JP2840560B2 - 塩化プロパルギルアンモニウム誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式（Ｉａ）：

【０００２】

【化６】

【０００３】の１−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−
１−メチル）エチル−Ｎ−プロパルギルアミン塩酸塩
（以下、セレギリンＨＣｌと呼称する）及び式（Ｉ
ｂ）：

【０００４】

【化７】

【０００５】の１−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フル
オロフェニル）−１−メチル）エチル−Ｎ−プロパルギ
ルアミン塩酸塩（以下、ｐ−フルオロセレギリンＨＣｌ
と呼称する）を良好な収率と無汚染形態で製造するため
の環境保護的方法に関する。

【０００６】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】一般式
（Ｉ）：

【０００７】

【化８】

【０００８】に対応するプロパルギルアミン誘導体の製
造は技術文献中に何度か言及されている。公知方法の一
部は本明細書中に開示する方法とは実質的に異なる反応
スキームに従う。他の公知方法の出発物質は本発明の方
法の反応体に対応する。

【０００９】式（Ｉａ）に対応するが、光学活性をもた
ない化合物の合成については、ハンガリー特許明細書第
１５１，０９０号に言及されている。式（Ｉａ）のラセ
ミ形は数種の方法により製造されている。前記文献の実
施例１及び２によると、１，３−ジブロモプロペンをＮ
−（２−フェニル−１−メチル）エチル−Ｎ−メチルア
ミンに加え、反応混合物を１００℃で７時間加熱する。
反応の第１段階でＮ−（２−フェニル−１−メチル）エ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ブロモプロペニル）アミ
ンが得られ、これを単離後にアルカリ溶液で処理する。

【００１０】蒸留後、出発時のアミンに対して２０％の
収率、使用した１，３−ジブロモプロペンに対して４０
％の収率でＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチ
ル）エチル−Ｎ−プロパルギルアミンが得られる。実施
例７によると、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−
メチル）エチルアミンをアルミニウム金属の存在下でア
ルコール溶媒中でプロパルギルアルデヒドと反応させ
る。アルカリ溶液を反応混合物に添加後、所望のＮ−プ
ロパルギルアミン誘導体が収率４８．６％で得られる。

【００１１】実施例１１の方法には他の公知方法が開示
されている。加圧下で２−フェニル−１−メチルエチル
クロリド及びＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンとの
縮合を行う。反応混合物をアルカリで処理すると、所望
の生成物が収率３５％で得られる。

【００１２】ハンガリー特許明細書第１５１，０９０号
の実施例５には、出発物質の点で本発明の方法に類似す
る方法が開示されている。Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェ
ニル−１−メチル）エチルアミン０．２モルにプロパル
ギルアミン０．１モルを加え、反応混合物を１００℃に
２時間加熱する。出発アミンの半量を消費し、形成され
た臭化水素を結合する。反応収率は臭化プロパルギルに
対してラセミ生成物８５％であるが、ハンガリー特許明
細書第１８７，７７５号２頁に開示された評価において
指摘されているように、全体としての方法は実地の観点
から望ましくなく、酸結合剤として使用される高価なア
ミンの回収については、ベンゾイル化後、分離及び加水
分解が提案されているが、回収収率については言及して
いない。

【００１３】本発明の式（Ｉａ）の光学的に活性なプロ
パルギルアミン誘導体の製造はハンガリー特許明細書第
１５４，６５５号の実施例に最初に開示されたが、収率
データは記載されていない。実施例５に開示された方法
によると、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチ
ル）エチルアミンをパラホルムアルデヒドと反応させた
後、ＣｕＣｌ₂触媒の存在下でアセチレンガスと反応さ
せる。式（ＩＩＩａ）：

【００１４】

【化９】

【００１５】の光学活性塩基が約２０％の収率で得られ
る。

【００１６】上記特許明細書の実施例１は、溶媒として
非水溶性溶剤がここで初めて使用され、臭化プロパルギ
ルとの反応が５０〜６０℃で実施されたという点でも特
筆に値する。活性な結合剤は反応で使用されず、放出さ
れた臭化水素は過剰のアミンと結合している。

