KR100505527B1 - 트라마돌의라세미체를분리하는방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트라마돌의 라세미체를 분리하는 방법을 기술한다.

Description

트라마돌의 라세미체를 분리하는 방법
본 발명은 트라마돌(tramadol)의 라세미체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
트라마돌 하이드로클로라이드-(1RS, 2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드-는 중추 작용성 진통제중에서 특별한 위치를 차지하는데, 이는 이러한 활성 성분이 아편양제제에 대해 공지되어 있는 부작용 없이 통증의 강한 억제제로서 작용하기 때문이다(참조: J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993)). 트라마돌은 라세미체이고, 동량의 (+)- 및 (-)-거울이성체로 구성된다. 트라마돌의 거울이성체는 트라마돌과는 상이한 흥미있는 약제학적 프로파일을 갖는 것으로 공지되어 있다. (+)-거울이성체는 트라마돌의 효과와 비교하여 상당히 증강된 아편제와 같은 진통 효과로서 특성화되는 반면에, 노르아드레날린 재동화(reassimilation)의 상당한 억제는 (-)-거울이성체에 의해 관찰된다.
라세미체 분리 시약인 디벤조일-타르타르산을 사용하는 트라마돌 거울 이성체의 제조방법은 문헌[참조: Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28(Ⅰ), 114(1978)]에 기술되어 있다. 상기 방법의 결점은 매우 비싼 키랄성 보조 시약인 디벤조일-타르타르산을 사용한다는 점이다. 상기 화합물은 부분입체이성체 염의 알칼리 후처리 동안 디벤조일 그룹이 부분적으로 분리되기 때문에 상당한 어려움을 가지고 라세미체 분리에 재사용할 수 있다. 더욱이, 트라마돌 거울이성체의 단리를 위해서는 디벤조일-타르타르산의 광학 대칭체들을 필요로 한다: 즉, (-)-O,O'-디벤조일타르타르산과 (+)-O,O'-디벤조일타르타르산 둘 다를 각각의 (+)-트라마돌 거울이성체 및 (-)-트라마돌 거울이성체를 분리하게 위해 사용한다.
따라서, 본 발명의 근본적인 목적은 트라마돌 거울이성체가 디벤조일-타르타르산의 사용과 관련된 공지된 결점을 제거하면서, 트라마돌 거울이성체가 일정하게 고수율 및 고순도로 수득될 수 있는, 트라마돌의 라세미체의 분리방법을 개발하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 개발될 방법에 부과되는 중대한 요구 조건이 값싼 L-(+)-타르타르산의 사용으로 충족된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 라세미 트라마돌 염을 염기로 전환시키고, (-)-트라마돌 거울이성체를 L-(+)-타르타르산으로 침전시켜 분리하고, (+)-트라마돌 거울이성체를, 트라마돌 염기를 방출시키고 후속적으로 타르트레이트와 상이한 염으로 전환시킴으로써 타르타르산 침전물로부터의 모액으로부터 단리시킴을 특징으로 하여, 트라마돌의 라세미체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
라세미 트라마돌 하이드로클로라이드는 본 발명에 따르는 방법에 대한 출발 물질로서 특히 적합하다. 이는 수용액에 알칼리성 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨을 첨가하고 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄 및/또는 디에틸 에테르로 추출하여 라세미 트라마돌로 전환된다. 이어서, 수득되는 염기는 바람직하게는 유기 용매의 존재하에, 가장 바람직하게는 지방족 C1-5 알콜의 존재하에 L-(+)-타르타르산으로 처리한다. 형성되는 (-)-트라마돌 거울이성체의 타르트레이트는 형성되는 (+)-트라마돌 거울이성체의 타르트레이트로부터 특히 결정화에 의해 분리되고, 경우에 따라서는 상기한 조건하에 트라마돌 염기를 방출시키고 후속적으로 타르트레이트와 상이한 트라마돌 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드로 전환시킴으로써 단리된다.
모액에 용해되는 타르트레이트 형태의 (+)-트라마돌 거울이성체는 상기한 조건하에 트라마돌 염기를 방출시키고, 후속적으로 타르트레이트가 아닌 염, 특히 트라마돌 하이드로클로라이드로 전환시킴으로써 단리된다.
