CZ295016B6 - Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu - Google Patents
Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295016B6 CZ295016B6 CZ20033024A CZ20033024A CZ295016B6 CZ 295016 B6 CZ295016 B6 CZ 295016B6 CZ 20033024 A CZ20033024 A CZ 20033024A CZ 20033024 A CZ20033024 A CZ 20033024A CZ 295016 B6 CZ295016 B6 CZ 295016B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tramadol
- mixture
- olefin
- epimerization
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- NLNQAKPOVVMNEG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(CCCC=2)CN(C)C)=C1 NLNQAKPOVVMNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- QDHLEFBSGUGHCL-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1=O QDHLEFBSGUGHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- -1 3-methoxyphenylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-HOCLYGCPSA-N (1r,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-HOCLYGCPSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FBIKAGZLTPYSQW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methoxyphenyl)cyclohexen-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2CCCCC=2CN(C)C)=C1 FBIKAGZLTPYSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=C[C-]=C1 FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je popsán nový způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu pro farmaceutické použití. Při syntéze tramadolu Grignardovou reakcí vznikají vedle požadovaného (RR,SS)-tramadolu také (RS,SR)-tramadol a 6- a/nebo 1-olefiny jako vedlejší produkty. Při způsobu podle řešení se (RS,SR)-tramadol epimeruje v přítomnosti kyselin a při nízké teplotě na trans-tramadol. Z roztoku směsi izomerů tramadolu v organickém rozpouštědle se izoluje tuhý tramadol, který se případně převede na tramadol-hydrochlorid.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález je z oblasti farmaceutické výroby, týká se syntézy a čištění tramadolu a jeho hydrochloridu, který se v terapeutické praxi používá jak analgetikum.
Dosavadní stav techniky
Tramadol, 2-A/7V-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-l-cyklohexanol, který má ve své struktuře dvě chirální centra, se vyskytuje ve formě čtyř enantiomerů, resp. dvou diastereoizomerů: (ÁR.ÓNj-tramadol a (RÁ.ÓTřj-tramadol. Pouze (7ČR,NS')-trarnadol se považuje za biologicky účinnou látku, proto se látka určená pro humánní použití sleduje na obsah (7?S,ó7ř)-diastereoizomeru jako nežádoucí nečistoty.
HO OCH3 i N(CHj)2 (JÍTř.íX^-Tramadol
(íWJřj-Tramatlol
Při výrobě tramadolu se používá známý způsob, využívající reakci 3-methoxyfenylmagneziumbromidu s 2-A/7V-dimethylaminomethylcyklohexanonem v tetrahydrofuranu (Grignardova reakce). Hydrolýzou adičního meziproduktu se získá směs (7?7?,1S'>S)-tramadolu a (Tčý.STřj-tramadolu v molámím poměru cca 4:1.
Na přípravu (/?/?,ÁVj-tramadolu se dosud používá několik způsobů. Podle US 3 830 934 (1974) se připravená směs (RR, SS)/(RS,Ó7?)-tramadol-hydrochloridu dělí extrakcí vlhkým dioxanem za tepla. Pevný rafínát obsahuje (7Uř,5>S)-tramadol-hydrochlorid, z dioxanového extraktu se získá směs s obsahem 25 - 30 % (TčSSTřj-tramadol-hydrochloridu. Vznik dvou frakcí produktu, jako i vysoká technická náročnost s použitím toxických rozpouštědel (dioxan, dichlormethan) byl důvodem dalšího vývoje způsobu. Nevýhodou tohoto způsobu je, že oddělený cřs-tramadol se dále nevyužívá a je odpadem.
Podle patentů IL 103096 (1992) a US 5414129 (1995) se (RR^Sj-tramadol-hydrochlorid izoluje ze směsné soli tramadol-hydrochloridu (60% (RR,SS)- a 10% (JčS’,S7?)-tramadolii) krystalizací ze směsi rozpouštědel, sestávající z alkoholů, ketonů a esterů. Tímto způsobem se ze způsobu výroby vylučují toxická rozpouštědla dioxan a dichlormethan. Při tomto způsobu se však dosahuje nízké selektivity, krystalizací je potřebné vícekrát opakovat, čímž se snižuje výtěžek separace.
