JPS61176590A - 7−n−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 - Google Patents
7−n−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤Info
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- JPS61176590A JPS61176590A JP60017532A JP1753285A JPS61176590A JP S61176590 A JPS61176590 A JP S61176590A JP 60017532 A JP60017532 A JP 60017532A JP 1753285 A JP1753285 A JP 1753285A JP S61176590 A JPS61176590 A JP S61176590A
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- Japan
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- compound
- mitomycin
- formula
- hydrogen atom
- bond
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する新規マイトマイ
シン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する
抗腫瘍剤に関する。
シン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する
抗腫瘍剤に関する。
従来の技術
マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生
物質として一般に知られている。代表的なマイトマイシ
ンとしてはマイトマイシンA1マイトマイシンB1マイ
トマイシンC1ポルフイロマイシン(以上はメルクイン
デックス第10版に記載されている。)、マイトマイシ
ンD1マイトマイシンE(以上は特開昭54−1227
97に記載されている。)、マイトイシンF(特開昭5
5−45322に記載されている。)等がある。これら
のマイトマイシン類はストレプトミセス・ケスピトーサ
スの培養液から単離することができる。また、マイトマ
イシンBから9−エピ−マイトマシンBおよび9−エピ
−マイトマイシンDが化学的に誘導される(特開昭56
−30978 )。最近、マイトマイシンの絶対配置が
修正された(J、Am、 Chem、Soc、、105
+7199 (1983)。式ASBにそれにしたがっ
て修正した上記各種マイトマイシン類の構造を示す(式
Cについても同様である。)。
物質として一般に知られている。代表的なマイトマイシ
ンとしてはマイトマイシンA1マイトマイシンB1マイ
トマイシンC1ポルフイロマイシン(以上はメルクイン
デックス第10版に記載されている。)、マイトマイシ
ンD1マイトマイシンE(以上は特開昭54−1227
97に記載されている。)、マイトイシンF(特開昭5
5−45322に記載されている。)等がある。これら
のマイトマイシン類はストレプトミセス・ケスピトーサ
スの培養液から単離することができる。また、マイトマ
イシンBから9−エピ−マイトマシンBおよび9−エピ
−マイトマイシンDが化学的に誘導される(特開昭56
−30978 )。最近、マイトマイシンの絶対配置が
修正された(J、Am、 Chem、Soc、、105
+7199 (1983)。式ASBにそれにしたがっ
て修正した上記各種マイトマイシン類の構造を示す(式
Cについても同様である。)。
式A 天然から得られる主なマイトマイシン類マイトマ
イシン X YZC−9
A OCH3C)I3
HβB OCH,HCH,αCNH,
CH,Hβ ON)12 )I C
H3α已 NH2C1(3CH3αF
OCH3C1(3CH3βJ
OCH3CH3CHs αポルフィロ
マイシン NH2CHs CH3β弐
B 9の位に水酸基をもつ9β−マイトマイシン9−エ
ビ−マイトマイシンBx=OCH39−エピ−マイトマ