트라마돌 염기의 하이드로클로라이드로의 전환은 유기 용매, 예를 들면 아세톤, 디옥산, 디에틸 에테르 및/또는 디이소프로필 에테르에서 농축 염산 또는 기상 염화수소, 또는 용매, 예를 들면 2-부탄온에서 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법은 경제적이고 주위에 친숙한 방법으로 수행할 수 있다. 디벤조일-타르타르산을 사용하는 라세미체 분리와 비교하여, 본 발명에 따르는 방법은 단지 타르타르산의 거울이성체 형태, 즉 값싼 L-(+)타르타르산을 라세미체를 분리하는데 필요로 한다는 것으로 구별된다. L-(+)-타르타르산에 의해 거울이성체는 사용된 라세미체에 대하여 85%를 초과하는 수율 및 98%를 초과하는 거울 이성체 순도로 수득될 수 있다. 또한, L-(+)-타르타르산은 디벤조일-타르타르산 화학식량의 2.4배 미만인 화학량을 갖기 때문에, 그 결과 형성되는 침전물 생성물이 상당히 감소된다. 또한, 모액은 트라마돌 염기를 방출시킨 후에 라세미체 분리 방법에 재순환될 수 있다.
실시예
실시예 1
(-)-(1S, 2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(-1)
Figure pat00001
제1 단계: 라세미 염기의 방출
(1RS, 2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1) 3kg(10mol)을 물 4800ml에 현탁시키고 분쇄된 얼음 1.6kg으로 처리한다. 36 내지 38%의 (공업적) 가성 소다 용액 1300ml를 교반하면서 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄 7000ml로 추출하고, 상 분리 후에, 추가의 디클로로메탄 2000ml로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후에, (1RS, 2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 2630g(이론값의 99%)을 시럽으로서 수득한다.
제2 단계: L-(+)-타르타르산을 사용한 침전
제1 단계로부터의 염기 2630g(10mol)을 에탄올 2400ml에 용해시키고 L-(+)-타르타르산 1500g(10mol)과 에탄올 11,200ml로 구성된 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 4℃에서 24시간 동안 정치시켜서 결정화시킨다. 침전된 결정을 흡인 여과하고 4℃에서 에탄올 6400ml로 세척한다. 결정성 물질을 실온에서 진공(60mbar)하에 건조시켜서 융점이 173 내지 175℃인 (1S, 2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 L-(+)-타르트레이트 2050g(사용된 라세미 염기 총량의 49%)을 수득한다(고유 광회전도: [α]RT D=-12.2°(c=1.01; 메탄올)).
제3 단계: L-(+)-타르타르산 염으로부터 염기의 방출
단계 2로부터의 (1S, 2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 L-(+)-타르트레이트 2050g(4.95mol)을 물 4000ml에 용해시키고 분쇄된 얼음 900g으로 처리한다. 36 내지 38%의 (공업용) 가성 소다 용액 1000ml를 교반하면서 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄 2500ml로 추출하고, 상 분리 후에, 추가의 디클로로메탄 500ml로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후에, (1S, 2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 1280g(이론값의 99%)을 시럽으로서 수득한다.
제4 단계: (1S, 2S)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올의 하이드로클로라이드(-1)로의 전환
단계 3으로부터 수득된 염기 1280g(4.86mol)을 2-부탄온 16ℓ 에 용해시키고 물 88ml(4.9mol)와 트리메틸클로로실란 621ml(532g; 4.9mol)로 교반하면서 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 4℃에서 24시간 동안 정치시켜서 결정화시킨다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 4℃에서 2-부탄온 5000ml로 세척하고 90℃에서 진공(60mbar)하에 일정 중량으로 건조시킨다. 하이드로클로라이드(-1) 1390g(사용된 단계 3으로부터의 염기에 대하여 이론값의 95%이고, 사용된 단계 1로부터의 라세미체의 거울이성체 함량의 92%)을 무색 결정으로서 수득한다.
융점: 172-173℃
고유 광회전도: [α]RT D=-29.6°(c=1.00; 메탄올).