Zveřejněná mezinárodní přihláška WO 99/03820 (1999) definuje tramadol-hydrát, jeho použití v lékových formách a při výrobě tramadol-hydrochloridu. Při postupu podle uvedeného spisu se izoluje požadovaný izomer tramadol-hydrátu krystalizací směsi, získané po Grignardově reakci, z ethylacetátu. Vyhovující čistoty (RR,>SN)-tramadol-hydrátu se podle uvedeného způsobu dosáhne až po rekrystalizaci, což snižuje celkový výtěžek procesu.
Použití tramadol-hydrátu při izolaci ze směsi izomerů a jeho použití na výrobu látky je předmětem i zveřejněných mezinárodních přihlášek WO 99/36389 (1999) a WO 00/78705 (2000). Využití tramadol-hydrátu zjednodušuje způsob výroby (JU?,S1S)-tramadol-hydrochloridu, ale při separaci směsi (J?íS',,S'J?)/(J?7?,XS')-tramadol-hydrátu zůstává nepoužitelná frakce, obsahující vysoký podíl (7?5,ó7?)-tramadolu.
Patent US 5672755 (1997) popisuje způsob čištění a izolace (RR^óy-tramadolu zjeho směsi s (TčS/ÓTřj-izomerem, (AýóTřj-tramadol při zvýšené teplotě v přítomnosti kyselého katalyzátoru za podmínek, uvedených ve způsobu, přednostně dehydratuje na 6-olefm, mající chemický název [2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin a 1-olefín, mající chemický název [2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-l-enylmethyl]dimethyl-amin, a jen částečně epimeruje na (RR,5<S)-izomer. Nevýhodou tohoto způsobu je vznik vedlejších, hlavně dehydratovaných produktů, které se sice podle vynálezu v dalším způsobu oddělí od tramadolu, ale nevratně snižují výtěžek produktu.
Uvedené nevýhody při průmyslové realizaci je možné odstranit způsobem podle předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Při přípravě směsi (AS,,1S7?)(7?7?,.SlS’)-tramadol-hydrochloridu podle vynálezu se používá známý způsob Grignardovy reakce 3-methoxyfenylmagneziumhalogenidu, připraveného z kovového hořčíku a 3-bromanizolu, s 2-dimethylaminomethylcyklohexanonem v tetrahydrofuranu.
Reakční komplex se hydrolyzuje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, roztok tramadolu v tetrahydrofuranu se oddělí, zahustí a získá se koncentrát tramadolu s obsahem báze ve výši 90 % a se zastoupením izomerů trans\cis asi 4:1. Při tomto kroku vznikají jako vedlejší produkty i 6- a 1-olefíny. Izoluje se směs (/?/?, A>S')-tramadolu, (RÓ/ÓTQ-tramadolu, 6-olefínu s chemickým názvem [2-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin a/nebo 1olefínu s chemickým názvem [2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-dimethyl-amin, která se epimeruje v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny při teplotě 20 až 45 °C na (Á/?,XS’)-tramadol, po odstranění nežádoucích vedlejších produktů po epimeraci se směs alkalizuje, uvolněné báze se extrahují organickým rozpouštědlem a izoluje se tuhý (RR,SS)_ tramadol, který se případně převede na (RR,XS')-tramadol-hydrochlorid. Jako minerální kyselina se s výhodou použije kyselina sírová nebo fosforečná, jako silná organická kyselina se použije kyselina, obsahující sulfoskupinu, jako je kyselina 4-toluensulfonová. Při způsobu podle vynálezu se pracuje smolárním poměrem zúčastněných složek kyselina: tramadol minimálně 1:1, výhodně 2:1 až 10:1, při teplotě 20 až 45 °C, přičemž dochází k přeměně (TčS.STřj-izomeru na (RR, ASj-tramadol.