イシンD X=NH2さらに9.10位が二重結
合になったマイトマイシン類も知られており、それらの
製造法は特開昭55−15408.56−7787に示
されている。弐Cに二重結合型マイトマイシンの構造を
示す。
イシン X YZC−9
A OCH3C)I3
HβB OCH,HCH,αCNH,
CH,Hβ ON)12 )I C
H3α已 NH2C1(3CH3αF
OCH3C1(3CH3βJ
OCH3CH3CHs αポルフィロ
マイシン NH2CHs CH3β弐
B 9の位に水酸基をもつ9β−マイトマイシン9−エ
ビ−マイトマイシンBx=OCH39−エピ−マイトマ
イシンD X=NH2さらに9.10位が二重結
合になったマイトマイシン類も知られており、それらの
製造法は特開昭55−15408.56−7787に示
されている。弐Cに二重結合型マイトマイシンの構造を
示す。
式C二重結合型マイトマイシン
マイト7 イシンHX=DC)l、 Y=H2=C
H。
H。
マイトマイシンGx=NH2Y=CH5Z=CH。
マイトマイシンK X”OCH3Y=CHs Z
=CH39、−〇−デメチルマイトマイシンG
x=NH2Y=HZ=CH812−デ、(チlLフィ
トマイシンG X=NH2Y=CH32
=H1、−デメチI&?イトフィシンK
)I=OCH3Y=CH3Z=Hマイトマイシン類は
すぐれた抗腫瘍活性を有するが、一方では白血球の減少
等の副作用も有することから、活性の増強あるいは毒性
の軽減を目的として多数の誘導体が合成され、それらの
生物学的性質が調べられてきた。
=CH39、−〇−デメチルマイトマイシンG
x=NH2Y=HZ=CH812−デ、(チlLフィ
トマイシンG X=NH2Y=CH32
=H1、−デメチI&?イトフィシンK
)I=OCH3Y=CH3Z=Hマイトマイシン類は
すぐれた抗腫瘍活性を有するが、一方では白血球の減少
等の副作用も有することから、活性の増強あるいは毒性
の軽減を目的として多数の誘導体が合成され、それらの
生物学的性質が調べられてきた。
これらのマイトマイシン誘導体の中で、本発明と関係の
ある7位のアミノ基が修飾されたものとしては、たとえ
ば、J8Med、Chem、、24.975(1981
)。
ある7位のアミノ基が修飾されたものとしては、たとえ
ば、J8Med、Chem、、24.975(1981
)。
JoMed、 Chem、、 26.16 (1983
)、 J、 Med、Chem、。
)、 J、 Med、Chem、。
26.1453 (1983)、 JoMed、 Ch
em、、 27.701 (1984)などにその例が
報告されている、°マたこれらの文献には7位のアミノ
基が修飾されたマイトマイシン誘導体は生体中において
抗腫瘍活性を示すことも記載されている。7位のアミノ
基が修飾されたマイトマイシン誘導体の中でもさらに本
発明と関係の深い化合物の例は最近公開された特開昭5
9−1486中に見出すことができる。なかでも該特許
中実線例8に記載されている7−(ジメチルアミノメチ
レン)アミノ−9a−メトキシマイトサン(以下、化合
物Aという)は特にすぐれた抗腫瘍活性を有するとされ
ている。しかしながら該特許に記載されている化合物は
マイトマイシンA1マイトマイシンC1ポルフイロマイ
シンおよび7−N−メチルマイトマイシンCを出発原料
にする化合物であり、立体化学的にはマイトマイシンC
と同一の立体化学をもつ化合物に限定されてる(特開昭
59−1486.10頁参照)。
em、、 27.701 (1984)などにその例が
報告されている、°マたこれらの文献には7位のアミノ
基が修飾されたマイトマイシン誘導体は生体中において
抗腫瘍活性を示すことも記載されている。7位のアミノ
基が修飾されたマイトマイシン誘導体の中でもさらに本
発明と関係の深い化合物の例は最近公開された特開昭5
9−1486中に見出すことができる。なかでも該特許
中実線例8に記載されている7−(ジメチルアミノメチ
レン)アミノ−9a−メトキシマイトサン(以下、化合
物Aという)は特にすぐれた抗腫瘍活性を有するとされ
ている。しかしながら該特許に記載されている化合物は
マイトマイシンA1マイトマイシンC1ポルフイロマイ
シンおよび7−N−メチルマイトマイシンCを出発原料
にする化合物であり、立体化学的にはマイトマイシンC
