JPS626718B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS626718B2 JPS626718B2 JP54107069A JP10706979A JPS626718B2 JP S626718 B2 JPS626718 B2 JP S626718B2 JP 54107069 A JP54107069 A JP 54107069A JP 10706979 A JP10706979 A JP 10706979A JP S626718 B2 JPS626718 B2 JP S626718B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- mitomycin
- solvent
- compound
- epi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JHIATKDBEBOOCO-NTMSUYENSA-N 9-epimitomycin d Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(O)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 JHIATKDBEBOOCO-NTMSUYENSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- JHIATKDBEBOOCO-HSBXUTMMSA-N zve62lie63 Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@@]1(O)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 JHIATKDBEBOOCO-HSBXUTMMSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZUUQCBCWDBYCG-MMJOLYBUSA-N 9-epimitomycin b Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-MMJOLYBUSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 3
- FMMDHGNWABITNT-JZWICRQDSA-N mitomycin f Chemical group O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C FMMDHGNWABITNT-JZWICRQDSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OMQSXALADNXQEQ-IHZJPSARSA-N mitomycin z Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(=C)[C@@]1(O)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 OMQSXALADNXQEQ-IHZJPSARSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;methanol Chemical compound OC.O=C=O OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なマイトマイシン類及びその製法
に関する。さらに詳しくは一般式（） （式中Ｘはアルコキシ基、アミノ基又はアルキ
ルアミノ基を示し、Ｚは水酸基、―OCONH2又
は―OCO2C6H5を示す）で表わされる化合物及び
その製法に関する。 マイトマイシン類は一般に抗菌性、抗腫瘍性を
有する化合物として知られている。代表的な例が
次に示される。
に関する。さらに詳しくは一般式（） （式中Ｘはアルコキシ基、アミノ基又はアルキ
ルアミノ基を示し、Ｚは水酸基、―OCONH2又
は―OCO2C6H5を示す）で表わされる化合物及び
その製法に関する。 マイトマイシン類は一般に抗菌性、抗腫瘍性を
有する化合物として知られている。代表的な例が
次に示される。
【表】
化合物ａは化合物を出発物質としてリチウ
ム・アルミニウムハイドライド法（特公昭46―
31229号）、アルカリ加水分解法（特公昭47―
24558号）、ナトリウム・アルコラート法（特公昭
47―24560号）等の公知の類似方法を応用するこ
とによつて得られる。以下にナトリウム・アルコ
ラート法について詳しく説明する。 出発物質（マイトマイシンＤ又はマイトマイシ
ンＢが包含される）は公知物質で、化合物ａは
化合物を溶媒中一級、二級又は三級アルコール
のアルコラートの存在下に通常、常温で反応させ
ることにより得ることができる。 反応に用いられる溶媒は、アルコール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン等の有機溶媒で、単独もしくは混合
して用いられる。 反応は溶媒、アルコラートの種類により異るが
数時間から数日で完了する。 反応終了後、過剰のドライアイスを加えて中和
し、過後、液を減圧濃縮後、合成化学の分野
で通常用いられる精製方法、例えば、カラムクロ
マトグラフイー、分取用薄層クロマトグラフイ
ー、再結晶等により精製する。マイトマイシンＢ
を出発物質とした例は、特公昭47―24560号中の
実施例５に記載されている。 〔工程 ２〕 化合物ｅは化合物ａを反応に不活性な溶媒
中、塩基で処理することにより、９位のヒドロキ
シメチル基をエピ化させる方法により得ることが
できる。反応に用いられる溶媒はアルコール、テ
トラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等
で、単独あるいは混合して用いられる。塩基は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムハ
イドライド等の無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム―ｔ―ブト
