JPS6337104B2

JPS6337104B2 -

Info

Publication number: JPS6337104B2
Application number: JP20111182A
Authority: JP
Inventors: Shinichiro Uchiumi; Hideki Asada; Takashi Umetsu
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1982-11-18
Publication date: 1988-07-22
Also published as: JPS5993059A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、シトシン類の新規な製法に関するも
のである。さらに詳しくは、本発明は、β―アル
コキシアクリロニトリル類と尿素とを、第２級ま
たは第３級アルコールのアルカリ金属アルコラー
トの存在下で反応させ、シトシン類を製造する方
法に関するものである。

シトシン類は、例えば抗菌剤である５―フルオ
ロシトシンや急性白血病の治療薬であるシタラビ
ンなどの医薬品の合成原料として有用な化合物で
ある。

従来、シトシンの製法としては、酵素中に含ま
れる核酸を、加熱下で加水分解させる方法がよく
知られている。しかし、この方法では、加水分解
時に核酸の分解生成物であるシトシンがさらに加
水分解されてしまうため、高収率でシトシンを得
ることができない。また核酸の加水分解時には、
シトシン以外のウラシル，チミンあるいはアデニ
ンなども多量副生するため、加水分解物中からシ
トシンを分離・精製する操作が極めて繁雑でかつ
面倒である。

一方、シトシンを化学的に合成する方法も種々
提案されている。

例えば、英国特許第806235号明細書には、β―
アルコキシアクリロニトリルと尿素とをナトリウ
ムメチラートやナトリウムｎ―ブチラートの如き
第１級アルコールのアルカリ金属アルコラートの
存在下に反応させる方法につき、開示がなされて
いる。しかしこの方法は、シトシンの収率が高々
40％程度と低く、工業的に満足されるものではな
い。

また、J.Chem.SOC，1965 1515（1965）には、
33―ジエトキシプロピオニトリルと尿素とを、ナ
トリウムｎ―ブチラートの存在下で加熱還流さ
せ、シトシンを32％の収率で得たとの報告がなさ
れている。

この様に従来提案されているシトシンの化学的
合成法は、いずれもその収率が極めて低いという
欠点を有している。

本発明者らは、この観点から、シトシン類を高
収率で製造することのできる化学的合成法を開発
することを目的とし、鋭意研究を行つた。その結
果、前記英国特許に提案の方法において、アルコ
ラートとして第１級アルコールのアルカリ金属ア
ルコラートに代えて、第２級または第３級アルコ
ールのアルカリ金属アルコラートを用いた場合
に、意外にもシトシン類の収率が約２倍またはそ
れ以上向上するという、驚くべき事実を見い出
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、β―アルコキシアクリロ
ニトリル類と尿素とを、第２級または第３級アル
コールのアルカリ金属アルコラートの存在下で反
応させることを特徴とする、シトシン類の工業的
に有利な製法を提供するものである。

本発明で用いられるβ―アルコキシアクリロニ
トリル類は、次の式により表わすことができる。

ただし式中R¹は、メチル，エチル，ｎ―プロ
ピル，iso―プロピル，ｎ―ブチル，iso―ブチ
ル，sec―ブチル，ｎ―アミルなどの炭素数１〜
６を有するアルキル基を示し、これらのアルキル
基はアルコキシ基，ハロゲン原子などで置換され
ていてもよい。また式中R²は、水素原子、ある
いは前記R¹と同様炭素数１〜６を有するアルキ
ル基を示し、アルキル基はアルコキシ基，ハロゲ
ン原子などで置換されていてもよい。

これらβ―アルコキシアクリロニトリル類の反
応系における使用濃度は、かなり広範囲に変える
ことができるが、反応が進むにつれて生成物が沈
澱してくるので、反応容器中からの反応生成物の
取り出し易さ、あるいは反応速度などを考慮して
決めることが必要である。通常、反応系における
β―アルコキシアクリロニトリル類の濃度は、
0.2〜3mol／の範囲であることが好ましい。そ
の濃度が3mol／より高い場合には、反応生成
物の固化がひどくなり反応が完結されにくくなり
さらに生成物の取り出しも面倒になる。一方、そ
の濃度が0.2mol／より低い場合には、反応速
度が遅くなり反応完結に長時間を要すことにな
る。