【００１７】上記２件のハンガリー特許明細書の実施例
によると、良好な収率の式（Ｉａ）の化合物を工業的規
模で製造し得る利用可能な方法は皆無であることが明白
である。ハンガリー特許明細書第１８７，７７５号の発
明者らはこれらの欠点を解消することを望んだ。

【００１８】新規実施にあたり、前記発明者らはアミン
の回収を実質的に解決できなかったという理由で酸結合
剤として出発時に過剰のＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニ
ル−１−メチル）エチルアミンを使用しなかった。この
方法によると、分割の過程で生成されたＬ−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−フェニル−１−メチル）エチルアミン−ｄ
−酒石酸塩（以下、Ｌ−メチルアナラ−Ｄ−酒石酸塩と
呼称する）から光学活性塩基を放出した。この方法は、
上記酒石酸塩に水を加え、アルカリ水溶液（実施例では
４０％水酸化ナトリウムのみを使用）でｐＨ１３まで強
くアルカリ化することにより実施され、放出されたアミ
ン塩基を水溶液から水不混和性溶剤で抽出した。アミン
塩基を十分に抽出するために、水層を更に抽出した。水
不混和性溶剤としてはベンゼン、トルエン、ジクロロエ
タン、ジイソプロピルエーテルのような非極性溶剤を使
用した。アルキル化は、有機溶剤に溶解した１−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチル）エチルアミン
（以下、１−メチルアナラと呼称する）を５５〜６０℃
で臭化プロパルギルと反応させることにより実施した。
有機溶剤中で５０〜６０℃で実施される臭化プロパルギ
ルとのアルキル化反応は、ハンガリー特許明細書第１５
４，６５５号の実施例１に最初に記載された。ハンガリ
ー特許明細書第１８７，７７５号によると、方法の新規
性はアルキル化中に放出された臭化水素を結合するため
の酸結合剤としてアルカリ水溶液を使用することにあ
り、反応媒体は水−溶剤エマルジョンであることが更に
理解されよう。

【００１９】アルキル化反応混合物は有機溶剤層を分離
し、水洗することにより処理される。この有機溶剤層は
未反応の出発物質と式（ＩＩＩａ）の塩基に次ぐ副産物
を含有する。溶剤層中の式（ＩＩＩａ）のアミンよりも
アルカリ性のアミン塩基は、水性酸で抽出することによ
り除去することができる。酸としては酸性指数１．０〜
２．１２の無機酸又は酸性指数３．７５〜４．８７の有
機酸を使用し、主生成物の溶解を減らすために、滴定に
類似の方法を使用する。こうして精製した式（ＩＩＩ
ａ）の塩基を水不混和性溶剤に溶解し、塩酸中エチルア
ルコールで処理し、得られた溶剤混合物の一部を留去及
び冷却後、式（Ｉ）：

【００２０】

【化１０】

【００２１】の結晶質塩酸塩を得る。最大収率は６５％
である（実施例１）。

【００２２】ハンガリー特許明細書第１８７，７７５号
に開示されている方法を要約すると、臭化プロパルギル
に対して収率８５％の蒸留形で式（ＩＩＩａ）のラセミ
セレギリン塩基を得たが、より有益なメチルアナラに関
して収率は４３％に過ぎなかったハンガリー特許明細書
第１５１，０９０号の実施例５を改良したものであるこ
とが認められよう。

【００２３】ヨーロッパ特許出願第０，３４４，６７５
号の実施例によると、式（Ｉａ）の生成物はアルキル化
により炭酸カリウム酸結合剤の存在下で無水溶剤中で製
造され、生成物は複雑な精製操作後に最大収率５６．６
％で得られた。これは公知方法よりも劣るものであっ
た。