Podle vypracovaných podmínek epimerace se proces udržuje při selektivní oblasti reakce tak, aby se dosáhl poměr (RR,SS): (TČS/STřj-izomerů minimálně 81:19, přičemž se téměř úplně potlačí dehydratační reakce a vznik olefínů tramadolu.
Po skončení epimerace se reakční směs neutralizuje hydroxidem amonným do pH 8 až 10. Uvolněné báze se podle způsobu extrahují do organického rozpouštědla, jako jsou lineární nebo rozvětvené C5 až C7 uhlovodíky samotné nebo ve směsi, ethery obecného vzorce CnH2n+2O, kde
-2CŽ 295016 B6 n= 4, 8, ketony obecného vzorce CnH2nO, kde n = 3 až 8, nebo estery organických kyselin obecného vzorce CnH2nO2, výhodně ethylacetát.
Poměr tramadolu k použitému objemu rozpouštědla je specifický pro výtěžek, výhodný je poměr hmotnosti tramadolu k objemu rozpouštědla 1:1 až 3. Při použití většího objemu rozpouštědla se obvykle získá nižší výtěžek a snižuje se selektivita dělení. Roztok tramadolu se míchá do vzniku trvalého zákalu, který obvykle vzniká už při oddělování vodné vrstvy a z roztoku se vylučuje tuhý tramadol v krystalické formě, nebo jako amorfní hmota, obsahující dominantně (RR,SS)izomer. Roztok se dále míchá při teplotě 0 až 5 °C. Tuhý tramadol se odfiltruje, promyje vychlazeným rozpouštědlem, vysuší a použije na výrobu látky (ÁA.ÓAj-tramadol-hydrochloridu.
Způsob podle vynálezu je vhodný i na zpracování směsi (7čS',lS7?)/(/U?,S.S)-tramadolu z louhů po oddělení krystalického tramadolu a také této směsi z louhů po krystalizaci (RR,.SSj-tramadolhydrochloridu. V louzích se zakoncentruje (TčS.ÓTřj-tramadol, který je tímto způsobem možné zpracovat na požadovanou látku.
Překvapivě je tento způsob výhodný tím, že přípravou směsi na epimeraci, způsobem epimerace, zpracováním reakční směsi po epimeraci a následným způsobem izolace krystalického tramadolu se zamezí vzniku a kumulaci vedlejších látek, zejména 6- a 1-olefinů, ve zpracovávané směsi a způsob je možné opakovat.
Uvedený způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu podle vynálezu je výhodný tím, že nové podmínky provedení epimerace umožňují její spolehlivou regulaci a snižují pravděpodobnost vzniku nežádoucích procesů.
Nový způsob zpracování epimerační směsi s izolací tuhého tramadolu zvyšuje selektivitu a výtěžek meziproduktu a spolehlivost výroby vyhovující soli tramadolu v požadované lékopisné čistotě.
Podle způsobu přípravy se v procesu nepoužívají nebezpečná a toxická rozpouštědla, jako dioxan a dichlormethan.
Způsoby výroby podle vynálezu jsou ilustrovány následujícími příklady provedení, které je však v žádném případě neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava směsi izomerů cw//raws-tramadolu Grignardovou reakcí
Ke směsi 18,3 g kovového hořčíku v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) pod atmosférou dusíku se za míchání přidá 0,7 ml ethylbromidu, po nastartování reakce se ke směsi přidá 150 ml THF. Připraví se roztok 128 g 3-bromanizolu v 150 ml THF, z kterého se přidá k reakční směsi 30 ml a směs se zahřeje na teplotu 60 až 65 °C. Směs začne vřít a postupně v průběhu 3 hodin se přidá zbytek roztoku 3-bromanizolu v THF. Po rozpuštění hořčíku se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a v průběhu 8 hodin se přidá roztok 100 g 2-dimethylaminomethyl-cyklohexanonu (96%) v 100 ml THF, a teplota směsi se upraví na teplotu 65 až 90 °C. Následně se reakční směs ochladí na teplotu 15 °C a pomalu se nalije do připraveného nasyceného roztoku chloridu amonného (179 g chloridu amonného v 454 ml vody) a teplota se udržuje při 15 až 20 °C. Oddělí se THF vrstva, spodní vodná vrstva se promyje s 200 ml THF, THF vrstvy se spojí a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 145 g koncentrátu tramadolu (minimálně 94 %) s poměrem (RR,SS)~ tramadolu : (7ČS',S7?)-tramadolu 81,5 : 18,5 a minoritním obsahem zejména 6-olefinu (do 1 %).