と同一の立体化学をもつ化合物に限定されてる(特開昭
59−1486.10頁参照)。
これに対し、本発明に含まれる抗腫瘍活性を有するマイ
トマイシン誘導体は次の式(1−1)。
トマイシン誘導体は次の式(1−1)。
(I−2)および(I−3)で表される。
(式中、R1、R2は水素原子または低級アルキル基を
表す。YおよびZはそれぞれ水素原子またはメチル基を
表し、々Vはαまたはβ結合を表す。
表す。YおよびZはそれぞれ水素原子またはメチル基を
表し、々Vはαまたはβ結合を表す。
ただし9位の置換基がβ配置をしている場合にはYは水
素原子を表す。
素原子を表す。
式(I−1)r表される化合物〔以下、化合物(I−1
)と言う。他の大番号の化合物についても同様に表現す
る。〕は、9位の置換基がαの場合にはマイトマイシン
Bまたはその類縁体を原料として合成される。該類縁体
としては7位がアミノ基であ7コマイトマイシンDおよ
びマイトマイシンEがあるが、これらは天然界からはマ
イトマイシンC発酵の際に極めて微量の成分として得ら
れるものであり(特開昭54−122797)、マイト
マイシンBから化学的に誘導しなければ入手困難な化合
物である。
)と言う。他の大番号の化合物についても同様に表現す
る。〕は、9位の置換基がαの場合にはマイトマイシン
Bまたはその類縁体を原料として合成される。該類縁体
としては7位がアミノ基であ7コマイトマイシンDおよ
びマイトマイシンEがあるが、これらは天然界からはマ
イトマイシンC発酵の際に極めて微量の成分として得ら
れるものであり(特開昭54−122797)、マイト
マイシンBから化学的に誘導しなければ入手困難な化合
物である。
一方、マイトマイシンBはやはりマイトマイシンC発酵
の際の微量成分として単離される化合物であり、化学合
成の原料として使用しうる量を入手することは困難とさ
れていた。しかし本発明者らの研究協力者はマイトマイ
シンC発酵について、マイトマイシンBをより多量に生
成させる目的で、培養条件ならびに分離精製法を詳細に
検討し、マイトマイシンBの発酵単位を大巾に改良する
ことに成功した。そのためにマイトマイシンBを安価に
、かつ大量に入手することが可能となり、マイトマイシ
ンBを出発原料とすることのできる本発明が産業上重要
な意味をもつことができるようになった。
の際の微量成分として単離される化合物であり、化学合
成の原料として使用しうる量を入手することは困難とさ
れていた。しかし本発明者らの研究協力者はマイトマイ
シンC発酵について、マイトマイシンBをより多量に生
成させる目的で、培養条件ならびに分離精製法を詳細に
検討し、マイトマイシンBの発酵単位を大巾に改良する
ことに成功した。そのためにマイトマイシンBを安価に
、かつ大量に入手することが可能となり、マイトマイシ
ンBを出発原料とすることのできる本発明が産業上重要
な意味をもつことができるようになった。
また、9位の置換基がβの場合は、一般的に良く知られ
たマイトマイシンに属する。その代表はマイトマイシン
Cである。しかしながら9位の置換基がβであるマイト
マイシンでは天然界から得られるものは全て9a位にメ
トキシ基を有している。立体化学がマイトマイシンCと
同一、すなわち9−β、で、かつ9a−OHを有するマ
イトマイシン(式A参照)は一般的には人手しがたい化
合物であり、本発明に関係する9−エピ−マイトマイシ
ンDはマイトマイシンBを原料にすることによって入手
することのできる特殊な化合物である。
たマイトマイシンに属する。その代表はマイトマイシン
Cである。しかしながら9位の置換基がβであるマイト
マイシンでは天然界から得られるものは全て9a位にメ
トキシ基を有している。立体化学がマイトマイシンCと
同一、すなわち9−β、で、かつ9a−OHを有するマ
イトマイシン(式A参照)は一般的には人手しがたい化
合物であり、本発明に関係する9−エピ−マイトマイシ
ンDはマイトマイシンBを原料にすることによって入手
することのできる特殊な化合物である。
このように本発明に含まれる化合物は、−口にマイトマ
イシンとは言え同業者によっても容易には検討しがたい
、化学構造上極めて特徴のあるものであり、このような
背景は二重結合型マイトマイシン〔化合物(I−3))
にあっても同様である。
