JPH0249786A

JPH0249786A - 新規なマイトマイシン誘導体およびその中間体

Info

Publication number: JPH0249786A
Application number: JP1058278A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Kanda; 裕神田; Hitoshi Arai; 仁新井; Masaji Kasai; 政次河西; Makoto Morimoto; 森本　眞
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1988-05-30
Filing date: 1989-03-10
Publication date: 1990-02-20
Also published as: US5021423A; EP0344990A1; DE68911383T2; DE68911383D1; EP0344990B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する新規なマイトマ
イシン誘導体およびその中間体に関する。

従来の技術マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生
物質として一般に知られている。天然界からは主として
マイトマイシンＣが得られ、微量成分としてマイトマイ
シンΔ、マイトフィシンＢおよびポルフィロマイシン（
以上はメルタインデックス第１Ｏ版に記載されている）
が得られている。

さらに微量の成分としてはマイトマイシンＤおよびＥ（
特開昭５４−１２２７９７号公報）、マイトマイシンＦ
およびＪ　（特開昭５５−４５３２２号公報）、マイト
マイシンＧ、ＨおよびＫ　（特開昭５５−１１８３９６
号公報）なども知られている。以上の天然界から得られ
るマイトマイシン類の構造を第１表に示す。

さらに上記のマイトマイシン類を原料として、天然界か
らは人手できないマイトマイシン類が合成されており、
９ａ−０−デメチルマイトマイシンＧ（特開昭５５−１
５４０８号公報＞、ｌａ−デメチルマイトマイシンＧお
よび１ａ−デメチルマイトマイシンＫ（特開昭５６−７
７８７号公報）、９−エビマイトマイシンＢおよび９−
エピ−マイトマイシンＤ（特開昭５６−３０９７８号公
報）などが公知である。

以上のマイトマイシン類の構造を第２表に示す。

第１表天然から得られるマイトマイシン類の構造Ａ　　　　０ＣＨ３Ｂ　　　　０ＣＲ３ＣＮ　）＋２Ｄ　　　　！ＩＨ２Ｅ　　　　ＮＨ。

Ｆ　　　　０ＣＩＩ３Ｇ　　　　ＮＬＨ０ＣＨ３Ｊ　　　　０ＣＲ３Ｋ　　　　ＯＣＨ３ポルフィロマイシン　ＮＨａＣＨ２０ＣＯＮＨ２ＨＨＣｌＩ２０ＣＯＮ）Ｉ２ＣＩＩ２０ＣＯ＼１１２Ｈｆｌ　　　　　　ＣＬＯＣＯＮＩ＋２１（Ｃ１１，０［：ＯＮＬ口Ｈ，ＤＣＯ〜８２　　　　　　　　　Ｈ一体となって
＝Ｃ１（。

一体となって−ＣＨ２ＨＣ）１．０ＣＯＮＨ。

一体となって−ＣＨ。

［：Ｈ，ＤＣＯ〜Ｈ，Ｈ第２表　非天然型マイトマイシン類の構造は同時に白血
球の減少などの副作用も強い。活性の増強あるいは毒性
の軽減を目的として今日多くの誘導体が合成されている
。

本発明に関連する化合物として式（ＩＩＩ）トフイシン
Ｇ上記のマイトマイシン類の中には１憂れた抗腫瘍活性を
有しているものが含まれているが、それら二式中、ｘＢ
は水素また（まハロゲンを表し、ＹＩｌは水素またはメ
チルを、ｚ８は水素、メチルまたはアシルを表し、Ｒ３
およびＲ１は一方がカルバモイルオキシメチルで、他方
が水素を表すか、または一体となってメチレンを表す〕
で表される（６−ハロー）７−ニチレンジオキシマイト
マイシン頚が出願されている（特願昭６２−７１１１５
号；特願昭６３−６９０７３号；なお本願優先権主張日
後公開、特開昭６４−６２７５号公報）発明が解決しようとする課題（竪れた抗菌活性および抗腫瘍活性を有する新規マイト
マイシン誘導体類は常に求められている。

課題を解決するための手段本発明によれば、式（１）で表される新規なマイトマイ
シン誘導体および式（Ｉ［）で表されるマイトマイシン
誘導体の中間体が提供される。

本発明は式Ｎ）［式中　Ｘ　ｊよアシル、低級アルキル、アルコキシカ
ルボニル、アリールオキ／カルボニルまたはアラルキル
オキシカルボニルを表し、Ｙは水素またはメチルを、２
は水素、メチル、アシルまたはアルコキシカルボニルを
表し、Ｒ１およびＲ２は−・方がカルバモイルキシメチ
ルで他方が水素を表すか、または一体となってメチレン
（・Ｃ１１２）を表す〕で表されるマイトマイシン誘導
体および式〔式中、Ｙは水素またはメチルを表し、Ｒ１
およびＲ２は一方がカルバモイルオキシメチルで他方が
水素を表すか、また一体となってメチレンを表す〕で表
されるマイトマイシン誘導体の中間体に関する。

ＸおよびＺの定義において、アシル基（ＲＣＯ）のＲは
水素原子、炭素数１〜１７の直鎖または分岐状のアルキ
ル基、炭素数２〜１７のアルケニル基、アラルキル基あ
るいは非置換または置換アリール基を表す。アルキル基
およびアルケニル基におけるアルキレン鎖は、途中１〜
３個の−０−結合または一〇〇−結合を含んでいてもよ
い。またアラルキル基はベンジル、フェネチルなどを表
し、アリール基はフェニル、ナフチルなどを表す。アリ
ール基の置換基としては、メチル、エチル、プロピルな
どの炭素数１〜３の低級アルキル基、フッ素、塩素、臭
素などのハロゲン原子およびニトロなどが例示される。

具体的アシル基としては、たとえばホルミル、アセチル
、トリメチルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキ
サノイノペオクタノイル、ドデカノイノベステγロイル
、オレオイル、リルオイル、ペンシルカルボニル、ベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ナフトイル、３．６．
９−　）リオキサテ゛カッイルあるいは２−アセチルプ
ロピオニル基などがあげられる。

Ｘの定義において、低級アルキル基としては直鎮または
分岐状の炭素数１〜６の、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルあるいはヘキンルなどがあげ
られる。また、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基およびアラルキルオキ／カルボニル基（
ＲＯＣＯ；以下アルコキシカルボニル基と総称すること
がある。）のＲとしては前記アシル基のＲの定義と同じ
であり、具体的アルコキシカルボニル基としては、たと
えばメトキンカルボニル、エトキンカルボニル、プロホ
キカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシロキシカル
ボニル、オクチロキシカルボニル、トチ゛シロキシカル
ボニルボニル、ベンジｒ】キンカルボニル、フェノキ７カルボ
ニルあるいはｐ−ニトロフェノキンカルボニルなどがあ
げられる。

次に化合物（［）の製造方法について説明する。

方法−１；化合物（Ｉ）でＸがアシル基である化合物（１−１）の
合成化合物（＋−１）は、化合物（ＩＩ）あるいは化合物（
ＩＩＩ）でＸ，が水素原子である化合物（■ｌ）とアシ
ル化剤とを塩基の存在下、反応させることにより合成す
ることができる。

用いられる化合物としては、たとえば７−ジメトキシ−
６、７−シヒドロー７ーエチレンジオキシマイトマイシ
ンＡ，ｌａ−アセチル−７−デメトーｌ−　’ｙ−６．
　７−シヒドロー７ーエチレンジオキシマイトマイシン
Ａ，ｌａ−アリルオキシ力ルポニル７−ジメチル−６，
７−シヒドロー７−エチレンジオキシマイトマイシンＡ
、？−デメトキシー６フージヒドロー７−エチレンジオ
キシマイトマイシンＢ、？−デメトキシ−６，７−シヒ
ドロー７エチレンジオキシマイトマイシンＦなどのマイ
トマイシン類があげられる。

用いられる溶媒としては、原料のマイトイシン頚を溶解
するものであればいずれでもよく、たとえばジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化
メチレン、アセトニトリルなどが単独あるいは混合して
用いられる。

用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン
などの有機塩基が好ましく、使用する塩基の量は当量以
上、好ましくは２〜ＩＯ当量の範囲である。また、ピリ
ジンは溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。

