SK15972002A3 - Spôsob prípravy a čistenia tramadolu a tramadol hydrogénchloridu - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby, týka sa syntézy a čistenia tramadolu a jeho hydrogénchloridu, ktorý sa v terapeutickej praxi používa ako analgetikum.

Doterajší stav techniky

Tramadol, 2-N,N-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-l-cyklohexanol, ktorý má vo svojej štruktúre dve chirálne centrá, sa vyskytuje vo forme štyroch enantiomérov, resp. dvoch diastereoizomérov: (RR,SS) - tramadol, triviálne označovaný trans-tramadol a(RS,SR)tramadol, známy ako cis-tramadol. Iba trans-tramadol sa považuje za biologicky účinnú látku, preto substancia určená pre humánne použitie sa prísne sleduje na obsah cis-izoméru, ako nežiadúcej nečistoty..

Pri výrobe tramadolu sa používa známy postup využívajúci reakciu 3-metoxyfenylmagnéziumbromidu s 2-N,N-dimetylaminometylcyklohexanónom v tetrahydrofuráne (Grignardova reakcia). Hydrolýzou adičného medziproduktu sa získa zmes trans- acistramadolu v pomere cca 4:1.

Na prípravu trans-tramadolu sa dosiaľ používa niekoľko spôsobov. Podľa U.S. 3,830,934 (1974) sa pripravená zmes trans/cis hydrogénchloridov tramadolu delí extrakciou vlhkým dioxánom za tepla. Pevný rafinát obsahuje trans-tramadol hydrogénchlorid, z dioxánového extraktu sa získa zmes s obsahom 25 - 30 % cis-tramadol hydrogénchloridu. Vznik dvoch frakcií produktu, ako aj vysoká technická náročnosť s použitím toxických rozpúšťadiel (dioxán, dichlórmetán) bol dôvodom ďalšieho vývoja postupu. Nevýhodou tohto postupuje, že oddelený cis-tramadol sa ďalej nevyužíva a je odpadom.

Podľa patentov ĽL 103096 (1992) aUS 5414129 (1995) sa trans-tramadol hydrogénchlorid izoluje zo zmesnej soli hydogénchloridov tramadolu (60 % trans- a 10 % cistramadolu) kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel pozostávajúcich z alkoholov, ketónov a esterov. Týmto postupom sa z procesu výroby vylučujú toxické rozpúšťadlá dioxán a dichlórmetán. Pri tomto postupe sa však dosahuje nízka selektivita, kryštalizáciu je potrebné viackrát opakovať, čím sa znižuje výťažok separácie.

Patentový spis WO 990382 (1999) definuje hydrát tramadolu, jeho použitie v liekových formách a pri výrobe tramadol hydrogénchloridu. Pri postupe podľa patentového spisu sa izoluje požadovaný izomér hydrátu tramadolu kryštalizáciou zmesi získanej po Grignardovej reakcii z etylacetátu. Vyhovujúca čistota hydrátu trans-tramadol sa podľa uvedeného postupu dosiahne až po rekryštalizácii, čo znižuje celkový výťažok procesu.

Použitie hydrátu tramadolu pri izolácii zo zmesi izomérov a jeho použitie na výrobu substancie je predmetom aj patentových spisov WO 9936389 (1999) a WO 0078705.(2000). Využitie hydrátu tramadolu zjednodušuje postup výroby trans-tramadol hydrogénchloridu, ale pri separácii zmesi cis/trans hydrátu tramdolu ostáva nepoužitelná frakcia obsahujúca vysoký podiel cis-tramadolu.

Vynález US 5672755 (1997) opisuje spôsob čistenia a izolácie trans-tramadolu z jeho zmesi s cis-izomérom. Cis-tramadol čiastočne epimerizuje na trans-izomér pri zvýšenej teplote v prítomnosti kyslého katalyzátora. Nevýhodou tohto postupu je vznik vedľajších, hlavne dehydratovaných produktov. Tieto sa síce podľa vynálezu v ďalšom postupe oddelia od tramadolu, ale nevratne znižujú výťažok produktu.