キシド、１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデカ―５―エン等の有機塩基が用いられる。
塩基は化合物ａに対して１〜100倍モル程度用
いられ、溶媒は100〜1000倍モル程度用いられ
る。反応は室温から80℃の温度で進行し、用いる
溶媒、塩基により異なるが数時間から数日間で完
了する。反応終了後、用いる塩基により処理方法
は異なるが、水を加え、目的物を有機溶媒抽出
後、工程１で記述した方法で精製する。 〔工程 ３〕 化合物は化合物ｅを反応に不活性な溶媒
中、塩基の存在下、化学量論量もしくはそれより
過剰のクロル炭酸フエニル等のハロゲン化炭酸フ
エニル誘導体との反応で得られる。反応に用いら
れる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等で単独ある
いは混合して用いられる。塩基はトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられ、これらの
有機塩基は溶媒としても使用できる。塩基は化合
物ｅに対し、１〜200倍モル程度用いられる。
反応は−10℃より50℃の温度、好ましくは氷冷温
で行われ数時間で完了する。反応終了後は、水を
加え、目的物を有機溶媒で抽出し、工程１で記述
した方法で精製する。尚、この工程は特公昭49―
17279号に詳述されている。 〔工程 ４〕 化合物をクロロホルム、ベンゼン、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒にとかし、−70℃から室温の温度でアンモニ
アを加えて数時間反応させることにより、化合物
がカルバモイル化されて化合物が得られる。
反応終了後、未反応のアンモニアを室温で留去
し、残渣を必要に応じて、シリカゲルクロマトグ
ラフイー等にて精製し、溶媒より再結して結晶を
得る。 工程３，４と同様な反応例は、Journal of
Medicinal Chemistry Vol.14，No.２，P.103
（1971），Journal of the American Chemical
Society，Vol.99，No.14，4835，Vol.99，No.24，
8115（1977）等に記載されている。 〔工程 ５〕 化合物は化合物を反応に不活性な溶媒に溶
解し、塩基の存在下、アルキルハライド、硫酸ジ
アルキル等、適当なアルキル化剤でアルキル化す
ることにより得ることができる。反応に用いられ
る溶媒は、エチルエーテルテトラヒドロフラン、
ジオキサン、１，２―ジメトキシエタン、ｎ―ヘ
キサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド等の通常の有機溶媒を単独も
しくは混合して使用できる。使用される塩基とし
ては、リチウムハイドライド、ナトリウムハイド
ライド等の無機塩基、カリウム―ｔ―ブトキシド
等の有機塩基が使用できる。塩基の量は化合物
に対し１〜100倍モル程度用いられ、溶媒は100〜
1000倍モル程度用いられる。反応は−50℃〜室温
で進行し、数時間で完了する。反応終了後、目的
化合物の精製は、工程２に記述した方法が用いら
れる。この工程は特公昭47―42269号に記載され
ている。化合物の置換基Ｘの変換は後述の工程
７，８の方法によつてできる。化合物の置換基
Ｘがアミノ基で置換基Ｒがメチル基であるボルフ
イロマイシンから置換基Ｘがメトキシ基Ｒがメチ
ル基であるマイトマイシンＦへの変換例は
Journal of Medicinal Chemistry，Vol.20，No.
６，P.767（1977）に記載されている。 〔工程 ６〕 化合物は化合物を反応に不活性な溶媒中、
塩基の存在下、脱カルバミン酸化させることによ
り得られる。 溶媒としてエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２―ジメトキシエタン、ジオキサン、ｎ
―ヘキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等の通常の
有機溶媒を単独もしくは、混合して使用できる。
塩基としては炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムハイドライド等
の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム―
ｔ―ブトキシド、１，５―ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデカ―５―エン等の有機塩基が使用
できるが、好ましくはナトリウムメトキシド、カ
リウム―ｔ―ブトキシド、１，５―ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデカ―５―エン等の強塩基
が使用できる。塩基の量は化合物に対し１〜
100倍モル程度用いられる。溶媒は100〜1000倍モ
ル程度用いられる。反応は−30℃〜80℃の温度で
行なわれ、反応時間は用いる塩基の種類および反
応温度により異なるが、数時間から数日で完了す
る。反応終了後は、工程１に記述した方法によ
り、目的化合物を精製することができる。この工
程は特願昭53―86748に記載されている。 〔工程7a，7b〕 化合物ａを塩基性水溶液中で加水分解すると
７位に水酸基が導入された化合物ｃが生成する
と推定される。 化合物ｂは前記反応混合物とジアゾアルカ
ン、アルキルハライド、硫酸ジアルキル等のアル
キル化剤とをエチルエーテル、酢酸エチル、メタ
ノール等の有機溶媒中で反応させることによつて
得られる。 反応時に酸が副生する場合は、無機塩基、有機
塩基を酸受容体として共存させる。反応終了後、
反応液からの目的化合物の精製は常法、例えば、
工程１で記述した方法が用いられる。本反応の一
般的方法が特公昭42―22380等に記載されてい
る。 〔工程 ８〕 化合物ｂをメタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミド等の有機溶媒または水に、単独あ