用いられるアシル化剤としては相当するカルボン酸の反
応性誘導体、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化物などが
あり、具体的アシル化剤としてはたとえば無水酢酸、塩
化オクタノイル、塩化ドデカノイル、塩化ベンゾイル、
塩化トリメチルアセチル、塩化３，６．９−　）　Ｕオ
キサデカノイル、塩化２−了セチルブロピオニノベ塩化
すルオイル、無水リノール酸などがあげられる。

反応は、反応温度−２０〜７０℃、好ましくは０〜３０
℃の範囲で、４時間から４日で完結する。

反応の終了はシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
容易に知ることができる。

反応の後処理は、反応液をそのままあるい：よ必要に応
じリンｌ５１２緩衝液（ｐＨ７，０）などで中和した後
、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルなどの非水
溶性溶媒で抽出し、水、食塩水などで洗浄した後、抽出
液を濃縮してから精製すればよい。精製は、シリカゲル
を用いておこなうカラムクロマトグラフィーまたは薄層
クロマトグラフィー　（ＴＬＣ）　、化学結合型多孔性
シリカを担体に用いておこなう分取高速液体タロマドグ
ラフィー（）（ＰＬＣ）などによりおこなうことができ
る。

方法−２；化合物（１）でＸがアルキル基である化合物（１−２）
の合成化合物（＋−２）は化合物（ＩＩ）あるいは化合物（Ｉ
ＩＩ）でＸ、が水素原子で２．がメチル基またまアシル
基である化合物（ＩＩＩ−２）とアルキル化剤とを塩基
の存在下、反応させることにより合成する二とができる
。　　用いられる溶媒としては方法−１でアシル化反応
で記述した溶媒が用いられる。

用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸す）　Ｉ
Ｊウムなどの無機塩基が好ましく、使用する塩基の量は
当量以上、好ましくは４〜１０当量の範囲でおこなう。

反応に用いられるアルキル化剤としては、アルキルハラ
イド、硫酸ジアルキルなどがあり、たとえばヨウ化メチ
ル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどがあげられる。

反応は通常０〜３０℃の範囲で数日を要する。

反応の後処理は方法−１と同様におこなうことができる
。

方法−３；化合物（１）でＸがアルコキシカルボニル基である化合
物（１−３）の合成化合物Ｎ−３）は化合物（ＩＩ）あるいは化合ｍ　（Ｉ
ＩＩ−２＞とアルコキシカルボニル化剤とを塩基の存在
下、反応させることにより合成することができる。

溶媒および塩基としては方法−１に記述した溶媒および
塩基を用いることができろ。

アルコキシカルボニル化剤としては参目当する炭酸モノ
エステルの反応性誘導体たとえば酸無水物、酸ハロゲン
化物などがあり、具体的にはクロル蟻酸エチル、クロル
蟻酸ドデシル、二次酸ジーｔブチルなどがあげられる。

反応、後処理およびｍ製は方法−１と同様におこなうこ
とができる。

方法−４；化合物（Ｉ）でＺが水素原子である化合物（Ｉ−４）の
合成（ａ）および（ハ）（ａ）化合物（［−４）は、化合物（１）でＺがアンル
基である化合物を塩基の存在下、脱アシル化することに
より合成することができる。

用いろれる塩基としては、アンモニγなどのアミン類、
重炭酸ナトリウムなどの無機塩基などいずれでもよい。

用いられる溶媒としては水などが好ましい。

反応は１０〜２０時間で完結し、通常の後処理後、ンリ
カゲル力ラムクロマトグラフィーなどで晴双するっ・１ｂ）　　化合物（１−４）：；！、化合物（１）テ
２７）＜７リルメキンカルボニル基である化合物（Ｉ。

−５）をパラジウム触媒の存在下、還元剤を反応させる
ことにより合成することもできる。

用いろれるパラジウム触媒としては０価の均一系触媒で
あればいずれでもよく、たとえばテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）、あるいは酢酸パラ
ジウム（Ｕ）−）リフェニルホスフィンなどがあげられ
る。添加量は化合物（Ｉ−，５）に対して０．０１〜１
．０当量、好ましくは０、１〜０．５当債で用１７）ら
れる。

還元剤としては、蟻酸、蟻酸トリエチルアンモニラｌ４
、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、ト
リメチルヒドロシラン、水素化ホウ素ナトリウムなどが
用いられる。

、溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミドなどが単独あるいは
混合して用いられる。

反応は一２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃の範囲で
おこな７）、ＩＯ分〜５時間で完結する。

反応の後処理は方法−１と同様におこなうことができる
。

次に化合物（１）の合成中間体である化合物（Ｈ）の製
造法について説明する。

方法；化合物（ＩＩ）の合成化合物（ＩＴ）は、化合物（ＩＩＩ）でＸＢおよびｚ８
が水素原子で表される化合物（Ｉｌｌ−３）とアリルオ
キシカルボニル化剤とを塩基の存在Ｆ、反応させること
により合成することができる。

アリルオキシカルボニル化剤としては、クロロ蟻酸アリ
ル、重炭酸ジアリルなどがあげられ、化合物（■−３）
に対して当量以上、好ましくは１．Ｏ〜１．５当量用い
みれる。

反応は一７８〜７０℃、好ましくは一２０〜３０℃の範
囲で５分から５時間で完結する。

溶媒、塩基の種類および後処理は方法−１と同様にお二
ご；う。

以１−に記載した製造法はそれるに限定されるもＯ）で
は−」５）。

次に、伐表的−；化合物ｉｌｌの抗菌・活性および抗腫
瘍活性につｌ）で実験例により具体的に示す。

実験例１化合物（＋）の各種細菌類に対する抗菌活性］最小生育
阻止濃度（μｇ／ｙ、＆）二を第３表に示す。

最小生育阻止濃度は寒天希釈法によりｐ　Ｈ７，０で測
定された。表中、細菌名を次の記号で表す。

８Ｆ：ストレプトコッカス・フェシウム（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ　　ｆａｅｃ＋ｕｍ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏ
ｃｃｕｓ　　ｆａｅｃ＋ｕｍ）１へＴＣ口！０５４１ＳΔ、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）　　ＡＴＣＣ６５
３８Ｐ　　；Ｐニブロチウス・プルがリス（Ｐｒｏｔｃｕｓ　　ｖｕｌｇａｒｉｓ）　　ＡＴＣ：
口　６８９７ＫＰ：タレブシェラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｌｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｒ＋＋ａｅ）　
ＡＴＣ［：　１００３１　；第３表２　　　　　（２）　　　　　　１．：］　　　　０．
６３　　　１．３　　　０．１６３　　　　　（３）　
　　　　５０　　　　１３　　　　１：’ｌ　　　　　
６．３５　　　　　（５）　　　　　　１．３　　　０
ＪＩ　　　　Ｏ，６３１，３６（６）　　　　　　２．
５　　　０．６３　　　２．５　　　５．０実験例２）（ｅＬａｓｚ細胞生育阻害試験：１０％牛脂児血清２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地に
３Ｘ１０”個／ｍｌに調製した）（ｅ　１．　ａ　Ｓ　
ｖ細胞を０．１ｍｌずつ９＃３穴マイクロタイタープレ
ートの各穴に分注した。

そのまま細胞を炭酸ガス細胞培養器内で一晩３７℃下培
養後、これに上記培地により適宜希釈した被験サンプル
を０．０５ｍ＆ずつ加え、薬剤処理７２時間後に培養上
清を除去した。ＰＢＳ　（−）で１回洗浄後、新鮮な培
地をＯ，１ｍ１ｌずつ各式に加え炭酸ガス細菌培養器内
で３７℃下、７２時間培養した。培養上清を除去後、０
．０２％ニュートラルレッドを含む培養液をＯ，Ｉｍｆ
Ｉずつ各式に加え３７℃下、１時間炭酸ガス細閑培養器
内で培養し細胞を染色した。培養上清を除去後、生理食
塩水で１回洗浄し、０．００１Ｎ塩酸／３０％エタノー
ルで色素を抽出後、マイクロプレー）　ＩＪ−ダーによ
り５５０ｎｍの吸収を測定した。無処理細胞と既知濃度
の薬剤で処理した細胞の吸収を比較することにより、細
胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度を算出し、それをＩ
Ｃ１゜とじた。