イシンとは言え同業者によっても容易には検討しがたい
、化学構造上極めて特徴のあるものであり、このような
背景は二重結合型マイトマイシン〔化合物(I−3))
にあっても同様である。
さらに本発明に含まれる化合物には前記特開昭59−1
486中に記載されている化合物A(参考例に示す)と
比較しても、白血病p−388に対してよりすぐれた抗
腫瘍活性を示すことが実験的に証明されており(後述す
る)、従来の技術と対比して明らかな特徴がある。
486中に記載されている化合物A(参考例に示す)と
比較しても、白血病p−388に対してよりすぐれた抗
腫瘍活性を示すことが実験的に証明されており(後述す
る)、従来の技術と対比して明らかな特徴がある。
本発明が解決しようとする問題点
前記に引用した文献類からも明らかなように、すでに数
多くのマイトマイシン誘導体が合成されているが、抗腫
瘍活性の強き、あるいは毒性の軽減という観点からする
とさらにすぐれた抗腫瘍剤の開発が望まれている。こう
した性質を有する物質の製造を目的として研究を重ねる
過程において、特開昭59−1486とは独立に、本発
明者らも化合物Aを合成し、それがすぐれた抗腫瘍活性
を有することに注目していた。そしてさらにすぐれた抗
菌活性、抗腫瘍活性を有し、かつ毒性の減じたマイトマ
イシン誘導体の製造を目的として研究を重ねた結果、化
合物Aを上まわる生化学的性質を有する化合物を見出し
、本発明を完成させることができた。
多くのマイトマイシン誘導体が合成されているが、抗腫
瘍活性の強き、あるいは毒性の軽減という観点からする
とさらにすぐれた抗腫瘍剤の開発が望まれている。こう
した性質を有する物質の製造を目的として研究を重ねる
過程において、特開昭59−1486とは独立に、本発
明者らも化合物Aを合成し、それがすぐれた抗腫瘍活性
を有することに注目していた。そしてさらにすぐれた抗
菌活性、抗腫瘍活性を有し、かつ毒性の減じたマイトマ
イシン誘導体の製造を目的として研究を重ねた結果、化
合物Aを上まわる生化学的性質を有する化合物を見出し
、本発明を完成させることができた。
問題点を解決するための手段
本発明は式(1)
(式中、R1、R2は同一もしくは異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を表す。R5、R,は一体となって
=CH,を表す。YおよびZは同一もしくは異なって水
素原子またはメチル基を表す。
たは低級アルキル基を表す。R5、R,は一体となって
=CH,を表す。YおよびZは同一もしくは異なって水
素原子またはメチル基を表す。
はα結合またはβ結合を表す。上記定義にかかわらず、
R4がβ配位をしている場合にはYは水素原子を表す。
R4がβ配位をしている場合にはYは水素原子を表す。
)で表されるマイトマイシン誘導体に関する。
化合物(I)は前記化合物(I−1)、(I−2)およ
び(I−3)よりなっている。□ 式(I)において、R+ 、R2の定義中、低級アルキ
ル基は炭素数1−5の直鎮状もしくは分枝状アルキル基
、例えばメチノペエチノペ 1−プロピル等を包含する
。
び(I−3)よりなっている。□ 式(I)において、R+ 、R2の定義中、低級アルキ
ル基は炭素数1−5の直鎮状もしくは分枝状アルキル基
、例えばメチノペエチノペ 1−プロピル等を包含する
。
次に化合物(I−1)を得る工程式を示す。
工程1
工程2 (1−2)−(I−1)
工程3 (IV) + (III) −(I
I)化合物(I)は不活性溶媒中、化合物(I[)と化
合物(II[)とを反応させることによって製造できる
。このとき化合物(I−2)と(rV)が副生ずるが、
化合物(I−2)は10位の一0CON= CHN R
+ Rzを選択的に加溶媒分解することにより化合物(
I−1)に導くことができる(工程2)。化合物(TV
)はさらに(III)と工程1と同様条件下反応させて
化合物(I−2)としく工程3)、上記のように化合物
(1−1)に導くことができる。工程1で用いられる溶
媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド等であり、これらは単
独もしくは混合して用いられる。
I)化合物(I)は不活性溶媒中、化合物(I[)と化
合物(II[)とを反応させることによって製造できる