Predmetom prihlášky vynálezu SK 1656-98 je epimerácia cis-tramadolu v zmesi s transtramadolom v prítomnosti kyselín. Pre riadenie selektivity je potrebná nižšia teplota reakcie, 20 až 60 °C, kedy sa dosahuje takmer kvantitatívna premena cis-izoméru, ale po dobu 4 až 6 týždňov, čo ekonomicky znevýhodňuje výrobný proces.

Uvedené ťažkosti pri priemyselnej realizácii je možné odstrániť postupom podľa vynálezu.

Podstata vynálezu

Pri príprave zmesi cis/trans-tramadol hydrogénchloridu podľa vynálezu sa používa známy postup Grignardovej reakcie 3-metoxyfenylmagnéziumhalogenidu pripraveného z kovového horčíka a 3-brómanizolu, s 2-dimetylaminometylcyklohexanónom v tetrahydrofuráne.

Reakčný komplex sa hydrolyzuje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, roztok tramadolu v tetrtahydrofuráne sa oddelí, zahustí sa a získa sa koncentrát tramadolu s obsahom bázy vyše 90 % a so zastúpením izomérov trans:cis asi 4 : 1. Zmes izomérov sa spracuje spôsobom podľa vynálezu epimeráciou obsiahnutého cis-tramadolu v prítomnosti kyseliny. Ako kyselina sa použije minerálna kyselina, výhodne kyselina sírová alebo fosforečná, silná organická kyselina obsahujúca sulfoskupinu, výhodne kyselina 4-toluénsulfónová, ale tiež katexy, v ktorých je sulfoskupina viazaná na polymémom nosiči. Pri postupe podľa vynálezu sa pracuje smólovým pomerom zúčastnených zložiek kyselina:tramadol minimálne 1:1, výhodne 2:1 až 10:1, pri 25 až 90 °C, pričom dochádza k premene cis-izoméru na trans-tramadol.

Podľa vypracovaných podmienok epimerácie sa proces udržuje v selektívnej oblasti reakcie tak, aby sa dosiahol pomer trans : cis izomérov minimálne 9:1. Po skončení epimerizácie sa vodný roztok soli tramadolu neutralizuje hydroxydom amónnym amoniaku do pH 8 až 10. Tramadol sa podľa postupu extrahuje do organického rozpúšťadla ako sú lineárne alebo rozvetvené uhľovodíky s počtom uhlíkov C5 až C7 uhľovodíky jednotlivo alebo v zmesi, étery všeobecného vzorca C_nH2_n+2O kde n = 4 až 8, ketóny všeobecného vzorca C_nH2_nO kde n = 3 až 8, alebo estery organických kyselín všeobecného vzorca C_nH2_nO2, výhodne etylacetát.

Pomer tramadolu k použitému objemu rozpúšťadla je špecifický pre výťažok, výhodný je pomer hmotnosti tramadolu k objemu rozpúšťadla 1:1 až 3. Pri použití väčšieho objemu rozpúšťadla sa zvyčajne získa nižší výťažkom. Roztok tramadolu sa mieša do vzniku trvalého zákalu, ktorý zvyčajne vzniká už pri oddeľovaní vodnej vrstvy, a z roztoku sa vylučuje tuhý tramadol v kryštalickej forme, alebo ako amorfná hmota. Roztok sa ďalej mieša pri teplote 0 až 5 °C. Tuhý tramadol sa odfiltruje, premyje ochladeným rozpúšťadlom, vysuší a použije na výrobu substancie tramadol hydrogénchlorid.

Postup podľa vynálezu je vhodný aj na spracovanie zmesi cis/trans-tramadolu z lúhov po oddelení kryštalického tramadolu a tiež takejto zmesi z lúhov po kryštalizácii tramadol hydrogénchloridu. V lúhoch sa skoncentruje cis-tramadol, ktorý je týmto spôsobom možno spracovať na požadovanú substanciu.

Prekvapujúco tento postup je výhodný tým, že prípravou zmesi na epimeráciu, postupom epimerácie, spracovaním reakčnej zmesi po epimerácii a následným postupom izolácie kryštalického tramadolu sa zamedzuje kumulácii vedľajších látok v spracovávanej zmesi a postup je možné opakovať.

