは水酸化ナトリウムの添加及び有機溶剤、たとえばジ
クロロメタン及び（又は）ジエチルエーテルで抽出下に
ラセミ性トラマドールに変える。次いで得られた塩基に
Ｌ-(＋)-酒石酸を好ましくは有機溶剤の存在下に、特に
好ましくは脂肪族Ｃ1- 5-アルコールの存在下に加える。
（−)-トラマドール対掌体の生じた酒石酸塩を特に
（＋)-トラマドール対掌体の生じた酒石酸塩の結晶化に
よって分離し、次いで所望の場合には上記条件下でトラ
マドール- 塩基を遊離し、酒石酸塩と異なるトラマドー
ル塩、好ましくはその塩酸塩に変えて単離する。
して特にラセミ性トラマドールハイドロクロライドが適
する。これを水性溶液の形で、水酸化アルカリ、好まし
くは水酸化ナトリウムの添加及び有機溶剤、たとえばジ
クロロメタン及び（又は）ジエチルエーテルで抽出下に
ラセミ性トラマドールに変える。次いで得られた塩基に
Ｌ-(＋)-酒石酸を好ましくは有機溶剤の存在下に、特に
好ましくは脂肪族Ｃ1- 5-アルコールの存在下に加える。
（−)-トラマドール対掌体の生じた酒石酸塩を特に
（＋)-トラマドール対掌体の生じた酒石酸塩の結晶化に
よって分離し、次いで所望の場合には上記条件下でトラ
マドール- 塩基を遊離し、酒石酸塩と異なるトラマドー
ル塩、好ましくはその塩酸塩に変えて単離する。
【０００７】酒石酸塩の形で母液中に溶解する（＋)-ト
ラマドール- 塩基を遊離し、次いで酒石酸塩でない塩、
特にトラマドールハイドロクロライドに変えることで単
離する。トラマドール- 塩基のそのハイドロクロライド
への変化を、濃塩酸又はガス状塩化水素を用いて、有機
溶剤、たとえばアセトン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル及び（又は）ジイソプロピルエーテル中で、又はトリ
メチルクロロシラン／水を用いて溶剤、たとえば２- ブ
タノン中で実施する。
ラマドール- 塩基を遊離し、次いで酒石酸塩でない塩、
特にトラマドールハイドロクロライドに変えることで単
離する。トラマドール- 塩基のそのハイドロクロライド
への変化を、濃塩酸又はガス状塩化水素を用いて、有機
溶剤、たとえばアセトン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル及び（又は）ジイソプロピルエーテル中で、又はトリ
メチルクロロシラン／水を用いて溶剤、たとえば２- ブ
タノン中で実施する。
【０００８】本発明による方法は、価格上有利でかつ環
境を汚染することなく実施することができる。ジベンゾ
イル- 酒石酸によるラセミ体分割に比較して、本発明に
よる方法は酒石酸の対掌体形のみ、すなわち価格上有利
なＬ-(＋)-酒石酸のみがラセミ体分割に必要である点で
優れている。Ｌ-(＋)-酒石酸を用いて、対掌体を使用さ
れるラセミ体に対して８５％以上の収率で９８％以上の
対掌体- 純度で得ることができる。更にＬ-(＋)-酒石酸
はジベンゾイル- 酒石酸に比してファクター２．４ほど
小さい式量を有し、その結果として生じる廃棄物が著し
く減少する。更に、母液をトラマドール- 塩基の遊離
後、ラセミ体分割処理に戻すことができる。
境を汚染することなく実施することができる。ジベンゾ
イル- 酒石酸によるラセミ体分割に比較して、本発明に
よる方法は酒石酸の対掌体形のみ、すなわち価格上有利
なＬ-(＋)-酒石酸のみがラセミ体分割に必要である点で
優れている。Ｌ-(＋)-酒石酸を用いて、対掌体を使用さ
れるラセミ体に対して８５％以上の収率で９８％以上の
対掌体- 純度で得ることができる。更にＬ-(＋)-酒石酸
はジベンゾイル- 酒石酸に比してファクター２．４ほど
小さい式量を有し、その結果として生じる廃棄物が著し
く減少する。更に、母液をトラマドール- 塩基の遊離
後、ラセミ体分割処理に戻すことができる。
【０００９】
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（−１）
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（−１）
【００１０】
【化１】
【００１１】１．段階：ラセミ塩基の遊離 （１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３
- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロ
クロライド（１）３ｋｇ（１０ｍｏｌ）を水４８００ｍ
ｌ中に懸濁し、砕いた氷１．６ｋｇを加える。攪拌下に
３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）１３００
ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン７０００ｍｌで
抽出し、相分離後更なるジクロロメタン２０００ｍｌで
抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール２６３０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ２．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸で沈澱 第一段階から得られた塩基２６３０ｇ（１０モル）をエ
タノール２４００ｍｌ中に溶解し、Ｌ-(＋)-酒石酸１５
００ｇ（１０モル）及びエタノール１１２００ｍｌから
成る溶液を加える。結晶化のために、２時間室温で攪拌
し、２４時間４℃で放置する。沈澱した結晶を吸引濾取
し、４℃のエタノール６４００ｍｌで洗滌する。減圧
（６０ミリバール）で室温で結晶を乾燥後、融点１７３
〜１７５℃を有する（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノ
メチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノ
ール -Ｌ-(＋)-タルトラート（旋光度：〔α〕RT D ＝−
１２．２o （ｃ＝１．０１；メタノール）２０５０ｇ
（使用されたラセミ塩基の全量に対して４９％）が得ら
れる。 ３．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸塩から成る塩基の遊離 段階２からの（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ-フエニル)-シクロヘキサノール -