。このとき化合物(I−2)と(rV)が副生ずるが、
化合物(I−2)は10位の一0CON= CHN R
+ Rzを選択的に加溶媒分解することにより化合物(
I−1)に導くことができる(工程2)。化合物(TV
)はさらに(III)と工程1と同様条件下反応させて
化合物(I−2)としく工程3)、上記のように化合物
(1−1)に導くことができる。工程1で用いられる溶
媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド等であり、これらは単
独もしくは混合して用いられる。
反応温度、反応時間は化合物(IV)によって、また反
応試剤の濃度によって異なるが、通常は一30℃〜70
℃の範囲で、数十分から数時間で十分である。
応試剤の濃度によって異なるが、通常は一30℃〜70
℃の範囲で、数十分から数時間で十分である。
工程2で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、フロパノール等の低級アルコール類が適している。
ル、フロパノール等の低級アルコール類が適している。
これらは単独でも用いられるが、エーテル類、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等と混合しても用いることができる。反応温度、反応時
間は通常−30℃〜70℃の範囲で、数十分から数時間
でよい。
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等と混合しても用いることができる。反応温度、反応時
間は通常−30℃〜70℃の範囲で、数十分から数時間
でよい。
触媒には弱い無機塩基類も使用できるが、弱塩基性でか
つ立体障害の大きいアミン類が適当である。
つ立体障害の大きいアミン類が適当である。
後者の例としてはアミノジフェニルメタン、アンフェタ
ミン、第三級ブチルアミンなどがあげられるが、このよ
うなジアルキルアミノメチレンイミン基の加溶媒分解に
ついては特開昭59−1486にも記載されている。
ミン、第三級ブチルアミンなどがあげられるが、このよ
うなジアルキルアミノメチレンイミン基の加溶媒分解に
ついては特開昭59−1486にも記載されている。
化合物(1−1)は化合物(V) (特開昭56−77
87に記載されている)を出発物質として次の工程式に
よっても合成することができる。
87に記載されている)を出発物質として次の工程式に
よっても合成することができる。
すなわち、化合物(V)にトリクロロア“↓tルイソシ
アネートを反応させて化合物(VI)としだ後(工程4
)、工程1と同様にして化合物(ffl>を反応させて
化合物(■)を得る(工程5)。化合物(■)は、先ず
化合物(V)と化合物(III)とを反応させて化合物
(■)とした後にトリクロロアセチルイソシアネートを
反応させても同様に合成することができる。このように
して得られた化合物(■)を加溶媒分解することにより
、化合物(I)が得られる(工程6)、工程4における
トリクロロアセチルカルバモイル化および工程6におけ
るカルバモイル基の生成反応は公知の手法と同様に行う
ことができる( J、 Natural Produc
t42549 (1979)および日本化学会第43回
春季年会、予稿集910頁、1981年、東京)。工程
4で用いられる溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ト
ルエンなどがある。これらは単独もしくは混合して用い
られる。反応温度、反応時間は通常−30℃〜30℃の
範囲で、数分から数時間でよい。工程6における触媒と
してはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩ま
たは重炭酸塩等の無機塩類、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のア
ミン類が用いられる。反応温度、反応時間は通常−30
℃〜70℃の範囲で、数十分から数十時間でよい。工程
5は前記の工程1に準する。
アネートを反応させて化合物(VI)としだ後(工程4
)、工程1と同様にして化合物(ffl>を反応させて
化合物(■)を得る(工程5)。化合物(■)は、先ず
化合物(V)と化合物(III)とを反応させて化合物