-3CZ 295016 B6
Příklad 2
Epimerace czs-tramadolu ve směsi izomerů tramadolu a izolace tuhého tramadolu zdiethyletheru
Roztok kyseliny sírové (175 ml koncentrované kyseliny sírové a 1200 ml destilované vody) se ochladí na teplotu 5 °C, za míchání se při teplotě 0 až 5 °C po dobu 30 minut přidává roztok 145 g tramadolu (minimálně 94%), připravený způsobem uvedeným v příkladu 1, a 50 ml diethyletheru. Ze směsi se oddělí vodná vrstva, která se použije na epimeraci a při teplotě 30 °C se epimeruje. Po 5 dnech se původní složení směsi (ÁÁ.SÁj-tramadol : (TčS^STčHramadol 81,5 :
18,5 změní na 91 : 8,8 : 0,2 (0,2 podílu představuje produkt dehydratace tramadolu) a epimerace skončí. Reakční směs se ochladí na teplotu asi 10 °C, extrahuje se 100 ml xylenu, vodná vrstva se oddělí do 4 1 baňky, přidá se 400 ml diethyletheru a směs se za míchání ochladí na teplotu 5 °C. Z přikapávací děličky se v průběhu 40 minut přikapává 26% vodný hydroxid amonný do pH 9 (asi 480 ml hydroxidu amonného). Směs se rozdělí na dvě vrstvy, etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 60 ml diethyletheru. Etherové vrstvy se spojí a míchají do vzniku trvalého zákalu při teplotě cca 15 °C (30 minut), dále se směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá 3 hodiny. Tuhý podíl se odfiltruje, promyje 50 ml diethyletheru, vychlazeného na teplotu 5 °C, odsaje se a suší za sníženého tlaku. Získá se 93 g tramadolu s poměrem (7ř7?,1S5)-tramadol: (ÁýóÁj-tramadol : 6-olefin 98,2 : 1,2 : 0,6, což je 82,5% výtěžek, spočítaný na Zrawó-tramadol, použitý ve směsi na epimeraci a minimálně 75% výtěžek, spočítaný na produkt z epimerace.
Příklad 3
Epimerace (7čS',57č)-tramadolu ve směsi izomerů tramadolu a izolace tuhého tramadolu z diizopropyletheru.
Postupuje se způsobem podle příkladu 2, až po extrakci směsi 100 ml xylenu. Vodný roztok v 4 1 baňce se míchá s 420 ml diizopropyletheru a směs se za míchání ochladí na teplotu 5 °C. Přikapávací děličkou se v průběhu 30 minut příkapá 26% vodný hydroxid amonný do pH 9 (asi 480 ml hydroxidu amonného). Směs se rozdělí na dvě vrstvy, etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 30 ml diizopropyletheru. Etherové vrstvy se spojí a míchají do vzniku trvalého zákalu při teplotě cca 15 °C (30 minut), dále se směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá 2 hodiny. Tuhý podíl se odfiltruje, promyje 50 ml diizopropyletheru, vychlazeného na teplotu 5 °C, odsaje a suší za sníženého tlaku. Získá se 95 g tramadolu s poměrem (Á/ČÁSj-tramadol : (RS,Sfí)~ tramadol: 6-olefin 98,5 : 1,2 : 0,3, což je 84,7 % výtěžek, spočítaný na Zraw.s-tramadol, použitý ve směsi na epimeraci a minimálně 77% výtěžek, spočítaný na produkt zepimerace.