【００２４】ヨーロッパ特許出願第０，１８６，６８０
号によると、所望の生成物は１−ｐ−フルオロセレギリ
ン・ＨＣｌである。夫々１−ｐ−フルオロメチルアナラ
−ｄ−酒石酸塩及び臭化プロパルギルからの光学活性ア
ミンであるラセミアミンから出発するアルキル化は、各
実施例とも無水溶剤及び酸結合剤としての炭酸カリウム
の存在下、又は酸結合剤として水酸化ナトリウムを使用
することにより水溶剤エマルジョン反応媒体中で実施さ
れる。最大収率は４７．１％（実施例５）である。

【００２５】開示されている方法を検討後、技術は開発
されたものの、一般式（Ｉ）の化合物を単純な環境保護
的方法で非常に純粋な形態で良好な収率で製造し得る利
用可能な方法は皆無であるという結論に達することがで
きる。本発明は、上記欠点を解消するための方法を提供
する。

【００２６】

【課題を解決するための手段】驚くべきことに、一般式
（ＩＩ）：

【００２７】

【化１１】

【００２８】の塩基の放出中及びプロパルギル化反応中
に有機溶剤を使用せずに反応媒体及び酸結合剤としてｐ
Ｈ８〜１２の水酸化アンモニウム又は塩基性アルカリ塩
及び／又はアンモニウム塩からなる水性酒石酸緩衝剤系
を使用するならば、一般式（ＩＩ）の塩基を分離せずに
高変換率でプロパルギル化反応を実施できることを本発
明者らは知見した。並のｐＨ関係及び０〜５０℃の低反
応温度を使用した結果、不要な副反応は著しく減少し、
その結果、水酸化アンモニウム及び水による抽出又は選
択的塩形成方法により少量の出発物質及び汚染物質を除
去することができる。本発明の方法によると、得られる
物質の品質のために公知方法では使用することができな
かったこのような溶剤から優れた収率で一般式（Ｉ）の
塩を得ることもできる。

【００２９】本発明の利点は以下のように要約すること
ができる。

【００３０】光学的に活性な第２アミンの放出はアルキ
ル化反応混合物中で実施されるので、溶剤抽出及び層分
離操作は不要であり、収率の損失がなく、環境を汚染し
ない（ハンガリー特許明細書第１８７，７７５号）。

【００３１】プロパルギル化反応において本発明者らは
溶剤希釈液又はアルカリ水酸化物酸結合剤を使用せず、
０〜５０℃でｐＨ８〜１２を確保するように酒石酸緩衝
剤混合物中でアルキル化を実施する。反応条件の結果、
得られる一般式（ＩＩＩ）：

【００３２】

【化１２】

【００３３】のアミン塩基は汚染又は出発物質を殆ど含
有しない。

【００３４】本発明の方法に従って得られた上記一般式
（ＩＩＩ）のアミン塩基は高純度であるため、水もしく
はアンモニア−水抽出又は非常に選択的で単純な二重塩
形成法により残留する少量の出発物質及び副産物を除去
することができる。この目的のためには、一般式（Ｉ
Ｖ）：

【００３５】

【化１３】

【００３６】の酸性塩類を水溶液の形態で使用する。な
お式中、Ａ⁺はナトリウム、カリウム又はアンモニウム
イオンを表す。一般式（ＩＶ）の酸性塩は非常に低い酸
性度を示し、酸解離指数Ｐｋａ＝７．２１であり、従っ
て、本発明の方法の精製方法を使用すると、化合物の塩
基性度が塩形成には低すぎるので、一般式（ＩＩＩ）の
アミン塩基の溶解の危険がない。ハンガリー特許明細書
第１８７，７７５号に従って精製に適用される無機酸
（酸解離指数ＰＫａ＝１．０〜２．１２）及び有機酸
（酸解離指数ＰＫａ＝３．７５〜４．８７）は強酸又は
中強酸であり、このような酸を使用する結果、一般式
（ＩＩＩ）の主生成物が溶解する。