(■)とした後にトリクロロアセチルイソシアネートを
反応させても同様に合成することができる。このように
して得られた化合物(■)を加溶媒分解することにより
、化合物(I)が得られる(工程6)、工程4における
トリクロロアセチルカルバモイル化および工程6におけ
るカルバモイル基の生成反応は公知の手法と同様に行う
ことができる( J、 Natural Produc
t42549 (1979)および日本化学会第43回
春季年会、予稿集910頁、1981年、東京)。工程
4で用いられる溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ト
ルエンなどがある。これらは単独もしくは混合して用い
られる。反応温度、反応時間は通常−30℃〜30℃の
範囲で、数分から数時間でよい。工程6における触媒と
してはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩ま
たは重炭酸塩等の無機塩類、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のア
ミン類が用いられる。反応温度、反応時間は通常−30
℃〜70℃の範囲で、数十分から数十時間でよい。工程
5は前記の工程1に準する。
次に化合物(1−3)の製造法を説明する。
化合物(1−3)は不活性溶媒中、化合物(IX)と化
合物(III)とを反応させることによって製造される
。この工程は前記の工程Iに同様にして行なえる。
合物(III)とを反応させることによって製造される
。この工程は前記の工程Iに同様にして行なえる。
次に実施例により本発明を具体的に説明する。
各化合物の物理化学的データは次の機器類によって測定
された。
された。
’H−NMR:JεOL FX−100Xへ9−トoメ
ーター。
ーター。
M S : Hitachi M−gQB マxxヘク
) o 、7t −p −0I R: Shimazu
IR−27−G ’およびJASCOIR810。
) o 、7t −p −0I R: Shimazu
IR−27−G ’およびJASCOIR810。
シリカゲルT L C: Merk Art 5714
゜実施例1 9a−0−デメチル−7−N−ジメチルア
ミノメチレンマイトマイシンG(化合物1)乾燥したジ
メチルホルムアミド(以下DMFと略す)1mlにジメ
チルホルムアミドジメチルアセクール(以下DMFAと
略す)0.1mlと9a−0〜デメチルマイトマイシン
G90■を加え、窒素気流下に室温で6時間攪拌する。
゜実施例1 9a−0−デメチル−7−N−ジメチルア
ミノメチレンマイトマイシンG(化合物1)乾燥したジ
メチルホルムアミド(以下DMFと略す)1mlにジメ
チルホルムアミドジメチルアセクール(以下DMFAと
略す)0.1mlと9a−0〜デメチルマイトマイシン
G90■を加え、窒素気流下に室温で6時間攪拌する。
溶媒を減圧下で留去した後、CHCls−MeOH(9
8:2v/v)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより生成物を分離する。生成物は再度
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、A
cOEt−MeOH(99:lv/v)で溶出した溶液
を減圧濃縮し、#緑色ペースト状物質を単離する。この
物質を少量のCHCl 3にとかし、その溶液をシクロ
ヘキサン中に滴下すると化合物1が緑色の沈殿として析
出する。これを炉別して81mgの化合物1を得る。収
率75%。
8:2v/v)を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより生成物を分離する。生成物は再度
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、A
cOEt−MeOH(99:lv/v)で溶出した溶液
を減圧濃縮し、#緑色ペースト状物質を単離する。この
物質を少量のCHCl 3にとかし、その溶液をシクロ
ヘキサン中に滴下すると化合物1が緑色の沈殿として析
出する。これを炉別して81mgの化合物1を得る。収
率75%。
’H−NMR(CDC13):δ1.86(3)1.