るいは任意の割合に溶解し、アンモニア、又は一
級、二級アミン類を加え反応させることにより用
いたアミンに相当する化合物ａが得られる。使
用するアミン類は計算量以上あればよく大過剰に
加えても差し支えない。反応は０℃から溶媒の沸
点温度の間のいずれの温度でも反応は進行する。
同様な反応例は特公昭47―43560等に記載されて
いる。 本発明の９―エピ―マイトマイシンＤ及び９―
エピ―マイトマイシンＢの各種細菌類に対し極め
て強い生長阻止能力を有することが、第１表の最
少生育阻止濃度（μｇ／ml，寒天希釈法，PH
7.0）から理解される。
ム・アルミニウムハイドライド法（特公昭46―
31229号）、アルカリ加水分解法（特公昭47―
24558号）、ナトリウム・アルコラート法（特公昭
47―24560号）等の公知の類似方法を応用するこ
とによつて得られる。以下にナトリウム・アルコ
ラート法について詳しく説明する。 出発物質（マイトマイシンＤ又はマイトマイシ
ンＢが包含される）は公知物質で、化合物ａは
化合物を溶媒中一級、二級又は三級アルコール
のアルコラートの存在下に通常、常温で反応させ
ることにより得ることができる。 反応に用いられる溶媒は、アルコール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン等の有機溶媒で、単独もしくは混合
して用いられる。 反応は溶媒、アルコラートの種類により異るが
数時間から数日で完了する。 反応終了後、過剰のドライアイスを加えて中和
し、過後、液を減圧濃縮後、合成化学の分野
で通常用いられる精製方法、例えば、カラムクロ
マトグラフイー、分取用薄層クロマトグラフイ
ー、再結晶等により精製する。マイトマイシンＢ
を出発物質とした例は、特公昭47―24560号中の
実施例５に記載されている。 〔工程 ２〕 化合物ｅは化合物ａを反応に不活性な溶媒
中、塩基で処理することにより、９位のヒドロキ
シメチル基をエピ化させる方法により得ることが
できる。反応に用いられる溶媒はアルコール、テ
トラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等
で、単独あるいは混合して用いられる。塩基は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムハ
イドライド等の無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム―ｔ―ブト
キシド、１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデカ―５―エン等の有機塩基が用いられる。
塩基は化合物ａに対して１〜100倍モル程度用
いられ、溶媒は100〜1000倍モル程度用いられ
る。反応は室温から80℃の温度で進行し、用いる
溶媒、塩基により異なるが数時間から数日間で完
了する。反応終了後、用いる塩基により処理方法
は異なるが、水を加え、目的物を有機溶媒抽出
後、工程１で記述した方法で精製する。 〔工程 ３〕 化合物は化合物ｅを反応に不活性な溶媒
中、塩基の存在下、化学量論量もしくはそれより
過剰のクロル炭酸フエニル等のハロゲン化炭酸フ
エニル誘導体との反応で得られる。反応に用いら
れる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等で単独ある
いは混合して用いられる。塩基はトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられ、これらの
有機塩基は溶媒としても使用できる。塩基は化合
物ｅに対し、１〜200倍モル程度用いられる。
反応は−10℃より50℃の温度、好ましくは氷冷温
で行われ数時間で完了する。反応終了後は、水を
加え、目的物を有機溶媒で抽出し、工程１で記述
した方法で精製する。尚、この工程は特公昭49―
17279号に詳述されている。 〔工程 ４〕 化合物をクロロホルム、ベンゼン、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒にとかし、−70℃から室温の温度でアンモニ
アを加えて数時間反応させることにより、化合物
がカルバモイル化されて化合物が得られる。
反応終了後、未反応のアンモニアを室温で留去
し、残渣を必要に応じて、シリカゲルクロマトグ
ラフイー等にて精製し、溶媒より再結して結晶を
得る。 工程３，４と同様な反応例は、Journal of
Medicinal Chemistry Vol.14，No.２，P.103
（1971），Journal of the American Chemical
Society，Vol.99，No.14，4835，Vol.99，No.24，
8115（1977）等に記載されている。 〔工程 ５〕 化合物は化合物を反応に不活性な溶媒に溶
解し、塩基の存在下、アルキルハライド、硫酸ジ
アルキル等、適当なアルキル化剤でアルキル化す
ることにより得ることができる。反応に用いられ
る溶媒は、エチルエーテルテトラヒドロフラン、
ジオキサン、１，２―ジメトキシエタン、ｎ―ヘ
キサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド等の通常の有機溶媒を単独も
しくは混合して使用できる。使用される塩基とし
ては、リチウムハイドライド、ナトリウムハイド
ライド等の無機塩基、カリウム―ｔ―ブトキシド
等の有機塩基が使用できる。塩基の量は化合物
に対し１〜100倍モル程度用いられ、溶媒は100〜
1000倍モル程度用いられる。反応は−50℃〜室温
で進行し、数時間で完了する。反応終了後、目的
化合物の精製は、工程２に記述した方法が用いら
れる。この工程は特公昭47―42269号に記載され
ている。化合物の置換基Ｘの変換は後述の工程
７，８の方法によつてできる。化合物の置換基
Ｘがアミノ基で置換基Ｒがメチル基であるボルフ
イロマイシンから置換基Ｘがメトキシ基Ｒがメチ
ル基であるマイトマイシンＦへの変換例は
Journal of Medicinal Chemistry，Vol.20，No.