その結果を第４表に示す。

第表２　　　　　　　２）　　　　　　　　　　０．００７
５　　　　　　　５）　　　　　　　　　　０．０１３
６　　　　　６）　　　　　　　　０．００１９１０　
　　　　　（００，００２６ＩＩ　　　　　　　（Ｉｔ）　　　　　　　　　　００
１０１２　　　　　　（１２）　　　　　　　　　　０
．５３本発明により、得られる化合物は細胞生育阻害活
性を示し、抗腫瘍剤として有用である。化合物（１）は
そのままあるいは各種の投与形態で用いることができる
。たとえば化合物（１）を注射剤として用いる場合には
、希釈剤としてこの分野で常用されているもの、生理食
塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、マンニット注射液
などに溶解するか、日本薬局方に基づいて凍結乾煙した
注射剤や塩化す）　ＩＪウムと混合した粉末注射剤とし
てもよ５）。また、ポリエチレングリコール、ＨＣ０６
０（界面活性剤：日光ケミカル社製）などの補助剤、エ
タノールおよび／またはリポソーム、サイクロデキスト
リンなどの担体を含んでいてもよし）。これろの注射剤
は通常静脈内投与に供せられるが、動脈内投与、腹腔内
投与、胸腔内投与も可能である。

また化合物（１）と適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤などを常法により混合成型して錠剤、粒剤、わ）剤
、シロップ剤などとすることにより経口剤として用いる
こともできる。さらには化合物（Ｉ）と常用される担体
とを常法により混合成型して坐剤として直腸投与も可能
である。

投与量は投与方法、化合物（Ｈの種類、患者の年齢、症
状などによって異なり、また投与方法も症状や投与量に
よって変えることができる。たとえば、週１回あるいは
３週間に１回の間隔で０．０６〜６ｍｇ／ｋｇの範囲で
投与することも可能である。

以下に、実施例および参考例を示す。

なお、各化合物の物理化学的データは次の機器類によっ
て測定した。

Ｈ−！ＩＭＲニブル−カーＡ　Ｍ　−４００（４００Ｍ
　Ｉｔ　ｚ　）（特に記載しない限り、重クロロホルム中で測定）ＪＥＯＬ　ＪＮ！、１−ＧＸ２７０　（２７０ＭＨｚ）
（重ピリジン中で測定）ＭＳ：日立Ｍ−８０Ｂ（Ｓｌ法により測定）、圧ＯＬＪ
〜ｌ５−Ｄ３０ｕ　（ＦＡＢ法により測定）ＩＲ：日本
分光ＩＲ−８１０（Ｋ　Ｂ　ｒ法により測定）ＴＬＣ：
特に記載しない限りクロロホルム：メタノール（９：　
１　ｖ／ｖ）を展開液とする薄層クロマトグラフィー（特に記載しない限り、Δｒ　ｔ５７４４　：メルク社
製）合成された代表的な化合物（１）の構造を′Ｆｊｒ、５
表に示す。

第コ表（１４）　　　口１．ＯＣＯ！＋１−１２　　　ＨＣＨ
３Ｃ０−−−２Ｃｏ　　　Ｃ１１ａ　　　　　　ＨＣＨ
２０ＣＯＮ　ｌｌ２ＮＨ３ＣＤＣ１２ＤＣＤＮＩＩ、　　　ｌ−１［’Ｈ３［：０Ｉｔ　　　　ＣＬｌ、３ＣＯ＼Ｌ　Ｃ１（、Ｃ０Ｃ）Ｉ
３ＣＯＣＨ。

ＣＩＩ、　　　　ＨＨＣ）１３ＣＩ２０ＣＯＮＮ。

Ｃ１］２市Ｄ＼Ｈ２（：）Ｃ１１２１１ＣＯ〜Ｈ２Ｃ１＋２ＤＣ［］＼Ｈ２［：Ｉ２０［：い［１２１’：ｌ＋２０ＣＤ’ｉ）Ｉ。

Ｃ＋＋□ＯＣＯ＼Ｈ２（：）１２０Ｃ［）Ｎ）Ｉ２Ｃ）ｔ２０ｃＯＮＨ２ＣＨ３（口Ｈ，）、、ＣＯ・７・７−へＪＨ７゛八へ、１口 ′パ・・″′″′７″：′パ・ノ”ゝノ、ＣＤＣ１＋、
　（ＣＨ，＞　６ＣＯＥ）１３）　３［：［：［）Ｃ１１，α、０＾７ロ、Ｃ０ＣＨ。

ＯＣＨ３ ■ Ｏ２実施例１参考例１で得られた化合物ａ（４００ｍｇ）をクロホル
ム（５，０ｍＲ）に溶解しトリエチルアミン（Ｑ、５ｍ
Ｒ１および無水酢酸（０，２＋ｎｉりを加え、２０℃で
３０時間攪拌した。メタノール（２，Ｏｍ＆＞を加えた
後、溶媒を減圧上留去した。残渣をノリ力ゲル力ラムク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール溶
液（９５°５　ｖ／ｖ）で、容出し、黄色の両分を集約
だ。溶媒を減圧上留去し、化合物１を１７０ｍｇ（収＋
３９％）得た。

：ｔ−Ｎ！ＪＲ：　４ＱＯ’Ａ１１ｚ、　　δ（ｐｐｍ
）主なビーク３．１４（ｓ、３ｔｌ）、　２．２７（ｓ
、３１１）、　２．１２（ｓ、：３８）、　　１．７２
（ｓ、３Ｎ）実施例２実泡例１で得られた化合物１（１７Ｑｍｇ）をテトラヒ
ドロフラン＜５０ｎｆ）に溶解し、重曹水（１０ｍ＆）
を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液にクロロホル
ム（１，００ｍ＆）を加え、水層をクロロホルムで抽出
した。、得みれたクロロホルム、層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾繰した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタ
ノール溶液（９５：　５ｖ／ｖ）で溶出し改色の画分を
集めた。溶媒を□域圧ド留表し化合物２を９２ｍｇ（収
４５９％）得ｔこ。

Ｔｌ＝Ｃ：　Ｒｒ＝０．３１８Ｉ−〜’ｌ　Ｓ　：　ｍ／’ｚ　’１２２（Ｍｌ）　
　Ｃ＋’＋ｌＩｚ’＋ＮＪｅ”４２１Ｒ：　ｃｍ−’　
　３４５０．　１’、’、０．　１？２０．　１６７１
．　１６１２．１５５０゜１４９０、１４６０．　）３
４０．　１１９０．１０７４．９７０．８５４　　）１
０５Ｈ−Ｎ！、ＩＲ：　４００！、ＩＨｚ、　　δ（ｐ
ｐｍ）　　４．６５（ｄｄ、Ｊ＝ＩＱ、８．４．２）１
ｚ。

ＩＩＩ）、　４，６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、　４．５６−
４．４４（ｍ、３Ｎ）、　４．１９４．１３（ｍ、２ｔ
ｌ）、　３．８０（ｄ、Ｊ□１１．３Ｈｚ、ｌｌ−１）
、　３．５１（ｄｄ、Ｊｌｏ、８．４．４Ｈｚ、ＬＨ＞
、　３．３３（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、ＩＨ）、　
３１６（ｓ、３ｔｌ）、　２．８８ｂｌ、Ｊ＝４．２１
（ｚ、１ｆｔ）、　２．７８（ｂｒｓ　ＩＨ）２．２９
（ｓ、３Ｈ）、　　１．７２（ｓ、３１Ｄ、　〜０．７
（ｂｒ、ＩＨ）実施例３実施例１と同様の方法により、参考例２で得られた化合
物ｂ　（２７０ｍｇ）　、ピリジン（１０ｍ＆）および
無水酢酸（０，５ｎ）から、化合物３を１２０ｍｇ　（
収率４０％）得た。