尿素は、β―アルコキシアクリロニトリル類１
モルに対して0.2〜５モル、好ましくは１〜３モ
ル使用することができる。

また第２級または第３級アルコールのアルカリ
金属アルコラートは、炭素数３〜６を有する第２
級または第３級アルコールの水酸基の水素を、ナ
トリウム，カリウム，リチウムなどのアルカリ金
属で置換されたものである。その具体例として
は、例えば、ナトリウムイソプロピラート，ナト
リウムsec―ブチラート，ナトリウムtert―ブチ
ラート，カリウムイソプロピラート，カリウム
tert―ブチラート，ナトリウムsec―ペンチラー
ト，リチウムイソプロピラート，リチウムtert―
ブチラートなどを挙げることができる。これらの
アルコラートは、β―アルコキシアクリロニトリ
ル類１モルに対して0.2〜５モル、好ましくは１
〜３モル使用される。

本発明で使用されるアルコラートは、通常、第
２級または第３級アルコールにアルカリ金属を溶
解させるか、あるいはこれらのアルコールにアル
カリ金属の水酸化物を混合した後脱水することに
よつて、容易に調製することができる。

本発明の反応は、原料をよく溶かし反応を阻害
しない溶媒中で行われる。その溶媒としては、例
えばイソプロピルアルコール，sec―ブチルアル
コール，tert―ブチルアルコール，sec―ペンチ
ルアルコール，tert―ペンチルアルコールなどの
前記アルコラートの調製に使用される第２級また
は第３級アルコール、あるいはＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドやジオキサンなどを例示することが
でき、これらは単独で使用してもよく併用するこ
ともできる。溶媒として、前記第２級または第３
級アルコールを使用する場合には、前記の方法で
調製されたアルコラートを含む第２級または第３
級アルコール溶液から、アルコラートを単離する
ことなく、その溶液にβ―アルコキシアクリロニ
トリル類と尿素とを添加して、反応を行うことも
できる。

反応は、通常、50〜120℃の温度で、0.5〜10時
間行うことが望ましい。50℃以下の温度でも反応
は進むが、その速度が極めて遅くなる。また120
℃以上の温度では、尿素の分解反応が惹起するの
で、これ以上の温度で反応を行うことは好ましく
ない。

前記の反応により、シトシン類のアルカリ金属
塩が生成、沈澱する。該シトシン類のアルカリ金
属塩は、例えば過の如き単純な操作で取得した
後、酸水溶液中に溶解後、アンモニアで中和する
ことにより、次の式で表わされるシトシン類に変
換することができる。

ただし、式中R²は、前記β―アルコキシアク
リロニトリル類の一般式におけるR²に対応する。

なお前記の酸水溶液としては、硫酸，塩酸，リ
ン酸，ホウ酸，硝酸，酢酸，ギ酸，シユウ酸など
の無機酸やカルボン酸などの水溶液を用いること
ができる。また前記中和処理後、シトシン類は沈
澱として析出するため、過などの操作により容
易に取得され、次いで必要に応じて活性炭処理な
どで精製することにより、高純度のシトシン類を
得ることができる。

次に、本発明の実施例および比較例を挙げる。
なお各例におけるシトシン類の収率は、使用に供
したβ―アルコキシアクリロニトリル類基準であ
る。

実施例１還流冷却器のついたナス型フラスコにあらかじ
め脱水したイソプロピルアルコール35mlと金属ナ
トリウム1.38ｇを加え、金属ナトリウムを完全に
反応させ、ナトリウムイソプロピラートのイソプ
ロピルアルコール溶液を調製した。該イソプロピ
ルアルコール溶液に、尿素3.6ｇおよびβ―メト
キシアクリロニトリル4.15ｇに加えて、３時間加
熱還流すると内容物はクリーム色に固化した。次
いで、10wt％硫酸水溶液110mlを加え、わずかに
加温してクリーム色の固化物（シトシンのナトリ
ウ塩）を溶解させ、水を加えて200mlにメスアツ
プした後、その溶液１mlをとり50mlにメスアツプ
して液体クロマトグラフイーにより、定量分析し
た。その結果、シトシンが78％の収率で生成して
いた。