【００３７】本発明の方法の別の利点は、一般式（Ｉ）
の最終生成物を回収するために水不混和性溶剤（多くの
場合にはベンゼン、トルエン）が不要であるという点に
あり、このような溶剤を使用すると、工業的適用性、回
収及び健康環境上の観点から非常に不利である。品質規
定を有する先進国では、厳しい溶剤残留試験により、水
不混和性溶剤から得られる塩基性医薬物質を使用するこ
とはできない。本発明の方法を使用すると、一般式
（Ｉ）の化合物を得るために、不利な溶剤混合物の代わ
りに水溶性溶剤、好ましくはアセトン、イソプロパノー
ルを使用することができる。アセトン反応媒体を使用す
ると、選択的溶解活性により更に有利であり、汚染物質
を最少量に維持することにより、品質要件を遥かに上回
る純度の生成物を得ることができる。ＨＰＬＣ法により
測定した品質は最低９９．９％であり、既知及び未知汚
染物質は０．１％未満である。

【００３８】本発明の方法によると約９１％の非常に良
好な収率でセレギリン塩酸塩を製造することができる。
文献中の最良収率は８５％（ハンガリー特許明細書第１
５１，０９０号の実施例５）であるが、これは不確定品
質の式（ＩＩＩａ）のセレギリン塩基に対して２倍の量
のメチル−アナラ塩基を使用することにより達せられる
アルキル化剤に基づいて計算した値である。ハンガリー
特許明細書第１８７，７７５号の２頁を参照すると、過
剰のアミンの回収中に４０〜５０％の損失が計算され、
この方法は非常に非経済的である。ハンガリー特許明細
書第１８７，７７５号によると、過剰のＬ−メチル−ア
ナラをもはや使用せず、収率値は著しく減少した。出発
物質Ｌ−メチル−アナラ−Ｄ−酒石酸塩に対する最良の
収率は６５％（実施例１）であった。母液アルカリ溶液
及び洗浄液から別の７．６〜１９％の生成物が得られた
が、この生成物の成分は与えられず、第１世代に対応す
る生成物を得るために必要な処理を決定することもでき
ない。本発明者らの実験によると、この収率は約３０％
に過ぎない。

【００３９】ヨーロッパ特許出願第０，１８６，６８０
号におけるｐ−フルオロセレギリンＨＣｌの製造に関す
る実施例５の最大収率は４７．１％に過ぎず、これに対
して本発明の方法では８５％に達する。

【００４０】本発明の方法は、一般式（ＩＩ）のアミン
のＬ−異性体のＤ−酒石酸塩を塩基で分解後、一般式
（ＩＩ）のＬ−異性体アミンを塩基の存在下で一般式
（Ｖ）：

【００４１】

【化１４】

【００４２】のハロゲン化物と反応させ、こうして得ら
れた一般式（ＩＩＩ）のＬ−異性体を有機溶剤中で塩化
水素と反応させることにより、一般式（Ｉ）の塩化プロ
パルギルアンモニウム誘導体のＬ−異性体を製造するた
めの方法（上記式中、ｘはハロゲン原子を表し、ｙは水
素又はフッ素原子を表す）に係り、該方法は、水酸化ア
ンモニウム又は塩基性アルカリ塩及び／又はアンモニウ
ム塩の水性懸濁液中で一般式（ＩＩ）（式中、ｙは上記
と同義である）のアミンのＬ−異性体のＤ−酒石酸塩か
らアミン塩基を放出させ、塩基放出中に直接形成された
ｐＨ８〜１２の緩衝剤系中で各々を０〜５０℃で一般式
（Ｖ）（式中、ｘは上記と同義である）のハロゲン化物
と反応させ、水層の分離後、有機層中に一般式（ＩＩ）
及び（ＩＩＩ）のＬ−異性体アミンを含有する混合物を
水、水酸化アンモニウムと水の混合物及び／又はｐＨ
５．５〜７．５のリン酸塩水溶液で抽出し、一般式（Ｉ
Ｉ）のＬ−異性体アミン又はその塩を水層に溶解し、一
般式（ＩＩＩ）のＬ−異性体アミンから選択的に単離
し、蒸留後に一般式（ＩＩＩ）のＬ−異性体アミンをそ
れ自体公知の方法により一般式（Ｉ）のＬ−異性体塩に
変換することを特徴とする。