ＴＬ、Ｃ：　Ｒｆ　−ｔ）、４０Ｓ　　ｌ　　−Ｍ　Ｓ　　：　　ｍ／ｚ　　４２４（Ｍ
＋３）　　　　Ｃ＋Ｊ２：＋’ｔ１３０ｓ＝４２１１Ｒ
：　ｃｍ−’　　３５６０．　：１４２０．３１８４．
２３８４．１７５：３．　ｉ’：０６１６３０、　１６
０１．１５３３．　１５０６．１４９９．　１４５９．
　１３４５．１２２１、　１２１０　１１７３．　１１
３１．　１０６７、　１０１３．９６４８２１、７３８Ｈ−＼−ＪＲ：　４００ｊｌＨｚ、　　（ピリジン−ｄ
、）δ（ｐｐｍ）　　７．２６（ｂｒ、　２Ｎ）、　５
．５４　（ｄｄ、　ｈｌｏ、　６．３．７ｔｌｚ、　ｌ
１ｌ）　、　５．０８　（ｔ。

Ｊ＝１０８Ｈｚ、ＩＨ）、　４．６８−４．５２（ｍ、
２１１）、　４．１５（ｄｄ、Ｊｌｏ、６，４．７Ｈｚ
、１ｔｌ）、　　　４．１４−４．０７＜ｍ、２ｔ（）
、　　　３．７８（ｄ、Ｊｌｌ、　６Ｈｚ、　ＩＨ）、
　３．４６　（ｄｄ、　Ｊ＝１１．６．２．２Ｈｚ、　
１ｌｌ）、　２．４３（ｄ、　Ｊ＝４．　Ｅｚ、　１１
（）、　２．２２（ｄｄ、　Ｊ＝４．７．２．２ｔｌｚ
、　Ｉｆｆ）。

２．１９（ｓ、３１１＞、　２．０７（ｓ、３１１）、
　　１．７８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、３）１）実施例４実施例１と同様な方法で、参考例１で得られた化合物ａ
（１８６ｍｇ＞、クロロホルム（１０ｍｌ）、トリエチ
ルアミン（０，３ｍ＆）、ジメチルアミノピリジン（１
ｍｇ）および塩化ベンゾイル（０，１ｍ＆）より化合物
４を１３６ｍｇ（収率５９％）得た。

）１−’ＪＲ：４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ＞主なピーク
　８．３０〜７．５０（ｍ、５ｔｌ）、　３．２０（ｓ
、３Ｈ）、　２．１６（ｓ、３１１）、　　１．８３（
ｓ、３ｔｌ）実施例５実施例４で得られた化合物４（１３６ｍｇ＞をメタノー
ル（２０ｍＮ）およびアンモニア（６，８Ｍメタノール
溶液０．５ｍｆｆ＞と共に４時間攪拌し、溶媒を減圧上
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、りで１０ホルム：メタノール溶液（９８：　２
−９５　：　５Ｖ／Ｖ）で溶出し、黄色の両分を集約だ
。溶媒を減圧上留去し、化合物５を４２ｆｆ１ｇ（収＄
３３％）得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．４４５１−Ｍ５：ｍ／２４８４（Ｍ”ｌ）　　Ｃ２Ｊ２ｓＮ
Ｊｅ−４８３ＩＲ：　ａｍ−’　　３４５０．３３５０
．２９０２．１７３８．　１？１６．１６１０１５４７
、　１４８２．１４５２．１３８８．　１３２１．１２
６０．１１７７゜１０７０、　１０５４．１０２２．９
７２．８５６．８０１．７０９Ｈ−〜’、Ｉｔｌ　：４
００Ｍｔｌｚ、　　δ（ｐｐｍ）　　８．１６（ｍ、２
Ｈ）、　７．６９（ｍ。

１）１）、　７．５５（ｍ、２Ｈ）、　４．７０（ｂｒ
、　２Ｈ）、　４．６６（ｄｄ、　Ｊｌｏ、６．４．２
Ｈｚ、ＩＨ）、　４．５９−４．４７＜ｍ、３１（）、
　４．２１−４．１６（ｍ　２ｔｌ）、　　３．７８（
ｄ、Ｊ＝１１．６）１ｚ、１８）、　　３．５４（ｄｄ
、Ｊ＝１０．６４２１１ｚ、　ＩＩＩ）、　　３．　！
９（ｓ、　３１１）、　　３．１３（ｂｒｄ、　Ｊ＝１
１．３Ｈｚ、　ＬＨ）２８６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ
、ＩＨ）、　　２．６９（ｂｒ、ＬＨ）、　　１．７８
（ｓ。

３ｔｌ）、　　０．６８（ｂｒ、　ＬＨ）実施例６実施例［と同様な方法により、参考例１で得られた化合
物ａ　（３２１ｍｇ）　、クロロホルム（１４吋）、ト
リエチルアミン４０．５ｍＣ）、ジメチルアミノピリジ
ン（５ｍｇ）および塩化ドデカノイル（０，１７６ｍｆ
ｌ＞から化合物６の１８−アセチル体を２８０ｍｇ（収
率６１％）得たつさら１こ実施例５と同様な方法１こより、メタノール（
４０ｍ＋りおよびアンモニア（６，８〜１メタノール溶
液、０．６ｍ＆）から化合物６を６７ｍｇ（収率２８％
）得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．４７Ｓ　Ｉ　　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ　５６２（−１’ｌ）　
　ＣｚｓＬ＊＼３０ｅ＝５６１１Ｒ：　ｃｍ−’　　３
４５８．３３５０．３３０６．２９２６．２８５４．　
１７６７１７１？、　１６１０．１５４５．１４８３゜
１４５４．１３９１．　１３２６１１８１、１１３３．
　１０７４．１０１３．９７２．９３６．８９３．８５
７゜８０１　７＋２［（ハｊｌＲ：４００ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）　　４．７
７（ｂｒ、２Ｈ）、　　４．６４（ｄｄ。

Ｊ＝１０．６．　４．２１１ｚ、ＩＨ）、　　４．５６
−４．４４（ｍ、３Ｈ）、　　４．１９−４．１３（＋
ｒ＋、　２Ｎ）、　３．７８（ｄ、　Ｊ＝ｌｌ、　３１
１ｚ、　ＩＩＩ）、　　３．５０（ｄｄ、　Ｊｌｏ、６
，４．２Ｈｚ、　　ｌ１ｌ）、　　　３．３０（ｂｒｄ
、Ｊ＝］１．３）ｌｚ、ＩＨ）、　　　３．　１５（ｓ
、３Ｈ）、　　２．８８（ｂｒ、ＩＨ）、　　２．７８
（ｂｒ、ＩＨ）、　　２．５３（ｍ、２Ｉｆ）、　　１
．７２（ｍ、２Ｈ）、　　！、７１（ｓ、３Ｂ）、　　
１．６８−１．４０（ｍ、１６Ｈ）、　　０．８８（ｔ
、Ｊ＝６．６１１ｚ、３Ｈ）、　　０．７３（ｂｒ、１
ｆｌ）実施例７参考例１で得られた化合物ａ（１９７ｍｇ）を塩化メチ
レン（８ｍりに溶解し、炭酸カリウム（３００ｍｇ）お
よび硫酸ジメチル（０，２ｍ＆）を加え室温で２日間攪
拌した。反応混合物を重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾坦し、溶媒を減圧上留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー：こかけ、クロロ
ホルム：メタノール溶液（９７：３ｖ／ｖ）で溶出し、
化合物７のｌａ−アセチル体６８ｍｇ（収率３３％）を
得た。なお二の反応では９７ｍｇの原料を回収した。

得られた化合物７の１８−アセチル体（６４ｍｇ）、メ
タノール（３０ｍ＆）およびアンモニア（６，８Ｖ［メ
タノール溶液、１．５ｍＮ）を用い実施例５と同様を二
方法により了セチル基を除去し化合物７を５５ｍｇ　（
収率９３％）得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．３８５１−Ｍ５：ｍ／ｚ３９４（！１−１）　　Ｃ１１１Ｈ
２３Ｎ、０．＝３９３ＩＲ：　ｃｍ−１３４３０，３３
００，２９４０，２８９８，１７０９，１６５９１６１
１、１５４１，１１１７４，１４５２，１３８７，１３
３２，１２８８゜１１７Ｂ、　　１１３７．　１０６６
、　１０３３．９６４．３５６．８２３．８０１？６３
．７０９．６６０Ｈ−Ｎ！、ＩＲ：４００！、１）Ｉｚ、　　δ（ｐｐｍ
）　　４．７７　（ｂｒ、　２Ｈ）　、　４．６８　（
ｄｄ。

