JP2894366B2 - デアセチルコルヒチンの製造方法 - Google Patents
デアセチルコルヒチンの製造方法Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】本発明は優れた制癌作用、抗菌作用その他
の生理活性を有するコルヒチン誘導体の合成中間体とし
て有用であり且つそれ自体もまた制癌作用を有するデア
セチルコルヒチンの新規な製造法に関する。
の生理活性を有するコルヒチン誘導体の合成中間体とし
て有用であり且つそれ自体もまた制癌作用を有するデア
セチルコルヒチンの新規な製造法に関する。
【０００２】デアセチルコルヒチン（別名：トリメチル
コルヒチン酸メチルエーテル）はそれ自体既知の化合物
であり、その製造方法として、従来、コルヒチンに鉱酸
例えば２０〜３０％硫酸を用いて加水分解して脱アセチ
ル化する方法が採用されている。しかし、この方法では
アセチル基の離脱と同時に７員環部分のメチル基も離脱
してコルヒチン酸（別名：トリメチルコルヒチン酸）と
なるので、このコルヒチン酸にジアゾメタンを作用させ
てメチル化する必要がある。その際、デアセチルコルヒ
チンと同時にその異性体であるイソデアセチルコルヒチ
ンが副生するため、デアセチルコルヒチンの収率の低下
をまねくと同時に、純粋なデアセチルコルヒチンを得る
ためには更に煩雑な精製操作を必要とするなどの欠点が
ある［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，５２９２
（１９５３）参照］。
コルヒチン酸メチルエーテル）はそれ自体既知の化合物
であり、その製造方法として、従来、コルヒチンに鉱酸
例えば２０〜３０％硫酸を用いて加水分解して脱アセチ
ル化する方法が採用されている。しかし、この方法では
アセチル基の離脱と同時に７員環部分のメチル基も離脱
してコルヒチン酸（別名：トリメチルコルヒチン酸）と
なるので、このコルヒチン酸にジアゾメタンを作用させ
てメチル化する必要がある。その際、デアセチルコルヒ
チンと同時にその異性体であるイソデアセチルコルヒチ
ンが副生するため、デアセチルコルヒチンの収率の低下
をまねくと同時に、純粋なデアセチルコルヒチンを得る
ためには更に煩雑な精製操作を必要とするなどの欠点が
ある［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，５２９２
（１９５３）参照］。
【０００３】本発明者らは、上記従来法の如き欠点を伴
わず、簡便かつ好収率でデアセチルコルヒチンを製造す
る方法について鋭意検討を行なった結果、今回、メール
ワイン（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ）試薬を利用することによっ
て、コルヒチンから一段階の反応工程でイソデアセチル
コルヒチンの副生なく、収率よく容易にデアセチルコル
ヒチンを製造することができることを見い出し本発明を
完成した。
わず、簡便かつ好収率でデアセチルコルヒチンを製造す
る方法について鋭意検討を行なった結果、今回、メール
ワイン（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ）試薬を利用することによっ
て、コルヒチンから一段階の反応工程でイソデアセチル
コルヒチンの副生なく、収率よく容易にデアセチルコル
ヒチンを製造することができることを見い出し本発明を
完成した。
【０００４】かくして、本発明によれば、式
【０００５】
【化３】
【０００６】で示されるコルヒチンをトリアルキルオキ
ソニウムフルオロボレートと反応させた後、水で処理す
ることを特徴とする式
ソニウムフルオロボレートと反応させた後、水で処理す
ることを特徴とする式
【０００７】
【化４】
【０００８】で示されるデアセチルコルヒチンの製造方
法が提供される。
法が提供される。
【０００９】コルヒチンとトリアルキルオキソニウムフ
ルオロボレートとの反応は、通常、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロ
エチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、
メチルセロソルブなどの脂肪族エーテル類；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素等の不活性有機溶媒中に
おいて、約０°〜約３０℃間の温度、好ましくは約０℃
〜ほぼ室温において行なうことができる。
ルオロボレートとの反応は、通常、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロ
エチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテル、
メチルセロソルブなどの脂肪族エーテル類；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素等の不活性有機溶媒中に
おいて、約０°〜約３０℃間の温度、好ましくは約０℃
〜ほぼ室温において行なうことができる。
【００１０】コルヒチンと反応せしめられるトリアルキ
ルオキソニウムフルオロボレートは下記式
ルオキソニウムフルオロボレートは下記式
【００１１】
【化５】(Ｒ)3Ｏ+・ＢＦ4 - (III) 式中、Ｒはアルキル基を表わす、で示される化合物であ
り、具体的には、メールワイン試薬として知られている
トリエチルオキソニウムフルオロボレート［(Ｃ2Ｈ5)3
Ｏ+・ＢＦ4 -］が好適である。
り、具体的には、メールワイン試薬として知られている