【００４３】

【実施例】本発明の方法の詳細を以下の実施例で説明す
る。

【００４４】実施例１ １４９．７ｇ（０．５ｍｏｌ）のＬ−メチル−アナラ−
Ｏ−タルタレートと、２１０ｇの濃水酸化アンモニウム
とを混合し、２０〜２５℃で１０分間撹拌した。６５．
５ｇ（０．５５ｍｏｌ）の臭化プロパルギルを加え、３
０〜３５℃で３時間撹拌した。２１０ｍｌの水を加え、
層を２０〜２５℃で分離した。

【００４５】油性層を２５ｍｌの水と２５ｇの濃水酸化
アンモニウムとの混合物と共に撹拌し、次いで５０ｍｌ
の水と撹拌し、分離した。上層（セレギリンが主成分）
を０．１〜０．２ｋＰａの圧力下で真空蒸留した。蒸留
した材料を３００ｍｌのアセトンに溶解し、２０〜３０
℃で塩酸ガスを導入してｐＨ２〜２．５に調整した。懸
濁液を−１０℃で２時間結晶化させ、濾過し、アセトン
で洗浄し、乾燥した。１０１．８ｇのＬ−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−フェニル−１−メチル）−エチル−Ｎ−プロ
パルギルアミン塩酸塩が得られた。収率：９１％。ＨＰ
ＬＣ分析に基づく純度は９９．９％であった。確認及び
未確認のものを含めて全汚染度は０．１％未満であっ
た。

【００４６】実施例２ １４９．７ｇ（０．５ｍｏｌ）のＬ−メチル−アナラ−
Ｄ−タルタレートと、２１０ｍｌの水と、２１０ｇの濃
水酸化アンモニウムとを混合し、１０分間撹拌した後
に、６５．５ｇ（０．５５ｍｏｌ）の臭化プロパルギル
を２０〜２５℃で加えた。混合物を３０〜３５℃で１時
間撹拌し、４０〜４５℃で更に１時間撹拌した。２０〜
２５℃に冷却し、層を分離した。実施例１に記載した方
法で処理を継続してもよい。

【００４７】 収量：１００．７ｇ。セレギリンＨＣｌ，９０％。

【００４８】生成物の品質は実施例１で得られた生成物
に相当した。

【００４９】実施例３ 実施例２に記載した方法で処理してもよい。得られたア
ルキル化反応混合物を２０〜２５℃で分離した。上層を
２×２５ｍｌの水と共に振盪し、次いで２×３０ｇの１
０重量％リン酸二水素ナトリウム溶液、更に２５ｍｌの
水と共に振盪した。混合物を分離した。上層を実施例１
に記載のように蒸留し、処理した。収量：９８．５ｇ
（８８％）。

【００５０】ＨＰＬＣ分析に基づく純度は最低９９．８
％であり、確認及び未確認のものを含めた汚染度は０．
０５％未満であった。

【００５１】実施例４ １４９．７ｇ（０．５ｍｏｌ）のＬ−メチル−アナラ−
Ｄ−タルタレートと、１７５ｇの濃水酸化アンモニウム
と、１７５ｍｌの水とを混合した。２０〜２５℃で１０
分間撹拌した後に、４１．０ｇ（０．５５ｍｏｌ）の塩
化プロパルギルを加えた。更に、実施例１又は実施例３
に記載した方法で処理を継続してもよい。