Uvedený postup výroby a čistenia tramadolu a tramadol hydrogénchloridu podľa vynálezu je výhodný tým, že nové podmienky uskutočnenia epimerácie umožňujú jej spoľahlivú reguláciu a znižujú pravdepodobnosť vzniku nežiadúcich procesov.

Nový postup spracovania epimeračnej zmesi. s izoláciou tuhého tramadolu zvyšujú selektivitu a výťažok medziproduktu a spoľahlivosť výroby vyhovujúcej soli tramadolu v požadovanej liekopisnej čistote.

Podľa postupu sa v procese nepoužívajú nebezpečné a toxické rozpúšťadlá ako dioxán a dichlórmetán.

Spôsoby výroby podľa vynálezu sú ilustrované nasledovnými príkladmi uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neohraničujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1.

Príprava zmesi izomérov cis/trans-tramadolu Grignardovou reakciou.

K zmesi 18,3 g kovového horčíka v 50 ml tetrahydrofuránu (THF) pod atmosférou dusíka sa za miešania pridá 0,7 ml etylbromidu, po naštartovaní reakcie sa k zmesi pridá 150 ml THF. Pripraví sa roztok 128 g 3-brómanizolu v 150 ml THF, z ktorého sa pridá k reakčnej zmesi 30 ml a zmes sa zahreje na teplotu 60 až 65 °C. Zmes začne vrieť a postupne počas 3 h sa pridá zvyšok roztoku 3-brómanizolu v THF. Po rozpustení horčíka sa reakčná zmes ochladí na 5 °C a počas 8 h sa pridá roztok 100 g 2-dimetylaminometyl-cyklohexanónu (96 %) v 100 ml THF, a teplota zmesi sa upraví na 65 až 90 °C. Následne sa reakčná zmes ochladí na 15 °C a pomaly sa vleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho pripraveného (179 g chloridu ammóneho v 454 ml vody) a teplota sa udržuje pri 15 až 20 °C. Oddelí sa THF vrstva, spodná vodná vrstva sa premyje s 200 ml THF, THF vrstvy sa spoja a roztok sa zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa 145 g koncentrátu tramadolu (minimálne 94 %) s pomerom trans-tramadolu : cis-tramadolu 81,5 : 18,5.

Príklad 2.

Epimerácia cis-tramadolu v zmesi izomérov tramadolu a izolácia tuhého tramadolu z dietyléteru.

Roztok kyseliny sírovej (175 ml kone. kys. sírovej a 1200 ml destilovanej vody) sa ochladí na 5 °C, za miešania sa pri 0 až 5 °C po dobu 30 min pridáva roztok 145 g tramadolu (minimálne 94 %), pripravený postupom uvedeným v príklade 1, a 50 ml dietyléteru. Zo zmesi sa oddelí vodná vrstva, ktorá sa použije na epimeráciu a zahreje sa na 30 °C. Po 5. dňoch sa pôvodné zloženie zmesi trans-tramadol : cis-tramadol 81,5 : 18,5 zmení na 91: 8,8: 0,2 (0.2 dielu predstavuje produkt dehydratácie tramadolu) a epimerácia sa skončí. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu asi 10 °C, extrahuje sa so 100 ml xylénu, vodná vrstva sa oddelí do 4 1 banky, pridá sa 400 ml dietyléteru a zmes sa za miešania ochladí na 5 °C. Z pridávacieho lievika sa počas 40 min prikvapká 26 %-ný vodný hydroxid amónny do pH 9 (asi 480 ml hydroxidu amónneho). Zmes sa rozdelí na dve vrstvy, éterová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje so 60 ml dietyléteru. Eterové vrstvy sa spoja a miešajú do vzniku trvalého zákalu pri teplote cca 15 °C ( 30 min), ďalej sa zmes ochladí na 0 až 5 °C a mieša sa 3 h. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje s 50 ml dietyléteru vychladeného na teplotu 5 °, odsaje a suší pri zníženom tlaku. Získa sa 93 g tramadolu s pomerom trans-tramadol : cis-tramadol : olefín 98,2 : 1,2 : 0,6, čo je 82,5 %-ný výťažok počítaný na trans-tramadol použitý v zmesi na epimeráciu a minimálne 75 %-ný výťažok na počítaný na produkt z epimerácie.