Ｌ-(＋)-タルトラート２０５０ｇ（４．９５モル）を水
４０００ｍｌ中に溶解し、砕いた氷９００ｇを加える。
攪拌下に３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）
１０００ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン２５０
０ｍｌで抽出し、相分離後更なるジクロロメタン５００
ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして
（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール１２８０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ４．段階：（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（−１）への変化 段階３から得られた塩基１２８０ｇ（４．８６モル）を
２- ブタノン１６ｌ中に溶解し、攪拌下に水８８ｍｌ
（４．９モル）並びにトリメチルクロロシラン６２１ｍ
ｌ（５３２ｇ；４．９モル）を加える。結晶化のため
に、３時間室温で攪拌し、２４２時間４℃で放置する。
沈澱した固体を吸引濾取し、４℃の２- ブタノン５００
０ｍｌで洗滌し、９０℃で減圧（６０ミリバール）で重
量が一定になるまで乾燥する。無色結晶としてハイドロ
クロライド（−１）１３９０ｇ（段階３から得られ、使
用された塩基に対して理論値の９５％及び段階１から得
られ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対して理論値
の９２％）が得られる。 融点：１７２〜１７３℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝−２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） 〔例２〕 （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（＋１）
- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロ
クロライド（１）３ｋｇ（１０ｍｏｌ）を水４８００ｍ
ｌ中に懸濁し、砕いた氷１．６ｋｇを加える。攪拌下に
３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）１３００
ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン７０００ｍｌで
抽出し、相分離後更なるジクロロメタン２０００ｍｌで
抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール２６３０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ２．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸で沈澱 第一段階から得られた塩基２６３０ｇ（１０モル）をエ
タノール２４００ｍｌ中に溶解し、Ｌ-(＋)-酒石酸１５
００ｇ（１０モル）及びエタノール１１２００ｍｌから
成る溶液を加える。結晶化のために、２時間室温で攪拌
し、２４時間４℃で放置する。沈澱した結晶を吸引濾取
し、４℃のエタノール６４００ｍｌで洗滌する。減圧
（６０ミリバール）で室温で結晶を乾燥後、融点１７３
〜１７５℃を有する（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノ
メチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノ
ール -Ｌ-(＋)-タルトラート（旋光度：〔α〕RT D ＝−
１２．２o （ｃ＝１．０１；メタノール）２０５０ｇ
（使用されたラセミ塩基の全量に対して４９％）が得ら
れる。 ３．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸塩から成る塩基の遊離 段階２からの（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ-フエニル)-シクロヘキサノール -
Ｌ-(＋)-タルトラート２０５０ｇ（４．９５モル）を水
４０００ｍｌ中に溶解し、砕いた氷９００ｇを加える。
攪拌下に３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）
１０００ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン２５０
０ｍｌで抽出し、相分離後更なるジクロロメタン５００
ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして
（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール１２８０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ４．段階：（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（−１）への変化 段階３から得られた塩基１２８０ｇ（４．８６モル）を
２- ブタノン１６ｌ中に溶解し、攪拌下に水８８ｍｌ
（４．９モル）並びにトリメチルクロロシラン６２１ｍ
ｌ（５３２ｇ；４．９モル）を加える。結晶化のため
に、３時間室温で攪拌し、２４２時間４℃で放置する。
沈澱した固体を吸引濾取し、４℃の２- ブタノン５００
０ｍｌで洗滌し、９０℃で減圧（６０ミリバール）で重
量が一定になるまで乾燥する。無色結晶としてハイドロ
クロライド（−１）１３９０ｇ（段階３から得られ、使
用された塩基に対して理論値の９５％及び段階１から得
られ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対して理論値