Příklad 4
Příprava tramadolu ze směsi po Grignardově reakci v THF
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 do bodu, kdy se THF roztok tramadolu zahustí na objem 400 ml. Směs se míchá do vzniku trvalého zákalu při teplotě 15 °C (cca 30 minut), potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá 3 hodiny. Tuhý tramadol se odfiltruje, promyje 50 ml diethyletheru, vychlazeného na teplotu 5 °C, odsaje se a suší za sníženého tlaku. Získá se 45 g tuhého tramadolu s poměrem (ÁÁ,.S'»S’)-tramadol : (TČ^ÓTřj-tramadol 96,9 : 3,1, což je 38% výtěžek, spočítaný na Zrans-tramadol z použité Grignardovy směsi.
-4 CZ 295016 B6
Příklad 5
Příprava tramadolu ze záhustky z Grignardovy reakce
145 g koncentrátu tramadolu s poměrem (TčRSSj-tramadol : (7?5,iS7?)-tramadol 81,5 : 18,5 z příkladu 1 se rozpustí v 462 ml vlhkého diethyletheru při teplotě 25 až 30 °C. Roztok se míchá a chladí do vzniku trvalého zákalu při teplotě okolo 15 °C, potom se teplota sníží na 0 až 5 °C a míchá se 3 hodiny. Tuhý tramadol se odfiltruje, promyje 50 ml diethyletheru, který je vychlazen na teplotu 5 °C, odsaje se a suší za sníženého tlaku. Získá se 85 g krystalického tramadolu s poměrem látek (TČRSNj-tramadol : (TČSASTČj-tramadol 98,9 : 1,1, což je 71% výtěžek, přepočítaný na (ARASj-tramadol z použité Grignardovy směsi.
Příklad 6
Příprava tramadolu z louhů po izolaci krystalického tramadolu
Roztok kyseliny sírové (44 ml koncentrované kyseliny sírové a 300 ml destilované vody) se ochladí na teplotu 5 °C, za míchání se při teplotě 0 až 5 °C po dobu 30 minut přidává roztok 37 g tramadolu (minimálně 90%), připravený z louhů po izolaci krystalického tramadolu ve způsobu 2, a 15 ml diethyletheru. Ze směsi se oddělí vodná vrstva, která se použije na epimeraci a zahřeje se na teplotu 30 °C. Po 21 dnech se původní složení směsi (RR,S'>S')-tramadol : (TřS.ÓTČj-tramadol
66,1 : 33,9 změní na 90 : 10 a epimerace se skončí. Reakční směs se ochladí na teplotu asi 10 °C, extrahuje se 25 ml xylenu, vodná vrstva se oddělí do 2 1 baňky, přidá se 100 ml diethyletheru a směs se za míchání ochladí na teplotu 5 °C. Z přikapávací děličky se v průběhu 40 minut přikapá 26% vodný hydroxid amonný do pH 9 (asi 120 ml hydroxidu amonného). Směs se rozdělí na dvě vrstvy, etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 15 ml diethyletheru. Etherové vrstvy se spojí a míchají do vzniku trvalého zákalu při teplotě cca 15 °C (30 minut), dále se směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá 3 hodiny. Tuhý podíl se odfiltruje, promyje 15 ml diethyletheru, vychlazeného na teplotu 5 °C, odsaje se a suší za sníženého tlaku. Získá se 19,7 g tramadolu s poměrem (7W?,tSN)-tramadol : (TčS^SRj-tramadol : 6-olefm 97,8 : 1,4 : 0,8, což je 81% výtěžek, spočítaný na (TřftSSj-tramadol, použitý na epimeraci.