Príklad 3.

Epimerácia cis-tramadolu v zmesi izomérov tramadolu izolácia tuhého tramadolu z diizopropvléteru.

Postup ako v príklade 2, až extrakciu zmesi so 100 ml xylénu. Vodný roztok v 4 1 banke zmieša s 420 ml diizopropyléteru a zmes sa za miešania ochladí na 5 °C. Z pridávacieho lievika sa počas 30 min prikvapká 26 %-ný vodný hydroxid amónny do pH 9 (asi 480 ml hydroxidu amónneho). Zmes sa rozdelí na dve vrstvy, éterová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje s 30 ml diizopropyléteru. Éterové vrstvy sa spoja a miešajú do vzniku trvalého zákalu pri teplote cca 15 °C (30 min), ďalej sa zmes ochladí na 0 až 5 °C a mieša sa 2 h. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje s 50 ml diizopropyléteru vychladeného na teplotu 5 °, odsaje a suší pri zníženom tlaku. Získa sa 95 g tramadolu s pomerom trans-tramadol: cis-tramadol: olefín 98,5 : 1,2 : 0,3, čo je 84,7 %-ný výťažok počítaný na trans-tramadol použitý v zmesi na epimeráciu a minimálne 77 %-ný výťažok počítaný na produkt epimerácie.

Príklad 4.

Príprava tramadolu zo zmesi po Grignardovej reakcii v THF.

Postup ako v príklade 1, kedy sa THF roztok tramadolu zahustí objem 400 ml. Zmes sa mieša do vzniku trvalého zákalu pri teplote 15 °C (cca 30 min), potom sa ochladí na 0 až 5 °C a pri tejto teplote sa mieša 3 h. Tuhý tramadol sa odfiltruje, premyje 50 ml dietyléteru vychladeného na teplotu 5 °, odsaje a suší pri zníženom tlaku. Získa sa 45 g tuhého tramadolu s pomerom trans-tramadol : cis-tramadol : 96,9:3,1, čo je 38 % výťažok na trans-tramadol z použitej Grignardovej zmesi.

Príklad 5.

Príprava tramadolu zo záhustku po Grignardovej reakcii

145 g koncentrátu tramadolu s pomerom trans-tramadol: cis-tramadol 81,5 : 18,5 z príkladu 1 sa rozpustí v 462 ml vlhkého dietyléteru pri teplote 25 až 30 °C. Roztok sa mieša a chladí do vzniku trvalého zákalu pri teplote okolo 15 °C, potom sa teplota zníži 0 až 5 °C a mieša sa 3 h. Tuhý tramadol sa odfiltruje, premyje s 50 ml dietyléteru vychladeného na teplotu 5 °, odsaje a suší pri zníženom tlaku. Získa sa 85 g kryštalického tramadolu s pomerom látok trans-tramadol : cistramadol 98,9 : 1,1, čo je 71 % výťažok prepočítaný na trans-tramadol z použitej Grignardovej zmesi.

Príklad 6.

Príprava tramadolu z lúhov po izolácii kryštalického tramadolu

Roztok kyseliny sírovej (44 ml kone. kys. sírovej a 300 ml destilovanej vody) sa ochladí na 5 °C, za miešania sa pri 0 až 5 °C po dobu 30 min pridáva roztok 37 g tramadolu (minimálne 90 %), pripravený z lúhov po izolácii kryštalického tramadolu v postupe 2, a 15 ml dietyléteru. Zo zmesi sa oddelí vodná vrstva, ktorá sa použije na epimeráciu a zahreje sa na 30 °C. Po 21. dňoch sa pôvodné zloženie zmesi trans-tramadol : cis-tramadol 66,1 : 33,9 zmení na 90: 10 a epimerácia sa skončí. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu asi 10 °C, extrahuje sa so 25 ml xylénu, vodná vrstva sa oddelí do 2 1 banky, pridá sa 100 ml dietyléteru a zmes sa za miešania ochladí na 5 °C. Z pridávacieho lievika sa počas 40 min prikvapká 26 %-ný vodný hydroxid amónny do pH 9 (asi 120 ml hydroxidu amónneho). Zmes sa rozdelí na dve vrstvy, éterová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje so 15 ml dietyléteru. Éterové vrstvy sa spoja a miešajú do vzniku trvalého zákalu pri teplote cca 15 °C (30 min), ďalej sa zmes ochladí na 0 až 5 °C a mieša sa 3 h. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje s 15 ml dietyléteru vychladeného na teplotu 5 °, odsaje a suší pri zníženom tlaku. Získa sa 19,7 g tramadolu s pomerom trans6 tramadol : cis-tramadol : olefín 97,8 : 1,4 : 0,8, čo je 81 %-ný výťažok počítaný na transtramadol použitý na epimeráciu.