【００５２】収量：９５ｇ（８５％）。

【００５３】生成物の品質は実施例１の方法で得られた
ものと同一であった。

【００５４】実施例５ １７８．６ｇ（０．５ｍｏｌ）のｐ−フルオロ−Ｌ−メ
チル−アナラ−Ｄ−タルタレートの二水塩と、２１０ｇ
の濃水酸化アンモニウムと、２１０ｍｌの水とを混合
し、２０〜２５℃で１０分間撹拌した。混合物を０℃に
冷却し、６５．５ｇ（０．５５ｍｏｌ）の臭化プロパル
ギルを加えた。混合物を０〜５℃で撹拌し、次いで２０
〜２５℃で１．５時間撹拌した。層を分離した。上部油
性層を２×３０ｇの塩化ナトリウム飽和溶液及び２×３
０ｇの１０重量％リン酸二水素ナトリウム溶液と共に振
盪し、次いで２×３０ｇの塩化ナトリウム飽和溶液と共
に振盪し、分離した。上層（ｐ−フルオロ−セレギリン
が主成分）を０．１〜０．２ｋＰａの圧力下で真空蒸留
した。蒸留した材料を３００ｍｌのアセトンに溶解し、
１５〜２５℃で塩酸ガスを導入してｐＨ２．５に調整し
た。懸濁液を−１０℃で２時間結晶化させ、濾過し、ア
セトンで洗浄し、乾燥した。生成物は１０２．３ｇの塩
酸ｐ−フルオロ−セレギリンであった。収率：８５％。

【００５５】ＨＰＬＣ分析に基づく純度は９９．９％で
あった。確認及び未確認のものを含めた汚染度は０．１
％未満であった。

【００５６】実施例６ １４９．７ｇ（０．５ｍｏｌ）のＬ−メチル−アナラ−
Ｄ−タルタレートと、７５０ｍｌの水と、４１４．６ｇ
（３．０ｍｏｌ）の炭酸カリウムとを混合し、３０〜３
５℃で１０分間撹拌した。６５．５ｇ（０．５５ｍｏ
ｌ）の臭化プロパルギルを加え、３５〜４０℃で１時間
撹拌し、４０〜４５℃で更に１時間撹拌した。混合物を
２０〜２５℃に冷却し、下層を分離した。上部油性層を
５×５０ｍｌの水と混合し、分離し、上層を実施例１の
方法で蒸留し処理した。

【００５７】 収量：１０１．８ｇ、セレギリンＨＣｌ，９１％。

【００５８】ＨＰＬＣ分析に基づく純度は９９．９％で
あった。確認及び未確認のものを含めた汚染度は０．１
％未満であった。

【００５９】実施例７ １４９．７ｇ（０．５ｍｏｌ）のＬ−メチル−アナラ−
Ｄ−タルタレートと、７５０ｍｌの水と、３１８．０ｇ
（３ｍｏｌ）の炭酸ナトリウムとを混合し、３０〜３５
℃で１０分間撹拌した。６５．５ｇ（０．５５ｍｏｌ）
の臭化プロパルギルを加え、３５〜４０℃で１時間、４
５〜５０℃で３０分間撹拌した。２０〜２５℃に冷却し
た後、下層を分離した。上部油性層を５×５０ｍｌの水
と混合し、分離した。上層を実施例１の方法で蒸留、処
理して、セレギリンＨＣｌ塩を得た。

【００６０】収量：１０１．８ｇ、９１％。

【００６１】ＨＰＬＣ分析に基づく純度は９９．９％で
あった。確認及び未確認のものを含めた汚染度は０．１
％未満であった。

【００６２】実施例８ 実施例６又は７に記載の方法で得たアルキル化反応混合
物を２０〜２５℃で分離した。上層を２×５０ｍｌの水
と共に振盪し、次いで２×３０ｇの１０重量％リン酸二
水素ナトリウム溶液と共に振盪し、分離した。上層を実
施例１の方法で蒸留して、処理した。