Ｊ＝ＩＯ，６，４，２ｉ１ｚ、１ｔｌ）、　４．５４−
４．４３（ｍ、３Ｈ）、　４．１８４、１３（ｍ、　２
８）、　４．０９（ｄ、　Ｊ＝１２．３Ｈｚ、　ＩＨ）
、　３．６５（ｓ、　３）１）。

３、５１（ｄｄ、　Ｊ＝８．９．４．４Ｈｚ、　ＩＮ）
、　３．４７（ｂｒｄ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ。

ＬＨ）　　３．２１　　（ｓ、　３１４）、　２．８９
（ｂｒ、　１ｆｔ）、　２．７９（ｂｒ、　１Ｎ＞。

１．８３（ｓ、３）ｔ）、　０．７０（ｂｒ、１ｌｌ）
実施例８Ｉａ−アリルオキシ力ルボニル−７−デメトキシ−６７
−ジヒドロ−７−エチレンジオキシマイトマイ／ンＡ（
化合物８）７−ジメトキシ−６フージヒドローフーエチレンジオキ
シマイトマインンΔ（３，８］ｇ）を無水クロロホルム
（１００ｄ）および無水ピリジン（１，Ｏｍ＆）に溶解
した。その後Ｏ℃で攪拌しながら、塩化了りルオキシ力
ルボニル（１，１ｍＲ）の無水クロロホルム（１０ｍ）
溶液を１５分間かけで滴下し、ひきつづき０℃で３０分
間攪拌し、さらに２５℃で１５分間攪拌した。

クロロホルムを用゛−で反応液を希釈し、飽和重ＭＩ７
水、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し
、その後無・ｋ硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させた。乾遅
剤をρ別後、溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムタロマドグラフィー（クロロホルム、メタノール溶
液、３０：１ｖ／ｖ）で精製し黄りと色の画分を得たつこの画分ｊ；！溶媒を留去した後、残渣を小量のクロロ
ホルムに溶解し、ｎ−へキサンを加え粉末化させ再度溶
媒を留去した。さらに真空下で十分乾謹させる二と′こ
よって黄桃色粉末状の化合物８を３．６６ｇ（収率７９
％）（）だ。

化合物８はＣ６位の立体化学の異なる化合物の混合物（
ジアステレオイソマー）であり、それらの化合物の比率
は、ＮＭＲのデータから求めた結果、約２．５：ｌであ
った。（以下、比率はＮＭＲのデータにより求めた。〉ＴＬＣ：（Δｒ　ｔ　　５７１５）Ｒｆ　＝０．４５（
クロロホルム：メタノール溶液、１５１ｖ／ｖ）Ｆ　、へ　Ｂ　　−Ｍ　　Ｓ　　：　　ｍ／′ｚ　　Ｊ
Ｉ６４（Ｍ”−１）　　　口ｚｔｔｂｓ＼、０．＝４６
３Ｒ：　ｃｎｒ１３４６０．２９５０．２９００．　１
７３０．　１６５０．　１５８０１４５０、　　＋４０
０．　１３３０．１２７０．　１１９０．　１０９０．
　１０７０ト〜’ＪＲ：２７０！ＪＨｚ、　　δ（ｐｐ
ｍ）メジ−？　−；　７，５−７．３（ｂｓ、２１１）
、　６．１０−５８７（ｍ　Ｉｆｆ）５、６８　（ｄｄ
、　Ｊ＝１０．７．４．７１１ｚ、　１Ｎ）、　５．３
４（ｄｄ、　ｊ：１７．３゜１、６ｔｌｚ、　１．１−
１）、　５．１５　（ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．１．２ｔ
ｌｚ、　ＩＨＩ４．８０（ｔ、　Ｊ＝１１．０ｆｌｚ、
　１）Ｉ）、　４．６８（ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　２
Ｈ）。

Ｉｌ、　５４−３．８７（ｍ、　６８）、　３．８４（
ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ、　１）１）３、５６−３．４１
（ｍ、　２Ｎ）、　３．３９＜ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、
　１）Ｉ）。

３　１ｉ（ｓ　３Ｈ）、　　ｌ　　３１ｆｄｌ・７０１
ｂ、　３Ｈ）フイナー　；　　ｉＥ’；ビーり ’、　５−７．３（ｔ）ｓ、２）１）、　６．１０−５
．８７（ｍ、１ｔｌ）、　　５．６８（ｄｄ、ＪＩｎ　
　？　　４　　’：Ｈｚ　　Ｉｆｆ）、　　５　２９．
（ｄｄ　　Ｊ＝１７　２．１．６Ｈｚ、１）Ｉ）。

５、０９（ｄｄ、Ｊ＝９．５．　！、　！ｔｌｚ、　ｉ
Ｈ）、　４．８０（ｔ、　Ｊ＝１１．０）ｔｚ。

ｉＨ）、　　４．５９（ｄ、　Ｊ−５，７Ｈｚ、　２ｔ
ｉ）、　３．８４（ｄ、　Ｊ：４．４Ｈｚ、　１ｉ−１
，）　　３．１５（ｓ、３！ｌ）、　　Ｓ　２９（ｄ、
Ｊ＝７，０１ｌｚ、３）１）実施例９実鴇例８で１１）られた化合物８（２３６ｍｇ）を無に
７セトニトリル（１’！ｄ）および無水トリエチルアミ
ン（１，８ｍ＆）に、容解し、塩化リルオイル（０，１
７ｍＱ）　、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え
室温下１８時間攪拌した。

反応液をリン酸暖衝液（０，０５Ｍ、　ｐｔ（７，０）
に溶解し、クロロホルムで３回抽出した。得ろれたクロ
ロホルムＡを飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ仕
た。屹煙剤を戸別後、溶媒を減圧上留去し、残渣を／リ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム°メタ
ノール溶液、ｔｏｏ：Ｉから５０：ｌｖ／ｖ）て精製し
黄色の両分を得た。

この両分の溶媒を留去した後、残渣を車積のクロロホル
ムに溶解し、ｎ−ヘキサジを加え粉末化させ７ｒ）度溶
媒を留去した。さらに真空下で十分乾仔さ一υる二とに
よって黄色扮末状の化合物９を２９１ｍｇ（収楽７９％
）得た。

１Ｎ、ｃ　　：　　　（Ａ　　ｒ　　　ｔ　　　５７１
　）ＨＸ’　　ｆ　　＝０．３　８（りＶｊ　「フホル
ム、メタノール、合液、２１］：ｌｖ、／ｖ）ｆｌ：　ｃｍ−’　　３４５０．３３５０．　：（３０
０，２９３０，２８６０，ｉ？’、０１７２０、　１６
１０．　１５４０．　１４９０．　１４６０．　１４０
０．　１３３０゜＋１８０．　１１２０．　１０８０ｔｌ−１１１！Ａｆｔ　：　２？Ｑ！ＡＨｚ、δ（ｐｐ
ｍ）７．７−７．３（ｂｒ、２Ｈ）、　６．１２−５．
９７（ｍ、］ＩＨ、５，６３（ｄｄ、ｊＩＱ、　４．４
．４１１ｚ、　ｌ旧、　５．５８−５．４４（ｍ、４Ｈ
）、　５．３２（ｄｄ、Ｊ１７．２１．５Ｈｚ、ＩＨ）
、　５．２−５．０（＋ｎ、１１１）、　　４．７２（
ｔ、Ｊ＝１１．０１１ｚ、　ＩＨ）、　　４．６７（ｄ
、　、、ｈ５゜９Ｈｚ、２Ｈ）、　　４．７２−４．５
９（ｍ、２ｔｌ）４．２５−４１４（ｍ、２Ｎ）、　　
４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．ＩＨｚ、１ｔｌ）、　３．９
０（ｄｄ、　Ｊ＝１１．４．４．４ｔｌｚ、　ＬＨ）、
　３．８５（ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　ＬＨ）。