トリエチルオキソニウムフルオロボレート［(Ｃ2Ｈ5)3
Ｏ+・ＢＦ4 -］が好適である。
【００１２】上記トリアルキルオキソニウムフルオロボ
レートは、コルヒチン１モル当り、一般に１〜２モル、
好ましくは１〜１.５モルの範囲内で使用することがで
きる。
レートは、コルヒチン１モル当り、一般に１〜２モル、
好ましくは１〜１.５モルの範囲内で使用することがで
きる。
【００１３】コルヒチンとトリアルキルオキソニウムフ
ルオロボレートとの反応により、下記式
ルオロボレートとの反応により、下記式
【００１４】
【化６】
【００１５】式中、Ｒは前記定義のとおりである、で示
される化合物が生成すると推定される。
される化合物が生成すると推定される。
【００１６】生成する上記式（IV）の化合物はそのまま
水で処理することにより、前記式（II）のデアセチルコ
ルヒチンを得ることができる。水での処理は、通常、約
０゜〜約３０℃間の温度、特に室温において約３０分〜
３時間程度撹拌することにより行なうことができる。水
は出発原料として使用するコルヒチン１モル当り少なく
とも１モル、通常は大過剰で使用することができる。
水で処理することにより、前記式（II）のデアセチルコ
ルヒチンを得ることができる。水での処理は、通常、約
０゜〜約３０℃間の温度、特に室温において約３０分〜
３時間程度撹拌することにより行なうことができる。水
は出発原料として使用するコルヒチン１モル当り少なく
とも１モル、通常は大過剰で使用することができる。
【００１７】これにより、水層中に溶解した状態でデア
セチルコルヒチンが生成し、これはそれ自体既知の方法
により水層から分離、精製することができる。例えば、
該水層に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリを加えてｐＨ
約９〜約１０の範囲内のアルカリ性にした後、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチル
エーテル、メチルセロソルブなどの脂肪族エーテル類；
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素等の有機溶媒
を用いて抽出処理することによりデアセチルコルヒチン
を分離することができる。
セチルコルヒチンが生成し、これはそれ自体既知の方法
により水層から分離、精製することができる。例えば、
該水層に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリを加えてｐＨ
約９〜約１０の範囲内のアルカリ性にした後、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチル
エーテル、メチルセロソルブなどの脂肪族エーテル類；
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素等の有機溶媒
を用いて抽出処理することによりデアセチルコルヒチン
を分離することができる。
【００１８】このようにして分離されるデアセチルコル
ヒチンは、さらに例えば酒石酸塩、リンゴ酸塩等の塩に
変えることにより精製することができる。
ヒチンは、さらに例えば酒石酸塩、リンゴ酸塩等の塩に
変えることにより精製することができる。
【００１９】次に実施例により、本発明の方法をさらに
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００２０】
【実施例１】コルヒチン（４.００g、１０mmol）を乾燥
塩化メチレンに溶解させ０℃に冷却し、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレート（メールワイン試薬）の塩化
メチレン溶液（１５mmol）を滴下する。０℃で１時間撹
拌したのち、室温でさらに５時間撹拌する。反応混合物
に３０mlの水を加え１時間撹拌する。撹拌後分液ロート
で水層を分離する。塩化メチレン層をさらに５０mlの水
で５回抽出する。塩化メチレン層は硫酸マグネシウムで
乾燥しコルヒチンの回収に用いる。
塩化メチレンに溶解させ０℃に冷却し、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレート（メールワイン試薬）の塩化
メチレン溶液（１５mmol）を滴下する。０℃で１時間撹
拌したのち、室温でさらに５時間撹拌する。反応混合物
に３０mlの水を加え１時間撹拌する。撹拌後分液ロート
で水層を分離する。塩化メチレン層をさらに５０mlの水
で５回抽出する。塩化メチレン層は硫酸マグネシウムで
乾燥しコルヒチンの回収に用いる。
【００２１】水層を１Ｎ水酸化ナトリウムを用い、pＨ
１０とし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレーターで濃縮
する。残渣に３０mlのエタノールを加え溶解させ、Ｄ-
酒石酸１gを加え１時間加熱する。室温に冷却した後生
じた沈殿をロ過する。得られた酒石酸塩をデシケーター
を用い乾燥する（mp２１９−２２０℃で分解）。
１０とし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレーターで濃縮
する。残渣に３０mlのエタノールを加え溶解させ、Ｄ-
酒石酸１gを加え１時間加熱する。室温に冷却した後生
じた沈殿をロ過する。得られた酒石酸塩をデシケーター
を用い乾燥する（mp２１９−２２０℃で分解）。
【００２２】酒石酸塩を５０mlの水に溶解させ、１Ｎ水
酸化ナトリウムで再びpＨ１０とし、クロロホルムで抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレータ
ーで減圧濃縮することにより油状のデアセチルコルヒチ
ンを得る。１.３８g、収率３９％。
酸化ナトリウムで再びpＨ１０とし、クロロホルムで抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレータ
ーで減圧濃縮することにより油状のデアセチルコルヒチ
ンを得る。１.３８g、収率３９％。
【００２３】なお、最初の塩化メチレン層をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーを用い、ベンゼン-アセトン
溶媒流出部分より未反応のコルヒチンを回収することが
できる（１.７１g）。これを差し引くと上記デアセチル
コルヒチンの収率は６１％となる。
カラムクロマトグラフイーを用い、ベンゼン-アセトン
溶媒流出部分より未反応のコルヒチンを回収することが
できる（１.７１g）。これを差し引くと上記デアセチル
コルヒチンの収率は６１％となる。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 で示されるコルヒチンをトリアルキルオキソニウムフル
オロボレートと反応させた後、水で処理することを特徴
とする式 【化２】 で示されるデアセチルコルヒチンの製造方法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41368390A JP2894366B2 (ja) | 1990-12-25 | 1990-12-25 | デアセチルコルヒチンの製造方法 |
| AU89820/91A AU634921B2 (en) | 1990-12-25 | 1991-12-17 | Deacetylcolchicine derivatives |
| CA002058060A CA2058060A1 (en) | 1990-12-25 | 1991-12-19 | Deacetylcolchicine derivatives |
| US07/810,883 US5220002A (en) | 1990-12-25 | 1991-12-20 | Deacetylcolchicine derivatives |
| DK91311942.6T DK0493064T3 (da) | 1990-12-25 | 1991-12-23 | Deacetylcolchicinderivater |
| ES91311942T ES2071241T3 (es) | 1990-12-25 | 1991-12-23 | Derivados de desacetilcolchicina. |
| DE69107431T DE69107431T2 (de) | 1990-12-25 | 1991-12-23 | Deacetylcolchicinderivate. |
| EP91311942A EP0493064B1 (en) | 1990-12-25 | 1991-12-23 | Deacetylcolchicine derivatives |
| AT91311942T ATE118477T1 (de) | 1990-12-25 | 1991-12-23 | Deacetylcolchicinderivate. |
| KR1019910024165A KR920012011A (ko) | 1990-12-25 | 1991-12-24 | 데아세틸콜히친 유도체 |
| CN91112823A CN1028362C (zh) | 1990-12-25 | 1991-12-24 | 脱乙酰基秋水仙素衍生物的制备方法 |
| SU915010441A RU2065863C1 (ru) | 1990-12-25 | 1991-12-24 | Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41368390A JP2894366B2 (ja) | 1990-12-25 | 1990-12-25 | デアセチルコルヒチンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04330045A JPH04330045A (ja) | 1992-11-18 |
| JP2894366B2 true JP2894366B2 (ja) | 1999-05-24 |
Family
ID=18522269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP41368390A Expired - Lifetime JP2894366B2 (ja) | 1990-12-25 | 1990-12-25 | デアセチルコルヒチンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2894366B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20031144A1 (it) * | 2003-06-06 | 2004-12-07 | Indena Spa | Analoghi del colchicoside. |
-
1990
- 1990-12-25 JP JP41368390A patent/JP2894366B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04330045A (ja) | 1992-11-18 |
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