【００６３】収量：９９．５ｇ、８９％。

【００６４】ＨＰＬＣ分析に基づく純度は９９．９％で
あった。確認及び未確認のものを含めた汚染度は０．０
５％未満であった。

【００６５】実施例９ ８８．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）のｐ−フルオロ−Ｌ−メ
チル−アナラ−Ｄ−タルタレートの二水塩と、３７５ｍ
ｌの水と、１３８．２ｇ（１ｍｏｌ）の炭酸カリウムと
を混合し、３０〜３５℃で１０分間撹拌した。混合物を
１０〜１５℃に冷却した。３５．７ｇ（０．３ｍｏｌ）
の臭化プロパルギルを加え、１５〜２０℃で３０分間、
２０〜２５℃で２．５時間撹拌した。層を分離した。上
部油性層を２５ｍｌの水、２５ｇの塩化ナトリウム飽和
溶液、２×１５ｇの１０重量％リン酸二水素ナトリウム
溶液、及び２×２５ｇの塩化ナトリウム飽和溶液と共に
振盪し、分離した。上部油性層（ｐ−フルオロ−セレギ
リンが主成分）を０．１〜０．２ｋＰａの圧力下で真空
蒸留した。蒸留した材料を１５０ｍｌのアセトンに溶解
し、１５〜２５℃で塩酸ガスを導入してｐＨ２．５〜
３．５に調整した。懸濁液を−１０℃で２時間結晶化さ
せ、濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥した。生成物は４
５．３ｇのｐ−フルオロ−セレギリン塩酸塩であった。
収率：７５％。

【００６６】ＨＰＬＣ分析に基づく純度は９９．９％で
あった。確認及び未確認のものを含めた汚染度は０．１
％未満であった。

【００６７】実施例１０ ８８．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）のｐ−フルオロ−Ｌ−メ
チル−アナラ−Ｄ−タルタレートの二水塩と、３７５ｍ
ｌの水と、１５９．０ｇ（１．５ｍｏｌ）の炭酸ナトリ
ウムとを混合し、３０〜３５℃で１０分間撹拌した。更
に実施例９に記載の方法を継続してもよい。混合物を処
理した。

【００６８】収量：４５．３ｇ（７５％）。

【００６９】生成物の品質は、実施例９の方法で得られ
た生成物の品質に相当した。

【００７０】実施例１１ ８８．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）のｐ−フルオロ−Ｌ−メ
チル−アナラ−Ｄ−タルタレートの二水塩と、１０５ｇ
の濃水酸化アンモニウムと、１０５ｇの水とを混合し、
２０〜２５℃で１０分間撹拌した。混合物を５〜１０℃
に冷却し、３２．８ｇ（０．２７５ｍｏｌ）の臭化プロ
パルギルを加えた。混合物を５〜１０℃で１時間、２０
〜２５℃で１時間、４０〜４５℃で１時間撹拌した。層
を分離し、上部油性層を、２×２５ｍｌの水と、２５ｍ
ｌの濃水酸化アンモニウムと、２×２５ｇの塩化ナトリ
ウム飽和溶液との混合物と共に振盪し、分離した。混合
物を更に実施例９の方法で処理した。

【００７１】収量：４８．３ｇ（８０％）。

【００７２】生成物の品質は、実施例９の方法で得られ
た生成物の品質に相当した。

【００７３】実施例１２ ８８．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）のｐ−フルオロ−Ｌ−メ
チル−アナラ−Ｄ−タルタレートの二水塩を１０５ｇの
濃水酸化アンモニウム中にて、２０〜２５℃で１０分間
撹拌した。混合物を５〜１０℃に冷却し、３２．８ｇ
（０．２７５ｍｏｌ）の臭化プロパルギルを加えた。混
合物を５〜１０℃で１時間、２５〜３０℃で１時間撹拌
し、層を分離した。上部油性層を、２５ｍｌの水、２５
ｇの飽和塩溶液、２×１５ｇの９重量％リン酸二水素ナ
トリウム／１重量％リン酸水素二ナトリウム、及び２５
ｇの塩化ナトリウム飽和溶液と共に振盪し、分離した。
混合物を更に実施例９の方法で処理した。