Príklad 7.

Príprava tramadol hydrogénchloridu, g kryštalického tramadolu z postupu v príklade 2 sa rozpustí v 90 ml etanolu. K roztoku sa pridá 12 g bezvodého síranu sodného, zmes sa mieša a filtruje. Filtrát sa ochladí na teplotu 5 až 10 °C, pridá sa 150 ml dietyléteru a 12,6 g suchého chlorovodíka. K zmesi sa pridá postupne 270 ml dietyléteru a zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 °C na kryštalizáciu. Soľ sa odstredí, premyje 70 ml dietyléteru a suší pri zníženom tlaku a teplote do 70 °C. Získa sa 84 g tramadol hydrogénchloridu s pomerom látok trans-tramadolu:cis-tramadolu:olefín 99,2:0,35:0,18. Prekryštalizáciou tejto soli z etanol/dietyléter sa získa substancia tramadol hydrogénchloridu s obsahom minimálne 99,7 % a obsahom vedľajších látok spolu maximálne 0,3 %.

Priemyslová využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe tramadolu a jeho solí, ktoré sa používajú ako vysokoúčinné analgetikum v rôznych liekových formách ako napr.tablety kapsle, roztoky, čapíky a pod.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy a čistenia tramadolu a tramadol hydrogénchloridu, ktorý sa používa ako analgetikum, vyznačujúci sa tým, že tramadol sa pripraví reakciou 3-metoxyfenylmagnézium halogenidu s 2-dimetylaminometylcyklohexanónom v tetrahydrofuráne, vzniknutý komplex sa hydrolyzuje a izoluje sa zmes cis- a trans-tramadolu.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že cis-tramadol v zmesi s trans-tramadolom sa epimeruje v prítomnosti minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny sírovej alebo fosforečnej, silnej organickej kyseliny, výhodne kyseliny 4-toluénsulfónovej, alebo silne kyslého katexu, pri mólovom pomerom kyselina : tramadol minimálne 1:1, výhodne 2:1 až 10:1 a pri teplote 25 až 90 °C, výhodne 25 - 35 °C.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že nežiadúce vedľajšie produkty po epimerácii sa zo zmesi extrahujú organickým rozpúšťadlom ako sú uhľovodíky, výhodne pentán, hexán, ich izoméry a zmesi, aromatické uhľovodíky, výhodne toluén, étery, výhodne dietyléter, metyl 2-metylpropyl éter, metyl butyl éter, ketóny, výhodne 4-metyl-2-pentanon a estery organických kyselín, výhodne etylacetát.
4. 4. Spôsob podľa nároku 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zo zmesi po epimerácii sa alkalizáciouu/olňuje tramadol, ktorý sa extrahuje s organickým rozpúšťadlom ako sú lineárne alebo rozvetvené uhľovodíky s počtom uhlíkov C5 až C 7 uhľovodíky jednotlivo alebo v zmesi, étery všeobecného vzorca C_nH2_n+2O kde n = 4 až 8, ketóny všeobecného vzorca C_nH2_nO kde n = 3 až 8, alebo estery organických kyselín všeobecného vzorca C_nH2_nO2 kde n = 3 až 6, výhodne etylacetát.
5. 5. Spôsob podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že z roztoku zmesi cis- a transtramadolu v organickom rozpúštadle sa izoluje tuhý tramadol, ktorý sa spracuje na tramadol hydrogénchlorid reakciou s chlorovodíkom v zmesi etanol a éter.
6. 6. Spôsob podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že na epimeráciu sa použije zmes izomérov tramadolu z procesov prípravy a čistenia tramadolu a/alebo jeho soli.