実施例２加熱還液時間を、３時間から５時間に変えた他
は、実施例１と同様の操作で実験を行つた。その
結果、シトシンが87％の収率で生成していた。

比較例１イソプロピルアルコールに代えて、ｎ―プロピ
ルアルコール45mlを用い、実施例１と同様の操作
によりナトリウムｎ―プロピラートのｎ―プロピ
ルアルコール溶液を調製した。次いで該アルコー
ル溶液を用いた他は、実施例１と同様の操作で実
験を行つた結果、シトシンの収率は19.8％であつ
た。

実施例３イソプロピルアルコールに代えて、tert―ブチ
ルアルコール45mlを用い、実施例１と同様の操作
によりナトリウムtert―ブチラートのtert―ブチ
ルアルコール溶液を調製した。次いで該アルコー
ル溶液を用いた他は、実施例１と同様の操作で実
験を行つた。その結果、シトシンの収率は68％で
あつた。

実施例４ tert―ブチルアルコールに代えて、sec―ブチ
ルアルコール35mlを用い、また加熱還流時間を３
時間から６時間に変えた他は、実施例１と同様の
操作で実験を行つた。その結果、シトシンの収率
は80％であつた。

比較例２ tert―ブチルアルコールに代えて、ｎ―ブチル
アルコール45mlを用い、実施例３と同様の操作で
ナトリウムｎ―ブチラートのｎ―ブチルアルコー
ル溶液を調製した。次いで該アルコール溶液を用
いた他は、実施例３と同様の操作で実験を行つ
た。その結果、シトシンの収率は34％であつた。

実施例５実施例１と同様の操作で得たクリーム色の固化
物を、17wt％硫酸水溶液60mlに溶解させ、次い
で、28wt％アンモニア水溶液でPH6.7に中和し、
析出したクリーム色の結晶を集した。該クリー
ム色の結晶を、活性炭0.5ｇと共に水150ml中に入
れ加熱溶解し熱時過した後、液を冷却し、析
出した白色結晶を集、乾燥した。かくして取得
した白色結晶3.97ｇを、IRおよび元素分析した結
果、シトシンの１水塩であることが確認された。

実施例６ β―メトキシアクリロニトリルに代えて、β―
ブトキシアクリロニトリル6.25ｇを用いた他は、
実施例３と同様の操作で実験を行つた。その結
果、シトシンの収率は84％であつた。

実施例７実施例１において調製したナトリウムイソプロ
ピラートのイソプロピルアルコール溶液に代え
て、カリウムtert―ブチラート6.72ｇを35mlの
tert―ブチルアルコールに溶解させた溶液を用い
た他は、実施例１と同様の操作で実験を行つた。
その結果、シトシンの収率は82％であつた。

実施例８ナトリウムイソプロピラート2.71ｇを含むイソ
プロピルアルコール溶液30mlに、α―メチル―β
―メトキシアクリロニトリル2.91ｇおよび尿素
1.8ｇを加え、５時間加熱還流すると、クリーム
色の固形物が生成した。次いで過によつて取得
した固形物の一部は実施例５と同様の操作で精製
し、５―メチルシトシンでIR，NMR，MSスペ
クトルより５―メチルシトシンの生成を確認し
た。一方、固形物の一部を実施例１と同様の操作
で処理し液体クロマトグラフイーで定量した結
果、５―メチルシトシンの収率は25％であつた。

比較例３ナトリウムイソプロピラート含有イソプロピル
アルコール溶液に代えて、ナトリウムｎ―プロピ
ラート2.71ｇを含むｎ―プロピルアルコール溶液
30mlを用いた他は、実施例８と同様の操作で実験
を行つた。その結果、５―メチルシトシンはほと
んど生成しなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】

１ β―アルコキシアクリロニトリル類と尿素と
を、第２級または第３級アルコールのアルカリ金
属アルコラートの存在下で反応させることを特徴
とする、シトシン類の製法。