３、６０（ｄｄ、　Ｊ＝４．６．１．６Ｈｚ、　ＩＨ）
、　　３．５３（ｄｄ、　Ｊ＝１．８゜１２．１ｔｌｚ
、ＩＨ）、　　３．１０（ｓ、３ｔｌ）、　　２．９３
（ｍ、２Ｈ）。

２．７７−２．５９（ｍ、２ｔｌ）、　　２．１６−２
．０５（ｍ、４Ｈ）、　　１．９０（ｓ。

３Ｈ）、　　１．８３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、　　１
．４５−１．１５（ｍ、１４ｆｔ）。

０、８７　（ｂｔ、　３Ｎ）実施例１０実施例９で得られた化合物９（２７０ｍｇ）を無水テト
ラヒドロフラン（１０ｍ）に溶解し、蟻酸トリエチルア
ンモニラｌ、（１５０μＱ）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）をアルゴ
ン雰囲気下に加え、２５℃で５０分間攪拌した。

クロロホルムを用いて反応液を希釈後、飽和重曹水、飽
和塩化アンモニウム水・飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪカラム乾燥させた。乾燥剤を３戸別後、
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルムメタノール溶液、５０：ＩＶ
／Ｖ）で精製し黄色の画分を得た。

この両分の溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテル
を加え粉末化させ再度溶媒を留去した。

さらに真空下に十分乾燥させることにより黄色粉末状の
化合物ＩＯを１８３ｍｇ（収率７６％）得た。

ＴＬＣ：（Δｒ　ｔ　　５７１５）Ｒｒ　＝０．２５（
クロロホルム、メタノール溶液、２０１　ｖ／ｖ）Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ＝６４２（Ｍ”１）　Ｃ
３ｓＨｓ、Ｎ３０ｓ＝６４１１１ｔ：　Ｃｍ−’　　３
４５０．３３５０．３３００．２９２０．２ｇ５０．１
７６０１７１０、１６１０．１５４０．１４８０．１４
５０．１３９０．１３３０Ｈ−ＭＲ：　２７０Ｍ１（ｚ
、δ（ｐｐｍ）７．７−７．４（ｂｒ、２ｔｌ）、　５
．５７−５．４０（ｍ、４ｌ−１）、　５．４３（ｄｄ
、Ｊｌｏ、３，４．２Ｈｚ、ＩＮ）、　５．１０（ｔ、
Ｊ＝１０．６Ｈｚ、ＬＨ）、　４，７１４、６１（ｍ、
　２）１）、　４．２０−４．１４（ｍ、　２Ｈ）、　
３．９４（ｄ、　Ｊ＝ＩＯ，４Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．
８９（ｄｄ、　Ｊ４１．１．４．０Ｈｚ、　１ｔｌ）、
　３．４８（ｂｄ、　Ｊｌｌ、５Ｈｚ、ＬＨ）、　３．
２−３．１（ｍ、ＩＨ）、　３．１４（ｓ、３Ｈ）、　
２．９３（ｍ、　２Ｈ）、　２．８０（ｂｓ、　Ｉｆｔ
）、　２．６６（ｄｔ、　Ｊ−７，３，３，７Ｈｚ２Ｎ
）、　２．２３−２．０７（ｍ、５１１）、　１．８８
（ｓ、３Ｎ＞、　１．８３−１．６８（ｍ、　２Ｈ）、
　１．４５−１．２０（ｍ、　１４Ｈ）、　０．８６（
ｔ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）実施例１１実施例８で得られた化合物８（１１７ｍｇ）を無水アセ
トニトリル（５，０−）および無水トリエチルアミン（
０，６０ｎｆ）に溶解し、塩化オクタノイル（１２２ｍ
ｇ）、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え室温下
８時間攪拌した。

クロロホルムを用い反応液を希釈後、飽和重曹水、飽和
塩化アンモニウム水で各２回、飽和食塩水で１回、順次
洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪカラム乾燥させた。乾遅剤
をＰ別後、溶媒を減圧下留去し、得ちれた残渣を真空下
に十分乾燥させた（工程ｌ）この残渣を無水テトラヒドロフラン（５，０ｍＲ）に溶
解し、蟻酸トリエチルアンモニウム（５０μＱ）、テト
ラキス　（トリフアニルホスフィン）パラジウム（０）
（３０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下に加え、２５℃で１時
間攪拌した。

反応液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ＝（クロロホルム：メタノール溶液、
３０：ｌＶ／Ｖ）でＩＭし黄色の両分を得た。

この両分の溶媒を留去し、さらに真空下に十分乾燥させ
ることにより黄色結晶状の化合物１１を８７．８ｍｇ（
収率６９％）得た。（工程−２）ＴＬＣ：（Δｒ　ｔ　
　５７１５）Ｒｆ　＝Ｏ１３３（タロロホルト：メタノ
ール（合液、■５、ＩＶ／Ｖ）Ｆ７へ　Ｂ　　−Ｍ　　Ｓ　　：　　ｍ／ｚ＝５０６　
　　　　［：２ｓＬｓ＼３０ａ＝５０５ＩＲ二ａｍ−’
３４５０３３４０．コ３００．２９２０，２８６０，１
７６０１７１０、　１６００．　１５４０．　１４８０
．　１４５０．　１３９０．　１３３０゜ｔｌ−Ｎ！、
ｌＲ：　　２７０ＭＩＩｚ、δ（ｐｐｍ）７、８−７．
４（ｂｒ、　２Ｈ）、　　５．４３（ｄｄ、　Ｊ＝１０
．４．４．１Ｈ２，１）１）。

５、３−５．０（ｍ、　１ｆｌＬ　　４．７３−４．６
３（ｍ、　２）１）、　　４．２４−４．１５（ｍ。

２Ｈ）、　　３．９５（ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ、　Ｌ
Ｈ）、　　３．１１９（ｄｄ、　Ｊ＝１１．２．４．２
Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．５０（ｄｄ、　Ｊ＝１１．３．
１．７Ｈｚ、　１ｔｌ）、　　３．１６（ｄ、　Ｊ−４
，４Ｈｚ、１）Ｉ）、　　３．１４（ｓ、３Ｈ）、　　
２．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．ｌ、１．６ｆｌｚ。

ＩＨ）、　　２．６５（ｄｔ、　Ｊ＝７．２．３．４１
１ｚ、　２）１）、　　２．４−２．０（ｂｒ。

ＩＨ）、　　１．８８（ｓ、３ｌ−１）、　　１．７８
−１．６４（ｍ、２）１）、　　１．４０−１．１２（
ｍ、８ｆｌ）、　　０．８５（ｓ、３日）実施例１２実施例８で得られた化合物８　（１１８ｍｇ）　、無水
アセトニトリル（５，０ｍ）、無水トリエチルアミン（
０，６０ｍ＆）、塩化トリメチルアセチル（５９，６ｍ
ｇ＞およびジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）かみ、実
施例１１の工程−１と同様な方法により化合物１２の１
ａ−アリルオキシカルボニル体の粗生成物を得た。

（１↑ろれた粗生成物全量、無水テトラヒドロフラン（
５，０ｗ、ｉｌ）　、ｂｌｌＨリエチルアンモニウム（
１００μＱ）、子トラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）　　（７ｆ）ｍｇ）かみ、実施例１１
の工程−２と同様−一方法により黄色結晶状の化合物１
２を８８．７ｍｇ（化合物８からの収率７５％）を得た
。

ＴＬＣ：（、へ　ｒ　　ｔ　　　５７１５）Ｒｆ　　＝
０．　１　３（タロロホルｌ１．メタノール溶液、１５
：ｌｖ／ｖ）Ｆ　、へ　Ｂ　　−Ｍ　　Ｓ　　：　　ｍ／ｚ＝４６４
（Ｍ”−１）　　　Ｃ２２Ｈ２９〜、Ｏ，＝４６３ＩＲ
：　ｃｍ−’　　３４Ｂ０．３３５０．３２７０．２９
７０．１７４０．１７１０１６２Ｑ、　　１５４０．１
４８０．１４５０．１３９０．１３４０．１１９０゜１
１１０、　１０７０．９７０ト＼１〜ＩＲ：　　２７０曵１１１１ｚ、δ（ｐｐｍ）
７、８−７．４　（ｂｒ、　２Ｈ）、　　５．４４（ｄ
ｄ、　Ｊ＝１０．４．４．２ｔ（ｚ、　１）ｔ）５、２
−５．１（ｍ、　ＩＨ）、　　４．７２−４．６２（ｍ
、　２１１）、　　４．２３−４．１４（ｍ２Ｎ）、　
　３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ｌ１ｌ）、　　３
．８７（ｄｄ、Ｊ＝ＩＩＪ、４．３ｆｉｚ、　１ｌｌ）
、　　３．４４（ｂｄ、　にｌＯ，５１（ｚ、　ＩＨ）
、　　３．１７（ｂｓ、　１）Ｉ）。