s)。
s)。
2.19(3)1. s)、 2.26(2)1. m
)、 3.03(3H,s)。
)、 3.03(3H,s)。
3.07(3H,s)、 3.48(IH,dd、 J
=12.7.1り。
=12.7.1り。
4.17(l)l、 d、 J=12.7)、5.44
(IH,d、 J=0.5)。
(IH,d、 J=0.5)。
fi 113(IH−d、 、I=lI Fi)
、 7 1’14rlH−りI R(KB r )
:3400.2928.2854. 1644. 1
620゜1529、 1376、 1306. 111
3. 1054ca+−’。
、 7 1’14rlH−りI R(KB r )
:3400.2928.2854. 1644. 1
620゜1529、 1376、 1306. 111
3. 1054ca+−’。
MS (m/ z ) :328(M ” )、 3
11.284.295 。
11.284.295 。
高分解能M S : M” = 328.1517(c
、tt12゜N40.に対する計算値=328.153
3)。
、tt12゜N40.に対する計算値=328.153
3)。
TLC(CH(J!s −MeOHS 19 : l
v/v ):Rf=0.40゜ 実施例2 1a−デメチル−7−N−ジメチルアミノメ
チレンマイトマイシンG(化合物2)53mgの1a−
デメチルマイトマイシンGを出発原料として、実施例1
とほぼ同様の操作により緑色粉末として化合物247m
gが得られる。
v/v ):Rf=0.40゜ 実施例2 1a−デメチル−7−N−ジメチルアミノメ
チレンマイトマイシンG(化合物2)53mgの1a−
デメチルマイトマイシンGを出発原料として、実施例1
とほぼ同様の操作により緑色粉末として化合物247m
gが得られる。
収率74%。
’H−NMR(CDC13”):δ1.95(3H,s
)。
)。
2.85(2H,br、s)、 3.05(3N、 s
)、 3.10(3)1. s)。
)、 3.10(3)1. s)。
3.11(3H,S)、 3.55(LH、br、d、
J=12.9)。
J=12.9)。
4.27(IH,d、 J=12.9)、 5.42(
LH,d、 J=0.6)。
LH,d、 J=0.6)。
6.22(IH,d、 J=0.6)、 7.74(1
M、 s)I R(KB r ) :3292.293
0.2854.1645.1622゜1599、157
2.1532.1435.1376、1304.125
4゜1214、1111.1083.1053.939
cm−a。
M、 s)I R(KB r ) :3292.293
0.2854.1645.1622゜1599、157
2.1532.1435.1376、1304.125
4゜1214、1111.1083.1053.939
cm−a。
MS (m/ z ) :328(M ” )、 31
3.297.282,254゜高分解能M S : M
” = 328.1532(C1vHz。N40.に対
する計算値=328.1534)。
3.297.282,254゜高分解能M S : M
” = 328.1532(C1vHz。N40.に対
する計算値=328.1534)。
TLC(CHCj2s MeOH−19: lv/
v ):Rf=0.48゜ 実施例37−N−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンD(化合物3a)および?−N、N”−ビス(ジメチ
ルアミノメチレン)マイトマイシンD(化合物3b)(
本化合物の命名において NIOはマイトマイシンの1
0位のカルバモイルオキシ基の窒素原子を指すものとす
る。以下においても同様である。) DMFA 80#を含む乾燥DMF Q、4mlに
83mgのマイトマイシンDを溶解し、窒素気流下にて
室温で40分間攪拌する。
v ):Rf=0.48゜ 実施例37−N−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンD(化合物3a)および?−N、N”−ビス(ジメチ
ルアミノメチレン)マイトマイシンD(化合物3b)(
本化合物の命名において NIOはマイトマイシンの1
0位のカルバモイルオキシ基の窒素原子を指すものとす
る。以下においても同様である。) DMFA 80#を含む乾燥DMF Q、4mlに
83mgのマイトマイシンDを溶解し、窒素気流下にて
室温で40分間攪拌する。
溶媒を減圧下で留去した後シリカゲルカラムクC1?ト
ゲラフイーにかけ、CHC1s M e OH(95
:5V/りで溶出する緑色の分画(分画Aとする)を分
取する。ひき続き、CHCj! s MeOH(9
3: 7v/v);展開し別の緑色の分画(分画Bとす
る)を分取する。最後に溶媒をCHCl3−CHaOH
(85: 15v/りに変えて得られる分画を集めると
、そこからマイトマイシンDが26■回収される。