６，P.767（1977）に記載されている。 〔工程 ６〕 化合物は化合物を反応に不活性な溶媒中、
塩基の存在下、脱カルバミン酸化させることによ
り得られる。 溶媒としてエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２―ジメトキシエタン、ジオキサン、ｎ
―ヘキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等の通常の
有機溶媒を単独もしくは、混合して使用できる。
塩基としては炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムハイドライド等
の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム―
ｔ―ブトキシド、１，５―ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデカ―５―エン等の有機塩基が使用
できるが、好ましくはナトリウムメトキシド、カ
リウム―ｔ―ブトキシド、１，５―ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデカ―５―エン等の強塩基
が使用できる。塩基の量は化合物に対し１〜
100倍モル程度用いられる。溶媒は100〜1000倍モ
ル程度用いられる。反応は−30℃〜80℃の温度で
行なわれ、反応時間は用いる塩基の種類および反
応温度により異なるが、数時間から数日で完了す
る。反応終了後は、工程１に記述した方法によ
り、目的化合物を精製することができる。この工
程は特願昭53―86748に記載されている。 〔工程7a，7b〕 化合物ａを塩基性水溶液中で加水分解すると
７位に水酸基が導入された化合物ｃが生成する
と推定される。 化合物ｂは前記反応混合物とジアゾアルカ
ン、アルキルハライド、硫酸ジアルキル等のアル
キル化剤とをエチルエーテル、酢酸エチル、メタ
ノール等の有機溶媒中で反応させることによつて
得られる。 反応時に酸が副生する場合は、無機塩基、有機
塩基を酸受容体として共存させる。反応終了後、
反応液からの目的化合物の精製は常法、例えば、
工程１で記述した方法が用いられる。本反応の一
般的方法が特公昭42―22380等に記載されてい
る。 〔工程 ８〕 化合物ｂをメタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミド等の有機溶媒または水に、単独あ
るいは任意の割合に溶解し、アンモニア、又は一
級、二級アミン類を加え反応させることにより用
いたアミンに相当する化合物ａが得られる。使
用するアミン類は計算量以上あればよく大過剰に
加えても差し支えない。反応は０℃から溶媒の沸
点温度の間のいずれの温度でも反応は進行する。
同様な反応例は特公昭47―43560等に記載されて
いる。 本発明の９―エピ―マイトマイシンＤ及び９―
エピ―マイトマイシンＢの各種細菌類に対し極め
て強い生長阻止能力を有することが、第１表の最
少生育阻止濃度（μｇ／ml，寒天希釈法，PH
7.0）から理解される。
【表】
以下に本発明の態様を示す実施例を示す。
実施例 １
10―デカルバモイルマイトマイシンＤの製法
（工程１） ナトリウム2.44ｇをイソプロピルアルコール
225mlに溶解し、マイトマイシンＤ（７―アミノ
―７―デメトキシマイトマイシンＢ）を1.93ｇ加
え、室温で22時間撹拌する。 反応液を過剰量のドライアイスで中和した後、
析出する固体を別し、液を減圧濃縮後、残渣
をクロロホルムとメタノール（95：５〜９：１，
／）の混合溶媒を展開液としてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、目的化合
物を含む画分を集め、濃縮する。（未反応のマイ
トマイシンＤが164mg回収される）。この濃縮液を
アルミナカラムクロマトグラフイーにて、クロロ
ホルムとメタノール（96：４，／）の混合溶
媒で溶出させ、溶出液を濃縮乾固し、メタノール
と酢酸エチルから結晶化させると黒紫色プリズム
晶が125mg得られる（収率8.1％）。 得られた結晶の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e291
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）：1.90
（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），2.21（dd，1H）2.49
（ｄ，1H），3.60（dd，1H），3.98（ｔ，1H），
4.41（ｄ，1H），4.51（dd，1H），4.69（dd，
1H） IRスペクトル（KBr錠剤法，cm-1）：3320
（ｓ），1586（ｓ），1536（vs），1440（ｓ），1348
（ｓ） 上記により本物質は10―デカルバモイルマイト
マイシンＤと特定される。 実施例 ２ ９―エピ―10―デカルバモイルマイトマイシン
Ｄ（工程２） 10―デカルバモイルマイトマイシンD8mgを２
mlのテトラヒドロフランに溶解し、190mgの１，
５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ―５
―エンを加え、23時間還流させる。反応終了後、
飽和食塩水５mlに注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、残渣をクロロホルムとメタノール
（９：１，／）を展開液とする分取用シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー（TLC）で２度展
開する。Rf＝0.49付近の帯をかきとり、クロロホ
ルムとメタノール（９：１，／）で溶出し、
溶媒を減圧留去することにより、目的化合物であ
る淡褐色固体が2.6mg得られる（収率32.5％）。
（出発物質10―デカルバモイルマイトマイシンＤ
のTLCのRf値は0.52である。） 本物質の物性は次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e291
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中，δppm）：1.96
（ｓ，3H），2.16（dd，1H），2.24（ｓ，3H），
2.74（ｄ，1H），3.67（dd，1H），3.91（dd，
1H），4.39（dd，1H），4.56（ｄ，1H），4.66
（dd，1H） IRスペクトル（KBr錠剤法、cm-1）：3320
（ｍ），1595（ｓ），1541（vs），1444（ｓ），1347
（ｍ） 上記により、本物質は９―エピ―10―デカルバ
モイルマイトマイシンＤと特定される。 実施例 ３ ９―エピ―10―デカルバモイル―10―フエノキ
シカルボニルマイトマイシンＤ（工程３） ９―エピ―10―デカルバモイルマイトマイシン
Ｄと10―デカルバモイルマイトマイシンＤの１：
１混合物、14.6mgを無水ピリジン0.5mlに溶解
し、氷冷下、この溶液にクロルギ酸フエニル9.5
μを加え、４時間撹拌する。反応混合物を10ml
の冷飽和炭酸水素ナトリウム水に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をク
ロロホルムとアセトン（７：３，／）の混合