【００７４】収量：４８．３ｇ（８０％）。

【００７５】生成物の品質は、実施例９の方法で得られ
た生成物の品質に相当した。

【００７６】実施例１３ ８８．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）のｐ−フルオロ−Ｌ−メ
チル−アナラ−Ｄ−タルタレートの二水塩と、１０５ｇ
の濃水酸化アンモニウムと、１０５ｇの水とを混合し、
２０〜２５℃で１０分間撹拌した。混合物を５℃に冷却
し、３２．８ｇ（０．２７５ｍｏｌ）の臭化プロパルギ
ルを加えた。混合物を５〜１０℃で３０分間、２５〜３
０℃で１．５時間撹拌した。混合物を２０〜２５℃に冷
却し、層を分離した。上部油性層を、２５ｍｌの水、２
５ｇの塩化ナトリウム飽和溶液、２×１５ｇの２重量％
リン酸水素二ナトリウム／８重量％リン酸二水素ナトリ
ウム含有水溶液、及び２５ｇの塩化ナトリウム飽和溶液
と共に振盪し、分離した。上層（ｐ−フルオロ−セレギ
リンが主成分）を０．１〜０．２ｋＰａの圧力下で真空
蒸留した。蒸留した材料を１５０ｍｌのイソプロピルア
ルコールに溶解し、１５〜２５℃で塩酸を加えてｐＨを
３．０〜３．５に調整した。懸濁液を−１０℃で２時間
結晶化させ、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄
し、乾燥した。

【００７７】４８．３ｇ（８０％）の塩化ｐ−フルオロ
−セレギリンが得られた。生成物の品質は、実施例９の
方法で得られた生成物の品質に相当した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリア・スチラーデイ ハンガリー国、ハー−1152・ブダペシユ ト、アテイーラ・ウツツア、２ (72)発明者 デイボール・モンタイ ハンガリー国、ハー−1089・ブダペシユ ト、バーロス・ウツツア、123 (56)参考文献 特開 昭59−67249（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−502259（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 209/00 - 211/65

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（ＩＩ）： 【化１】 のアミンのＬ−異性体のＤ−酒石酸塩を分解し、得られ
   た一般式（ＩＩ）のＬ−異性体アミンを塩基の存在下で
   一般式（Ｖ）のハロゲン化物と反応させ、こうして得ら
   れた一般式（ＩＩＩ）： 【化２】 のＬ−異性体を有機溶剤中で塩化水素と反応させること
   により一般式（Ｉ）： 【化３】 （上記式中、ｘはハロゲン原子を表し、ｙは水素又はフ
   ッ素原子を表す）の塩化プロパルギルアンモニウムのＬ
   −異性体を製造するための方法であって、水酸化アンモ
   ニウム又は塩基性アルカリ塩及び／又はアンモニウム塩
   の水性懸濁液中で一般式（ＩＩ）（式中、ｙは上記と同
   義である）のアミンのＬ−異性体のＤ−酒石酸塩からア
   ミン塩基を放出させ、塩基放出中に直接形成されたｐＨ
   ８〜１２の緩衝剤系中で０〜５０℃で一般式（Ｖ）： 【化４】 （式中、ｘは上記と同義である）のハロゲン化物１〜
   １．５モル当量と反応させ、水層を分離後、有機層中に
   一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のＬ−異性体アミンを含
   有する混合物を水、水酸化アンモニウムと水の混合物及
   び／又はｐＨ５．５〜７．５のリン酸塩水溶液で抽出
   し、一般式（ＩＩ）のＬ−異性体アミン又はその塩を水
   層に溶解し、一般式（ＩＩＩ）のＬ−異性体アミンから
   選択的に分離し、蒸留後に一般式（ＩＩＩ）のＬ−異性
   体アミンをそれ自体公知の方法により一般式（Ｉ）のＬ
   −異性体塩に変換することからなる方法。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＶ）： 【化５】 （式中、Ａ⁺はナトリウム、カリウム又はアンモニウム
   イオンを表す）の第一リン酸塩をリン酸塩として使用す
   る請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）の塩を回収するために有機
   溶剤としてアセトン又はイソプロパノールを使用する請
   求項１に記載の方法。