３．１３（ｓ、３Ｈ）、　　２．８３（ｂｓ、ＩＨ）、
　　２．２３（ｂｒ、ＬＨ）、　　ｌ　８１（ｓ、　３
１１）　、　　１．２８　（ｓ、　９Ｈ）実施例１３実施例８で得られた化合物８　（９４，９ｍｇ）　、ｌ
水アセトニトリル（２，０ｍ１）、無水トリエチルアミ
ン（０，８ｍ１）、塩化３．６．９−　）りオキサデカ
ノイル（２１０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（１，０ｍ
ｌり溶液およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ＞がろ
実施例１１の工程−１と同様の方法により化合物１３の
ｌａ−アリルオキシカルボニル体の粗生成物を得た。

得られた粗生成物全量、無水テトラヒドロフラ：／　（
５，Ｏｍ＆）　、蟻酸）リエチルアンモニウム（０，１
０ｍｆｆ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（３０ｇｇ）から、実施例１１６　Ｉ　
＋：Ｍ−２と同様な方法により化合物１３を（また。こ
れを少晴のクロロホルムに溶解し、ｎヘキサンを加え粉
末化させ再度溶媒留去を行った。

さらに真空下）こ十分乾燥させることにより黄色粉末状
の化合物１？を２２ｍｇ（化合物８からの収率２０％）
得た。

ＴＬＣ：　　（Ａ　ｒ　　ｔ　　５７１５）Ｒｆ　＝０
．１　３（酢酸二チル°アセトン溶液、ｌ：１ｖ／ν）
Ｆ　、へ　Ｂ　　−Ｍ　　Ｓ　　　　ｍ／ｚ・５４０（
Ｍ−−１）　　Ｃ２４１１ｓ３Ｎ＊０ｚ＝５３９Ｒ：　
ｃｉ−’　　３４＝１０．２９００．１？８０．　１７
２０　１６２０．１４８ＯＮ５０．　　＋１１９０．　
１３４０．　＋１９０．１１１０．　ＩＱ７ＱＩｔ−Ｎ
−１ＩＲ：　２’、０ＩＡｔｌｚ、　　（ピリジン−ｄ
Ｓ）δ（ｐｐｍ）？、　８−１．１　（ｂｒ、　２１１
）　、　　５．４２　（ｄｄ、　Ｊ二１０．４．４．１
ｌ−１ｚ、　ＩＨ）。

５．０８（ｂｔ、Ｉｔｌ）、　４．７Ｎｍ、２Ｈ）、　
４．７−４．６（ｍ、２）１）、　４．２４．１（ｍ、
２１（）、　３．９２−３．８４（ｍ、４Ｈ）、　３．
７５−３．７０（ｍ、２１（）３．６７−３．６３（ｍ
、２Ｈ）、　３．５４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、　３．
４７（ｂｄ、ＪｌｏＨｚ、ｌＨ）、　３．２８（ｓ、３
）１）、　３．１３（ｂｓ、１ｔｌ）、　３．１０（ｓ
、３Ｈ）２．７６（ｂｓ、ＬＨ）、　２．１７（ｂｒ、
１ｔｌ）、　１．８４（ｓ、３Ｈ）実施例１４実施例８で得られた化合物８　　（９５，０＋ｇ）　、
無水アセトニトリル（３，５ｍＲ）、無水トリエチルア
ミン（０，８０ｍ）、塩化２−アセチルプロパノイル（
７６ｍｇ＞の無水ジクロロメタン（０，５０ｍ）溶液お
よびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）から、実施例１
１の工程−１と同様な方法により化合物１４の１ａ−７
’Ｊルオキン力ルボニル体の粗生成物を得た。

１１られた粗生成物全量、無水テトラヒドロフラン（５
，Ｏｍ＆）、蟻酸トリエチルアンモニウム（０，ｔ。

ｍｌ）、テトラキス　（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）　　（１９ｍｇ）から、実施例１２の工程
−２と同様な方法により化合物１４を得た。これを実施
例１３と同様に粉末化し乾燥させて、黄色粉末状の化合
物１４を３５．１ｍｇ（化合物８からの収率３６％）％
た。

ＴＬＣ：（Δｒ　ｔ　　５７１５）Ｒｆ　＝０．１８（
酢酸エチル“アセトン溶液、ｌ　：　ｌｖ／ｖ）Ｆ　Ａ
　Ｂ　　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／Ｚ”４７８（！ｉｌ”１）　
Ｃ２ｄ１２ｔ＼３０．＝４７７ＩＩＩ：　Ｃｍ−’　　
３４５０．　２９３０．　１７７０．　１７２０．　１
６２０．　１５３０゜１４９０．　１４６０．　１４１
０．　１３４０．　１１３０．　１０１０８０Ｈｊｆ　
　：　２７０ＭＨｚ、δ（ｐｐｍ）７．７−７、３　（
ｂｒ、　２１１＞、５．４３（ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．
４．１ｔｌｚ、　ＬＨ＞。

５．１０　（ｂｔ、　Ｊ＝１叶ｚ、ＬＨ）、　４．７−
４．６（ｍ、２Ｈ）、　４．２−４．１（ｍ、２）１）
、　　３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、ＩＨ）、　　
３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９゜４、１Ｈｚ、　ＬＨ）
、　　３．７０（ｂｄ、　Ｊ＝１１．４Ｈｚ、　ＩＨ）
、　　３．１３（ｂｓ、　１）Ｉ）。

３．１３（ｓ、３）１）、　　３．０−２．８（ｍ、４
Ｈ）、　　２．７７（ｍ、ＬＨ）、　　２．１３（ｂｒ
、Ｉｆｆ）、　　２．０７（ｓ、３Ｈ）、　　１．９０
（ｓ、３Ｎ）実施例１５実施例８で得られた化合物８　（９１，５ｍ１ｒ）　、
無水アセトニトリル（２，０ｍ＋２）ｌｆｆｊ水トリニ
トリエチルアミン８０誦）、クロル蟻酸エチル（６０μ
Ｑ）から、実施例１１の工程−１と同様な方法により化
合物１５のｌａ−アリルオキシカルボニル体の粗生成物
を得た。

得られた粗生成物全量、無水テトラヒドロフラン（５，
０ｎｆｆｌ）　、１酸トリエチルアンモニウム（０，１
０ｍ１り、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）　　（２０ｍｇ）から、実施例１１の工程
−２と同様な方法により化合物１５を得た。これを実施
例１３と同様に粉末化し乾燥させて、黄色粉末状の化合
物１５を６６．１ｍｇ（化合物８からの収率７４％）得
た。

ＴＬＣ：　　（Ａｒ　ｔ、　５７１５）Ｒｒ　＝０．２
０ＦΔＢ　　　Ｍ　Ｓ　　：　　ｍ／Ｚ：４５２（’、
Ｊ”１）　　ＣｚｏＬｓ＼、０．−４５１１Ｒ：　ｃｍ
−’　　３４５０．２９７０．２９００．１７７０．　
１７２０．１６２０゜１５００、１４Ｂ０．１４６０．
　１３４０．　１２４０．１０７０Ｈ−１！、ＩＲ：　
２７０’ＪＨｚ、δ（ｐｐｍ）７、８−７．３　（ｂｒ
、　２ｔｌ）、５．４３　（ｄｄ、　ｊ：ｌＯ，３，４
，２１（ｚ、　ｌ１ｌ）５．０９（ｂｔ、Ｊ＝ｌＯＨｚ
、］、）Ｉ）、　４．７−４．６（ｍ、２Ｈ）、　４．
４−４．２（ｍ、２Ｈ）、　４．２−４．１（ｍ、２ｔ
ｌ）、　３．９６（ｄ、Ｊ＝１１．９ｆｌｚ、１ｌｌ）
。