실시예 2
(+)-(1R, 2R)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(+1)
Figure pat00002
제1 단계: L-(+)-타르타르산 침전물로부터의 모액으로부터 염기의 방출
에탄올계 모액과 L-(+)-타르타르산 침전물(실시예 1, 단계 2)로부터의 세척 상을 합한다. 용매를 증류 제거한 후에, 잔류물(2080g)을 물 2500ml에 용해시키고 분쇄된 얼음 900g으로 처리한다. 36 내지 38%의 (공업용) 가성 소다 용액 1000ml를 교반하면서 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄 2700ml로 추출하고, 상 분리 후에, 추가의 디클로로메탄 600ml로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후에, (1R, 2R)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 1340g(이론값의 99%)을 시럽으로서 수득한다.
제2 단계: (1R, 2R)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올의 하이드로클로라이드로(+1)의 전환
단계 1로부터 수득된 염기 1340g(5.09mol)을 2-부탄온 17.5ℓ 에 용해시키고 물 105ml(5.8mol)와 트리메틸클로로실란 670ml(573g; 5.3mol)로 교반하면서 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이 온도에서 24시간 동안 정치시켜서 결정화시킨다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 2-부탄온 5000ml로 세척하고 90℃에서 진공(60mbar)하에 일정 중량으로 건조시킨다. 하이드로클로라이드(+1) 1350g(사용된 단계 1로부터의 염기에 대한 이론값의 88%이고, 실시예 1, 단계 1로부터의 라세미체의 거울이성체 함량의 89%)을 무색 결정으로서 수득한다.
융점: 171-172℃
고유 광회전도: [α]RT D=+29.6°(c=1.00; 메탄올).
본 발명에 따르는 방법에 의해, 값비싼 디벤조일-타르타르산을 사용하지 않으면서 트라마돌 거울이성체를 고수율 및 고순도로 수득할 수 있다.

Claims (9)

  1. 라세미 트라마돌 염을 염기로 전환시키고, L-(+)-타르타르산으로 (-)-트라마돌 거울이성체를 선택적으로 침전시켜서 분리하고, (+)-트라마돌 거울이성체를, 염기를 방출시키고 후속적으로 타르트레이트와 상이한 염으로 전환시킴으로써 타르타르산 침전물로부터의 모액으로부터 단리시킴을 특징으로 하여, 트라마돌 라세미체를 분리하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 라세미 트라마돌 하이드로클로라이드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매의 존재하에 L-(+)-타르타르산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제2항에 있어서, (-)-트라마돌 거울이성체를 결정화에 의해 분리시킴을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제2항에 있어서, (+)-트라마돌 거울이성체를 하이드로클로라이드로서 단리시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, (-)-트라마돌 거울이성체를 결정화에 의해 분리시킴을 특징으로 하는 방법
  7. 제3항에 있어서, (+)-트라마돌 거울이성체를 하이드로클로라이드로서 단리시킴을 특징으로 하는 방법.
  8. a) 알칼리 수산화물을 라세미 트라마돌 염의 용액에 첨가하여 상기 염을 라세미 트라마돌 염기로 전환시키는 단계;
    b) L-(+)-타르타르산을 단계 a)의 용액에 첨가시켜 (-)-트라마돌 L-(+)-타르트레이트로서 (-)-트라마돌 거울이성체를 선택적으로 침전시키고, (+)-트라마돌 거울이성체를 함유하는 잔존하는 모액으로부터 상기 침전된 (-)-트라마돌 L-(+)-타르 트레이트를 분리하는 단계;
    c) 단계 b)에서 분리된 침전물을 추가의 알칼리 수산화물로 처리하여, (-)-트라마돌 거울이성체를 염기 형태로 방출하는 단계;
    d) 단계 c)에서 방출된 (-)-트라마돌 거울이성체를 비-타르트레이트 염으로 전환시키는 단계;
    e) 단계 b)의 모액을 추가의 알칼리 수산화물로 처리하여 (+)-트라마돌 거울 이성체의 타르트레이트 염을 염기 형태로 전환시키고, 모액으로부터 (+)-트라마돌 염기를 추출하는 단계; 및
    f) 단계 e)에서 추출된 (+)-트라마돌 거울이성체를 비-타르트레이트 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 라세미 트라마돌 염을 (-) 및 (+)-트라마돌 거울이성체 분획으로 분리하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 비-타르트레이트 염이 하이드로클로라이드 염이고, 상기 전환 단계 d) 및 f)는 각각의 트라마돌 거울이성체의 유기 용액을 트리메틸클로로실란 및 물로 처리함으로써 수행되는 방법.
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