Příklad 7
Epimerace (7ČSAS7?)-tramadolu ze záhustky po extrakci louhů z izolace (R7?,55)-tramadolu
V kyselině sírové (23 ml koncentrované kyseliny sírové a 160 ml destilované vody), ochlazené na teplotu 2 °C, se za míchání a teploty nepřesahující 5 °C rozpustí zbytek (20 g, složení 67,5 % (7čS',57?)-tramadolu, 29,7 % (Á7?,óiy)-tramadolu a 2,8 % 6-olefínu) po oddestilování etheru ze separace (TČR&Sj-tramadolu (podle způsobu, uvedeného v příkladu 2). Připravený roztok se extrahuje 15 ml diethyletheru. Ze směsi se oddělí vodná vrstva, která se použije na epimeraci při teplotě 28 °C. Po 30-ti dnech je složení epimerační směsi (ARSSj-tramadol : (TčV.ÓTřj-tramadol: 6-olefm 79,46 % : 16,40% : 3,1 % (molární poměr (RA.SAj-tramadol : (TčXSTQ-tramadol
82,9 : 17,1) a epimerace se skončí. Reakční směs se ochladí na teplotu asi 10 °C, extrahuje 15 ml xylenu, vodná vrstva se oddělí, přidá se 60 ml diethyletheru a směs se za míchání ochladí na teplotu 5 °C. Z přikapávací děličky se v průběhu 40 minut přikapává 26% vodný hydroxid amonný do pH 9 (asi 120 ml hydroxidu amonného). Směs se rozdělí na dvě vrstvy, etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 15 ml diethyletheru. Etherové vrstvy se spojí a míchají do vzniku trvalého zákalu při teplotě cca 15 °C (30 minut), dále se směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá 3 hodiny. Tuhý podíl se odfdtruje, promyje 15 ml diethyletheru, vychlazeného na teplotu
-5CZ 295016 B6 °C, odsaje se a suší za sníženého tlaku. Získá se 16,2 g tramadolu s poměrem (RR,SSj-tramadol : (ÁS.SÁj-tramadol: 6-olefm 98,7 : 0,29 : 0,6.
Příklad 8
Příprava tramadol-hydrochloridu g krystalického tramadolu ze způsobu podle příkladu 2 se rozpustí v 90 ml ethanolu. K roztoku se přidá 12 g bezvodého síranu sodného, směs se míchá a filtruje. Filtrát se ochladí na teplotu 5 až 10 °C, přidá se 150 ml diethyletheru a 12,6 g suchého chlorovodíku. Ke směsi se přidá postupně 270 ml diethyletheru a směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C ke krystalizaci. Sůl se odstředí, promyje 70 ml diethyletheru a suší při sníženém tlaku a teplotě do 70 °C. Získá se 84 g tramadolhydrochloridu s poměrem látek (7Ú?,>SN)-tramadol : (7ůS',.S7?)-tramadol : 6-olefín 99,2 : 0,35 : 0,18. Rekrystalizací této soli ze směsi ethanol diethylether se získá látka (ÁÁ.ÓÁj-tramadolhydrochloridu s obsahem minimálně 99,7 % a obsahem vedlejších látek dohromady maximálně 0,3 %.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě tramadolu a jeho solí, které se používají jako vysoceúčinné analgetikum v různých lékových formách, např. jako tablety, kapsle, roztoky, čípky apod.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu, který se používá jako analgetikum, kde tramadol se připraví reakcí 3-methoxyfenylmagneziumhalogenidu s 2-dimethylaminomethylcyklohexanonem v tetrahydrofuranu, vzniklý komplex se hydrolyzuje a izoluje se směs (R7?,5.S)-tramadolu, (TťfySTčj-tramadolu, 6-olefínu s chemickým názvem [2-(3-methoxyfenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin a/nebo 1-olefinu s chemickým názvem [2—(3— methoxy-fenyl)-cyklohex-l-enylmethyl]-dimethyl-amin, vyznačující se tím, že (AS.SÁfytramadolu ve směsi s (Á/fySNj-tramadolem, 6-olefinem a/nebo 1-olefmem se epimeruje v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny při teplotě 20 až 45 °C na (/?/?,5/S')-tramadol, po odstranění nežádoucích vedlejších produktů po epimeraci se směs alkalizuje, uvolněné báze se extrahují organickým rozpouštědlem a izoluje se tuhý (TUfySÁj-tramadol, který se případně převede na (7U?,ó'ó)-tramadol-hydrochlorid.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedenou minerální kyselinou je výhodně kyselina sírová nebo fosforečná, uvedená silná organická kyselina je výhodně kyselina 4-toluensulfonová, molární poměr kyselina : tramadol je výhodně 2:1 až 10:1 a teplota při epimeraci je výhodně 25 až 35 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že nežádoucí vedlejší produkty po epimeraci se ze směsi extrahují organickým rozpouštědlem, jako jsou uhlovodíky, výhodně pentan, hexan, jejich izomery a směsi, aromatické uhlovodíky, výhodně toluen, ethery, výhodně diethylether, methyl(2-methylpropyl)ether, methyl(butyl)ether, ketony, výhodně 4-methyl-2pentanon a estery organických kyselin, výhodně ethylacetát.-6CZ 295016 B6