溶媒を展開液としてシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製すると、淡褐色固体が6.0mg得られ
る（収率58.2％）。本物質のクロロホルムとアセ
トン（３：２／）を展開液としたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーによるRf値は0.45であ
る。同一条件下で10―デカルバモイル―10―フエ
ノキシカルボニルマイトマイシンＤのRf値は0.34
である。 この物質の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e411
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）は2.02
（ｓ，3H），2.29（ｓ，3H），2.29（dd，1H），
2.73（ｄ，1H），3.71（dd，1H），4.20（dd，
1H），4.57（ｄ，1H），4.93（dd，1H），5.46
（dd，1H），7.37〜7.42（5H）。 上記により本物質は９―エピ―10―デカルバモ
イル―10―フエノキシカルボニルマイトマイシン
Ｄと特定される。 実施例 ４ ９―エピ―マイトマイシンＤ（工程４） ９―エピ―10―デカルバモイル―10―フエノキ
シカルボニルマイトマイシンD6.0mgをクロロホ
ルム1.5mlに溶解する。 この溶液をドライアイス―メタノール浴で冷却
下、アンモニアを30分間注入し、冷却下１時間半
反応させる。反応終了後、窒素を注入し、アンモ
ニアを除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をク
ロロホルムとメタノール（85：15，／）の混
合溶媒を展開液として、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製すると淡褐色固体が4.5
mg得られる（収率92.5％）。 この物質の物性が次に示される。 マススペクトルは分子イオンピークをｍ／e334
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）は2.00
（ｓ，3H），2.20（dd，1H），2.30（ｓ，3H），
2.72（ｄ，1H），3.69（dd，1H），4.18（dd，
1H），4.58（ｄ，1H），4.92（dd，1H），5.46
（dd，1H）。 IRスペクトル（KBr錠剤法）：第１図に示され
る。 上記により本物質は９―エピ―マイトマイシン
Ｄと特定される。 実施例 ５ ９―エピ―マイトマイシンＢ（工程７） ９―エピ―マイトマイシンＤ、17.5mgを0.1N苛
性ソーダ水溶液10mlに溶解し、室温下６時間撹拌
する。反応液を希塩酸水溶液でPH―４にし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣
を５mlのメタノールに溶解し、氷冷撹拌下、過剰
のジアゾメタン―エーテル溶液を滴下し、10分間
反応させる。反応液の溶媒を減圧留去後、クロロ
ホルムとメタノール（95：５，／）の混合溶
媒を展開液として、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると、暗紫色結晶が4.8mg
得られる（収率26.3％）。 本物質の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e349
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）：1.80
（ｓ，3H），2.20（dd，1H），2.28（ｓ，3H），
2.70（ｄ，1H），3.58（dd，1H），3.98（ｓ，
3H），4.07（dd，1H），4.22（ｄ，1H），4.85
（dd，1H），5.38（dd，1H） IRスペクトル（KBr錠剤法）：第２図に示され
る。 上記により本物質は９―エピ―マイトマイシン
Ｂと特定される。 実施例 ６ 9a―Ｏ―デメチルマイトマイシンＧ（工程６） ９―エピ―マイトマイシンＤ、10mgをテトラヒ
ドロフラン0.5mlに溶解し、20mgの１，５―ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ―５―エンを
加え、18時間還流させる。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルムとアセトン（３：
２，／）の混合溶媒を展開液としてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製すると、
目的とする暗緑色針状晶が4.4mg得られる（収率
53.8％）。 本物質の物性値は次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e273
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）：1.92
（ｓ，3H），2.15（ｓ，3H），2.25（dd，1H），
2.57（ｄ，1H），3.70（dd，1H），4.69（ｄ，
1H），5.75（ｄ，1H），6.45（ｄ，1H）。 上記により本物質は9a―Ｏ―デメチルマイトマ
イシンＧと特定される。 実施例 ７ 1a―Ｎ―メチルマイトマイシンＡ（マイトマイ
シンＦ）（工程５） ９―エピ―マイトマイシンＢ、20mgを無水のジ
メチルホルムアミドとベンゼン（１：３，／
）の混合溶液1.6mlに溶解し、窒素気流下、食
塩―氷浴で冷却下、撹拌する。ナトリウムハイド
ライド10mg（50％含有）を上記の溶液に加え、同
時に硫酸ジメチル14μを加え、40分間撹拌す
る。 反応終了後、水飽和酢酸エチルで過剰のナトリ
ウムハイドライドを分解した後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホ
ルムとアセトン（３：２，／）の混合溶媒を
展開液として、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製すると、赤紫色結晶が10.6mg得ら
れる（収率51.0％）。 本物質の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e363
に与える。 PMRスペクトル（CD3OD中、δppm）：1.83
（ｓ，3H），2.27（ｓ，3H），2.43（dd，1H），
2.52（ｄ，1H），3.21（ｓ，3H），3.42（dd，
1H），3.57（dd，1H），4.00（ｓ，3H），4.00
（ｄ，1H），4.18（dd，1H），4.70（dd，1H）。 上記により本物質は1a―Ｎ―メチルマイトマイ
シンＡ（マイトマイシンＦ）と特定される。 実施例 ８ ９―エピ―マイトマイシンＤ（工程８） ９―エピ―マイトマイシンＢ、8.5mgを6wt％ア
ンモニア含有メタノール、２mlに溶解し、室温下
６時間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をクロロホルムとメタノール（85：15，
／）の混合溶媒を展開液として、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製すると淡褐色
固体が7.1mg得られる（収率87.3％）。本物質のマ