の９２％）が得られる。 融点：１７２〜１７３℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝−２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） 〔例２〕 （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（＋１）
【００１２】
【化２】
【００１３】１．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸- 沈澱の母液か
ら塩基を遊離 エタノール性母液並びにＬ-(＋)-酒石酸沈澱（例１，段
階２）からの洗滌相を一緒にする。溶剤の蒸留除去後、
残留物（２０８０ｇ）を水２５００ｍｌ中に溶解し、砕
いた氷９００ｇを加える。攪拌下に３６〜３８％水酸化
ナトリウム溶液（工業用）１０００ｍｌを滴下する。次
いでジクロロメタン２７００ｍｌで抽出し、相分離後更
なるジクロロメタン６００ｍｌで抽出する。一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸
留除去後、シロップとして（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチル
アミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘ
キサノール１３４０ｇ（理論値の９９％）が得られる。 ２．段階：（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（＋１）への変化 第一段階から得られた塩基１３４０ｇ（５．０９モル）
を２- ブタノン１７．５ｌ中に溶解し、攪拌下に水１０
５ｍｌ（５．８モル）並びにトリメチルクロロシラン６
７０ｍｌ（５７３ｇ；５．３モル）を加える。結晶化の
ために、３時間室温で攪拌し、２４時間この温度で放置
する。沈澱した結晶を吸引濾取し、２-ブタノン５００
０ｍｌで洗滌し、減圧（６０ミリバール）で重量が一定
になるまで乾燥する。無色結晶としてハイドロクロライ
ド（＋１）１３５０ｇ（段階１から得られ、使用された
塩基に対して理論値の８８％及び例１の段階１から得ら
れ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対して理論値の
８９％）が得られる。 融点：１７１〜１７２℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝＋２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール）
ら塩基を遊離 エタノール性母液並びにＬ-(＋)-酒石酸沈澱（例１，段
階２）からの洗滌相を一緒にする。溶剤の蒸留除去後、
残留物（２０８０ｇ）を水２５００ｍｌ中に溶解し、砕
いた氷９００ｇを加える。攪拌下に３６〜３８％水酸化
ナトリウム溶液（工業用）１０００ｍｌを滴下する。次
いでジクロロメタン２７００ｍｌで抽出し、相分離後更
なるジクロロメタン６００ｍｌで抽出する。一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸
留除去後、シロップとして（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチル
アミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘ
キサノール１３４０ｇ（理論値の９９％）が得られる。 ２．段階：（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（＋１）への変化 第一段階から得られた塩基１３４０ｇ（５．０９モル）
を２- ブタノン１７．５ｌ中に溶解し、攪拌下に水１０
５ｍｌ（５．８モル）並びにトリメチルクロロシラン６
７０ｍｌ（５７３ｇ；５．３モル）を加える。結晶化の
ために、３時間室温で攪拌し、２４時間この温度で放置
する。沈澱した結晶を吸引濾取し、２-ブタノン５００
０ｍｌで洗滌し、減圧（６０ミリバール）で重量が一定
になるまで乾燥する。無色結晶としてハイドロクロライ
ド（＋１）１３５０ｇ（段階１から得られ、使用された
塩基に対して理論値の８８％及び例１の段階１から得ら
れ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対して理論値の
８９％）が得られる。 融点：１７１〜１７２℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝＋２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イバルス・グラウドムス ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ヘルツオークストラーセ、15 (72)発明者 ペーター・ヤンセン ドイツ連邦共和国、52249 エシュウアイ ラー、イエーゲルスプフアット、65アー
Claims (5)
- 【請求項１】 トラマドールのラセミ体分割方法に於
て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基に変え、Ｌ-
(＋)-酒石酸を用いて（−)-トラマドール- 対掌体を沈
澱によって分離し、酒石酸沈澱物の母液から（＋)-トラ
マドール- 対掌体をトラマドール塩基の遊離及び次いで
酒石酸塩と異なる塩への変化によって単離することを特
徴とする、上記方法。 - 【請求項２】 ラセミ性トラマドールハイドロクロライ
ドを使用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｌ-(＋)-酒石酸を、有機溶剤の存在下
に、好ましくは脂肪族Ｃ1-5-アルコールの存在下に使用
する、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 （−)-トラマドール対掌体を結晶化によ
って分離する、請求項１ないし３のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項５】 （−)-及び（＋)-トラマドール- 対掌体
を塩酸塩として単離する、請求項１ないし４のいずれか
に記載の方法。
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