３．９０（ｄｄ、、ｂｌｌ、４，４．４Ｈｚ、ＬＨ）、
　　３．４６（ｄ、Ｊ二１１．２１（ｚ、１ｆｆ）。

３．１５（ｂｓ、ＩＩＩ）、　３．１５（ｓ、３Ｈ）、
　２．７６（ｂｓ、ＬＨ）、　２．１９（ｂｒ、１ｔｌ
）、　１．９０（ｓ、３Ｈ）、　　１．２２（ｔ、Ｊ＝
７．ＩＨｚ、３ｆｔ）参考例１１ａ−アセチル−７−ジメトキシ−６フージヒドローフ
ーエチレンジオキシマイトマイシンＡ（化合物ａ）１ａ−アセチルマイトマイシンＡ（１４８ｍｇ）をテト
ラヒドロフラン（３，５ｍ＆）とエチレングリコール（
２ｍ＋りに溶解した。水酸化カリウムの１．６％（ｗ／
ｗ）エチレングリコール溶液（０，５ｎｆ）を加え、２
５℃で５時間攪拌した。過剰のドライアイスの小片を加
えて攪拌後、クロロホルムを用、）反応液を希釈し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を戸別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタ
ノール溶液（９７：　３　ｖ／ｖ）で溶出し、黄色の両
分を集めた。溶媒を減圧下留去後、残渣を少量のクロロ
ホルムに溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、粉末化した後、
溶媒を減圧下留去した。さらに２５℃で真空下、充分乾
燥することにより、黄色粉末の化合物ａを１２０ｍｇ（
収率７５％）得た。

化合物ａは、Ｃ６位の立体化学の異なる化合物の混合物
（ジアステレオイソマー）であり、それらの化合物の比
率は、約２．５：１であった。

ＴＬＣ：（Ａｒ　ｔ　　５７１９）Ｒｆ　＝０．５２Ｓ
　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ＝４２２（！Ａ′″＋１）
　Ｃ，、）１．、Ｎ３０．＝４２１１Ｒ：　　ａｍ−’
　　３４８０，３２９２．２９００．　１？２０．　１
７００．　１６４５１５７５　１４４８、　１３２８．
　１２６８．　１１８９．　１０６７、　　＋０３１゜
９４９、　８５９．　７４９ ■−＼ＭＲ：４００！、ｌＨｚ、　　δ（ｐｐｍ）メジ
ャー：　４．９８　（ｄｄ、　Ｊ＝１１．１．４．９ｔ
ｌｚ、　ＩＩＩ）、　４．８２（ｂｓ、２Ｈ）、　　４
．１７（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、　　４．４１
−３．９８（ｍ、４ｆｌ）、　　４．０４（ｄ、Ｊ４３
．ｌＨｚ、１ｆｔ）、　　３．７３（ｄｄ、Ｊｌｏ、　
８．４．９Ｈｚ、　ＩＨ）、　　３．５０　（ｄ、　Ｊ
＝４．４Ｈｚ、　ＩＩＩ）、　　３．４７（ｄｄ、　Ｊ
−１３，１２，０Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．２３　（ｄｄ
、　Ｊ＝４．４．２．０Ｈｚ。

ＩＨ）、　３．２２（Ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ｌＨ）、　
３．２１（ｓ、３Ｎ）、　２．１１（ｓ、３Ｈ）、　　
１．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）マイナー：主な
ピーク４、８９　（ｄｄ、　Ｊ＝ｌＯ，８，４，９１１ｚ、　
ＬＨ）　、　　４．３４　（ｄ、　Ｊ＝１３．　ＯＨｚ
。

ＩＨ）、　３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．０，１．７ｆｌ
ｚ、１ｔｌ）、　３．２２（ｓ、３Ｈ）。

３．０４（Ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１）１）、　２．１１
（ｓ、３Ｈ）、　　１．２４（ｄ、Ｊ−６、９Ｈｚ、　
３ｆｌ）参考例２７−ジメトキシ−６，７−シヒドロー７−エチレンジオ
キシマイトマイシンＢ（化合物ｂ）参考例１と同様の方
法により、マイトマイシンＢ　（２３０ｍｇ）　、エチ
レングリコール（７，２Ｉｒ１１）および水酸化カリウ
ムの１．６％（Ｗ／Ｗ）エチレングリコール溶液（０，
５ｍ）から、黄色粉末の化合物すを１２５ｍｇ（収率５
０％）ｉ）だ。

化合物すは、Ｃ６位の立体化学の異なる化合物の混合物
（ジアステレオイソマー）であった。それらの化合物の
比率は、約４：１であった。

ＴＬＣ：　　（Ａ　ｒ　ｔ　　５７１９）Ｒｆ　＝０．
４１　０．４７Ｓ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ＝３８０
（！Ｐ”ｌ）　［：１７１（２１〜、Ｏ，＝３７９Ｉｌ
ｌ：　ｃｍ−’　　３４５０．２９６０．２９００．１
７に８．１７０２．　１６４０゜１５７０、１４４５．
１３４０．１２０４．　１０６３．９５１．８４７．７
０５１ト〜！、ＩＲ：　　４００’、ＩＩＩｚ、　　δ
　（ｐｐｍ＞メジ＋　−：　−４，７（ｂｓ、２Ｎ）、
　４．７３（ｄｄ、Ｊ４１．６．５．７Ｈｚ、１１Ｄ、
　４，６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６．２．０）１ｚ、１）
１）、　４．４７（ｓ。

ｌ１ｌ）、　４．４０（ｍ、ＩＨ）、　４．１５−３．
９５（ｍ、３Ｎ）、　３．７５（ｄｄ。

Ｊ＝５．７．２．０１−１２．　ＩＮ）、　３．７２（
ｄ、　、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、　ＩＮ）、　３．３８（ｄ
ｄ、　Ｊ＝１２．８．２．０Ｈｚ、　ＬＨ＞、　３．２
３（ｑ、　Ｊ−６，６Ｈｚ、　ＩＨ）２．２６（ｄ、　
Ｊ＝４．４１１ｚ、　１ｌｌ）、　２．２３　（ｄｄ、
　Ｊ＝４．４．２．０Ｈｚ、　Ｉｆｔ）。

２、２３　（ｓ、　３Ｈ）　、　１．１８　（ｄ、　Ｊ
＝６．６）１ｚ、　３Ｎ）マイナー；主なピーク３、９３　（ｄ、　Ｊ・１２．６１１２．　ｉｌｌ＞、
　　３．３３（ｂｄ、　Ｊ＝１２３１１ｚ、　ＬＨ）２
、９８（ｑ、　Ｊ＝７．１ｌｌｚ、　ＩＩＩ）、　　１
．２５（ｄ、　Ｊ＝７．１ｆｌｚ、　３ｔｌ）発明の効
果化合物（１）は優れた抗菌活性および抗腫瘍活性を有し
、抗菌剤、抗腫瘍剤等として利用される。

特許出願人　（１０２）協和醗酵工業株式会社手続主市
正書（自発）手続補正古（自発）平成　元年５月λイ日 ■、事件の表示平成１年特許願第５８２７８号２、発明の名称新規なマイトマイシン誘導体およびその中間体３、補正
をする者事件との関係　特許出願人郵便番号　１００

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｘはアシル、低級アルキル、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルキルオキ
シカルボニルを表し、Ｙは水素またはメチルを、Ｚは水
素、メチル、アシルまたはアリルオキシカルボニルを表
し、Ｒ＿１およびＲ＿２は一方がカルバモルイオキシメ
チルで他方が水素を表すか、または一体となってメチレ
ン（＝ＣＨ＿２）を表す〕で表されるマイトマイシン誘
導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｙは水素またはメチルを、Ｒ＿１およびＲ＿２
は一方がカルバモイルオキシメチルで他方が水素を表す
か、または一体となってメチレンを表す〕で表されるマ
イトマイシン誘導体の中間体。