ススペクトル、PMR、IRは実施例４のそれらと
一致することにより、９―エピ―マイトマイシン
Ｄと特定される。
（工程１） ナトリウム2.44ｇをイソプロピルアルコール
225mlに溶解し、マイトマイシンＤ（７―アミノ
―７―デメトキシマイトマイシンＢ）を1.93ｇ加
え、室温で22時間撹拌する。 反応液を過剰量のドライアイスで中和した後、
析出する固体を別し、液を減圧濃縮後、残渣
をクロロホルムとメタノール（95：５〜９：１，
／）の混合溶媒を展開液としてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、目的化合
物を含む画分を集め、濃縮する。（未反応のマイ
トマイシンＤが164mg回収される）。この濃縮液を
アルミナカラムクロマトグラフイーにて、クロロ
ホルムとメタノール（96：４，／）の混合溶
媒で溶出させ、溶出液を濃縮乾固し、メタノール
と酢酸エチルから結晶化させると黒紫色プリズム
晶が125mg得られる（収率8.1％）。 得られた結晶の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e291
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）：1.90
（ｓ，3H），2.19（ｓ，3H），2.21（dd，1H）2.49
（ｄ，1H），3.60（dd，1H），3.98（ｔ，1H），
4.41（ｄ，1H），4.51（dd，1H），4.69（dd，
1H） IRスペクトル（KBr錠剤法，cm-1）：3320
（ｓ），1586（ｓ），1536（vs），1440（ｓ），1348
（ｓ） 上記により本物質は10―デカルバモイルマイト
マイシンＤと特定される。 実施例 ２ ９―エピ―10―デカルバモイルマイトマイシン
Ｄ（工程２） 10―デカルバモイルマイトマイシンD8mgを２
mlのテトラヒドロフランに溶解し、190mgの１，
５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ―５
―エンを加え、23時間還流させる。反応終了後、
飽和食塩水５mlに注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、残渣をクロロホルムとメタノール
（９：１，／）を展開液とする分取用シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー（TLC）で２度展
開する。Rf＝0.49付近の帯をかきとり、クロロホ
ルムとメタノール（９：１，／）で溶出し、
溶媒を減圧留去することにより、目的化合物であ
る淡褐色固体が2.6mg得られる（収率32.5％）。
（出発物質10―デカルバモイルマイトマイシンＤ
のTLCのRf値は0.52である。） 本物質の物性は次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e291
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中，δppm）：1.96
（ｓ，3H），2.16（dd，1H），2.24（ｓ，3H），
2.74（ｄ，1H），3.67（dd，1H），3.91（dd，
1H），4.39（dd，1H），4.56（ｄ，1H），4.66
（dd，1H） IRスペクトル（KBr錠剤法、cm-1）：3320
（ｍ），1595（ｓ），1541（vs），1444（ｓ），1347
（ｍ） 上記により、本物質は９―エピ―10―デカルバ
モイルマイトマイシンＤと特定される。 実施例 ３ ９―エピ―10―デカルバモイル―10―フエノキ
シカルボニルマイトマイシンＤ（工程３） ９―エピ―10―デカルバモイルマイトマイシン
Ｄと10―デカルバモイルマイトマイシンＤの１：
１混合物、14.6mgを無水ピリジン0.5mlに溶解
し、氷冷下、この溶液にクロルギ酸フエニル9.5
μを加え、４時間撹拌する。反応混合物を10ml
の冷飽和炭酸水素ナトリウム水に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をク
ロロホルムとアセトン（７：３，／）の混合
溶媒を展開液としてシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製すると、淡褐色固体が6.0mg得られ
る（収率58.2％）。本物質のクロロホルムとアセ
トン（３：２／）を展開液としたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーによるRf値は0.45であ
る。同一条件下で10―デカルバモイル―10―フエ
ノキシカルボニルマイトマイシンＤのRf値は0.34
である。 この物質の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e411
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）は2.02
（ｓ，3H），2.29（ｓ，3H），2.29（dd，1H），
2.73（ｄ，1H），3.71（dd，1H），4.20（dd，
1H），4.57（ｄ，1H），4.93（dd，1H），5.46
（dd，1H），7.37〜7.42（5H）。 上記により本物質は９―エピ―10―デカルバモ
イル―10―フエノキシカルボニルマイトマイシン
Ｄと特定される。 実施例 ４ ９―エピ―マイトマイシンＤ（工程４） ９―エピ―10―デカルバモイル―10―フエノキ
シカルボニルマイトマイシンD6.0mgをクロロホ
ルム1.5mlに溶解する。 この溶液をドライアイス―メタノール浴で冷却
下、アンモニアを30分間注入し、冷却下１時間半
反応させる。反応終了後、窒素を注入し、アンモ
ニアを除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をク
ロロホルムとメタノール（85：15，／）の混
合溶媒を展開液として、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製すると淡褐色固体が4.5
mg得られる（収率92.5％）。 この物質の物性が次に示される。 マススペクトルは分子イオンピークをｍ／e334
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）は2.00
（ｓ，3H），2.20（dd，1H），2.30（ｓ，3H），
2.72（ｄ，1H），3.69（dd，1H），4.18（dd，
1H），4.58（ｄ，1H），4.92（dd，1H），5.46
（dd，1H）。 IRスペクトル（KBr錠剤法）：第１図に示され
る。 上記により本物質は９―エピ―マイトマイシン
Ｄと特定される。 実施例 ５ ９―エピ―マイトマイシンＢ（工程７） ９―エピ―マイトマイシンＤ、17.5mgを0.1N苛
性ソーダ水溶液10mlに溶解し、室温下６時間撹拌
する。反応液を希塩酸水溶液でPH―４にし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣
を５mlのメタノールに溶解し、氷冷撹拌下、過剰
のジアゾメタン―エーテル溶液を滴下し、10分間
反応させる。反応液の溶媒を減圧留去後、クロロ
ホルムとメタノール（95：５，／）の混合溶