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že směs po epimeraci se alkalizuje, uvolněné báze se extrahují do organického rozpouštědla, jako jsou lineární nebo rozvětvené uhlovodíky s počtem uhlíků C5 až C7 samotné nebo ve směsi, ethery obecného vzorce CnH2n+2O, kde n = 4 až 8, ketony obecného vzorce CnH2nO, kde n = 3 až 8, nebo estery organických kyselin obecného vzorce CnH2nO2, kde n = 3 až 6, výhodně ethylacetát.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že z roztoku směsi (RS,SR)~ (JČR,SS)-tramadolu, 1-olefmu a 6-olefínu v organickém rozpouštědle se izoluje tuhý (RR,SS)~ tramadol, který se zpracuje na tramadol-hydrochlorid reakcí s chlorovodíkem ve směsi ethanol a ether.
- 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že na epimeraci se použije směs izomerů tramadolu, 1-olefinu a 6-olefínu ze způsobů přípravy a čištění tramadolu a/nebo jeho soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1597-2002A SK285320B6 (sk) | 2002-11-08 | 2002-11-08 | Spôsob prípravy a čistenia tramadolu a tramadol hydrogénchloridu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033024A3 CZ20033024A3 (cs) | 2004-08-18 |
| CZ295016B6 true CZ295016B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=32391142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033024A CZ295016B6 (cs) | 2002-11-08 | 2003-11-06 | Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ295016B6 (cs) |
| SK (1) | SK285320B6 (cs) |
-
2002
- 2002-11-08 SK SK1597-2002A patent/SK285320B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-06 CZ CZ20033024A patent/CZ295016B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK285320B6 (sk) | 2006-11-03 |
| SK15972002A3 (sk) | 2004-06-08 |
| CZ20033024A3 (cs) | 2004-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ384697A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| EA015426B1 (ru) | Способ получения галогенидов n-алкилнальтрексона | |
| JP2000513746A (ja) | 有機亜鉛試薬を用いる効率的なエナンチオ選択的付加反応 | |
| KR100505527B1 (ko) | 트라마돌의라세미체를분리하는방법 | |
| EP2397141A1 (en) | Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof | |
| CZ293546B6 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| CZ295098A3 (cs) | Nová asymetrická syntéza R-alfa-propylpiperonylaminu a jeho analogů | |
| HUE028257T2 (en) | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethylindol-1-yl) acetic acid esters | |
| JPH01135747A (ja) | 光学活性塩、その製法および光学活性３‐クロル‐２‐ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドの製法 | |
| CZ295016B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu | |
| KR100687167B1 (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| CZ20032217A3 (cs) | Způsob výroby paroxetinu | |
| WO2009045410A1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| CZ20023636A3 (cs) | Způsob přípravy bifenylových sloučenin | |
| JP2003502422A (ja) | パロキセチンおよび構造上関連する化合物の製法 | |
| KR20040098637A (ko) | (ｒ)-3-히드록시-3-(2-페닐에틸)헥산산 및 그 중간체의제조 방법 | |
| JP2021504324A (ja) | アシル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| CZ296363B6 (cs) | Zpusob výroby methakrylového anhydridu s vysokou cistotou | |
| EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
| EP0225778A1 (en) | Improved synthesis and purification of alpha-d-propoxyphene hydrochloride | |
| CN115368250A (zh) | 拆分福莫特罗手性中间体的方法 | |
| JP2003518133A (ja) | ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａを製造、単離する方法 | |
| EP3031800B1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
| JP2953553B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131106 |