媒を展開液として、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると、暗紫色結晶が4.8mg
得られる（収率26.3％）。 本物質の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e349
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）：1.80
（ｓ，3H），2.20（dd，1H），2.28（ｓ，3H），
2.70（ｄ，1H），3.58（dd，1H），3.98（ｓ，
3H），4.07（dd，1H），4.22（ｄ，1H），4.85
（dd，1H），5.38（dd，1H） IRスペクトル（KBr錠剤法）：第２図に示され
る。 上記により本物質は９―エピ―マイトマイシン
Ｂと特定される。 実施例 ６ 9a―Ｏ―デメチルマイトマイシンＧ（工程６） ９―エピ―マイトマイシンＤ、10mgをテトラヒ
ドロフラン0.5mlに溶解し、20mgの１，５―ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ―５―エンを
加え、18時間還流させる。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残渣をクロロホルムとアセトン（３：
２，／）の混合溶媒を展開液としてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製すると、
目的とする暗緑色針状晶が4.4mg得られる（収率
53.8％）。 本物質の物性値は次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e273
に与える。 PMRスペクトル（Py.―d5中、δppm）：1.92
（ｓ，3H），2.15（ｓ，3H），2.25（dd，1H），
2.57（ｄ，1H），3.70（dd，1H），4.69（ｄ，
1H），5.75（ｄ，1H），6.45（ｄ，1H）。 上記により本物質は9a―Ｏ―デメチルマイトマ
イシンＧと特定される。 実施例 ７ 1a―Ｎ―メチルマイトマイシンＡ（マイトマイ
シンＦ）（工程５） ９―エピ―マイトマイシンＢ、20mgを無水のジ
メチルホルムアミドとベンゼン（１：３，／
）の混合溶液1.6mlに溶解し、窒素気流下、食
塩―氷浴で冷却下、撹拌する。ナトリウムハイド
ライド10mg（50％含有）を上記の溶液に加え、同
時に硫酸ジメチル14μを加え、40分間撹拌す
る。 反応終了後、水飽和酢酸エチルで過剰のナトリ
ウムハイドライドを分解した後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホ
ルムとアセトン（３：２，／）の混合溶媒を
展開液として、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製すると、赤紫色結晶が10.6mg得ら
れる（収率51.0％）。 本物質の物性が次に示される。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e363
に与える。 PMRスペクトル（CD3OD中、δppm）：1.83
（ｓ，3H），2.27（ｓ，3H），2.43（dd，1H），
2.52（ｄ，1H），3.21（ｓ，3H），3.42（dd，
1H），3.57（dd，1H），4.00（ｓ，3H），4.00
（ｄ，1H），4.18（dd，1H），4.70（dd，1H）。 上記により本物質は1a―Ｎ―メチルマイトマイ
シンＡ（マイトマイシンＦ）と特定される。 実施例 ８ ９―エピ―マイトマイシンＤ（工程８） ９―エピ―マイトマイシンＢ、8.5mgを6wt％ア
ンモニア含有メタノール、２mlに溶解し、室温下
６時間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をクロロホルムとメタノール（85：15，
／）の混合溶媒を展開液として、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製すると淡褐色
固体が7.1mg得られる（収率87.3％）。本物質のマ
ススペクトル、PMR、IRは実施例４のそれらと
一致することにより、９―エピ―マイトマイシン
Ｄと特定される。
第１図は９―エピ―マイトマイシンＤの赤外線
吸収スペクトルを示す。第２図は９―エピ―マイ
トマイシンＢの赤外線吸収スペクトルを示す。
吸収スペクトルを示す。第２図は９―エピ―マイ
トマイシンＢの赤外線吸収スペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｘはアルコキシ基、アミノ基又はアルキ
ルアミノ基を示す、Ｚは水素基、OCONH2又は
OCO2C6H5を示す）で表わされる化合物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10706979A JPS5630978A (en) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | Novel mitomycin and its preparation |
| US06/323,847 US4395558A (en) | 1979-08-24 | 1981-11-23 | 9-Epi-mitomycin B and D compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10706979A JPS5630978A (en) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | Novel mitomycin and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5630978A JPS5630978A (en) | 1981-03-28 |
| JPS626718B2 true JPS626718B2 (ja) | 1987-02-13 |
Family
ID=14449693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10706979A Granted JPS5630978A (en) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | Novel mitomycin and its preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4395558A (ja) |
| JP (1) | JPS5630978A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63193872U (ja) * | 1987-06-02 | 1988-12-14 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630978A (en) * | 1979-08-24 | 1981-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin and its preparation |
| JPS61176590A (ja) * | 1985-01-31 | 1986-08-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ７−ｎ−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 |
| JPS61189283A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ７−ｎ−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 |
| US4720543A (en) * | 1985-06-06 | 1988-01-19 | Georgetown University | 1a-7-substituted derivatives of mitomycin and uses thereof |
| JPS6335520A (ja) * | 1986-07-31 | 1988-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
| DE3871836T2 (de) * | 1987-03-25 | 1993-01-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin-derivate. |
| JPS63246379A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ７−ｎ，８−ｎ−エチレンマイトマイシン８−イミン類 |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| JPH0249786A (ja) * | 1988-05-30 | 1990-02-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なマイトマイシン誘導体およびその中間体 |
| JPH04500513A (ja) * | 1988-08-23 | 1992-01-30 | ジョージタウン・ユニバーシティー | 低骨髄毒性マイトマイシン誘導体、その製造方法およびその使用 |
| US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
| US6495348B1 (en) | 1993-10-07 | 2002-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Mitomycin biosynthetic gene cluster |
| US6524812B1 (en) | 1993-10-07 | 2003-02-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Genes encoding resistance to DNA alkylating agents |
| US5965734A (en) * | 1997-01-31 | 1999-10-12 | Celgene Corporation | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3738998A (en) * | 1968-04-11 | 1973-06-12 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Decarbamoylmitosanes |
| JPS588397B2 (ja) * | 1978-07-18 | 1983-02-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なマイトマイシン誘導体およびその製造法 |
| JPS5630978A (en) * | 1979-08-24 | 1981-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin and its preparation |
-
1979
- 1979-08-24 JP JP10706979A patent/JPS5630978A/ja active Granted
-
1981
- 1981-11-23 US US06/323,847 patent/US4395558A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63193872U (ja) * | 1987-06-02 | 1988-12-14 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4395558A (en) | 1983-07-26 |
| JPS5630978A (en) | 1981-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS626718B2 (ja) | ||
| KR20180138476A (ko) | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 | |
| JP4299677B2 (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| JPS6151578B2 (ja) | ||
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| EP0739885B1 (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JP2003509504A (ja) | リトナビルの合成方法 | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| SU1189351A3 (ru) | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами | |
| JPS6259707B2 (ja) | ||
| EP0104721B1 (en) | Process for the preparation of 2-chlorosulfonyl-4-(n-substituted sulfamyl)-chlorobenzene compounds | |
| US3751462A (en) | Process for preparation of substituted fluoromethanesulfonanilides | |
| JPH06340623A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JPH0559045A (ja) | ピリジルオキシ誘導体の製造方法 | |
| JPS6092248A (ja) | アミノプロパンジオ−ル類の立体配置の反転方法 | |
| JP3216673B2 (ja) | ３−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法 | |
| JP2752593B2 (ja) | （−）−３（ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 | |
| JPH0576473B2 (ja) | ||
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 |