ゲラフイーにかけ、CHC1s M e OH(95
:5V/りで溶出する緑色の分画(分画Aとする)を分
取する。ひき続き、CHCj! s MeOH(9
3: 7v/v);展開し別の緑色の分画(分画Bとす
る)を分取する。最後に溶媒をCHCl3−CHaOH
(85: 15v/りに変えて得られる分画を集めると
、そこからマイトマイシンDが26■回収される。
分画Bを濃縮した後、再度シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。AcOEt−MeOH(92
: 8v/v)で溶出する緑色の分画を集め濃縮すると
25+agの暗緑色の粉末として化合物3aが得られる
。収率45%。
ラフィーにより精製する。AcOEt−MeOH(92
: 8v/v)で溶出する緑色の分画を集め濃縮すると
25+agの暗緑色の粉末として化合物3aが得られる
。収率45%。
’H−NMR(CDCβ、):61.90(3H,s)
。
。
2.25(5N、 s)、 3.03(3H,s)、
3.08(3B、 s)。
3.08(3B、 s)。
3.46(IH,br、d、J−12,7)、 3.7
HIH,t、 J=4.2)4.08(IH,d、 J
=12.7)、 4.20(LH,br、) 。
HIH,t、 J=4.2)4.08(IH,d、 J
=12.7)、 4.20(LH,br、) 。
4.70(2H,d、 J=4.2)、 4.72(2
H,br、s)。
H,br、s)。
7.70(IH,s)。
I R(KB r ) :3430.2930.173
0.1621.1535゜1310cm−’。
0.1621.1535゜1310cm−’。
MS (m/ z ) :389(M ” )、 37
1.346.328゜310、295.273.259
゜ 高分解能M S : M” = 389.1694(C
+aH*JsOsに対する計算値=389.1697)
。
1.346.328゜310、295.273.259
゜ 高分解能M S : M” = 389.1694(C
+aH*JsOsに対する計算値=389.1697)
。
TLC(CHCji!s −M eOH,19: lv
/v ):Rf=0.17゜ 分画Aを濃縮した後、さらに分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにより精製する。AcOBt−MeOH
(19: lv/v )で展開し、Rf=0.09の緑
色バンドを集めて26■の暗緑色粉末として化合物3b
を得る。収率34%。 ′’ H−N M R(C
D Cl s ) :δ1.90(3)1. s)。
/v ):Rf=0.17゜ 分画Aを濃縮した後、さらに分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにより精製する。AcOBt−MeOH
(19: lv/v )で展開し、Rf=0.09の緑
色バンドを集めて26■の暗緑色粉末として化合物3b
を得る。収率34%。 ′’ H−N M R(C
D Cl s ) :δ1.90(3)1. s)。
2.25(3H,s)、 2.28(2)1. m)、
3.03(3)1. s)。
3.03(3)1. s)。
3.05(3H,s )、 3.07(3H,s )、
3.11(3)1. s >。
3.11(3)1. s >。
3.48(1)1. dd、 J=12.7. 1
.7)、 3.78(1)1.In)。
.7)、 3.78(1)1.In)。
4.08(LH,d、 J=12.7 )、 4.
51(IH,br、)。
51(IH,br、)。
4.75(2N、 m )、 7.70((I)、
s)、 8.38(1)1. s) 。
s)、 8.38(1)1. s) 。
I R(KB r ) :3380. 2920.
161?、 1526. 1419 。
161?、 1526. 1419 。
1374、 1309. 1263. 1226.11
13. 1076、 1059 cm−”。
13. 1076、 1059 cm−”。
M S (m / z ) : 444(M ” 、
Cz+HzeNsOs に対する計算値=444)、
426.328 。
Cz+HzeNsOs に対する計算値=444)、
426.328 。
TLC(CHCls −MeOH−19: lv/v
):Rf=0.29゜ 実施例47−N−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンE(化合物4a)および7−N、〜10−ビス(ジメ
チルアミノメチレン)マイトマイシンE(化合物4b)
。
):Rf=0.29゜ 実施例47−N−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンE(化合物4a)および7−N、〜10−ビス(ジメ
チルアミノメチレン)マイトマイシンE(化合物4b)
。
80mのDMFAを含む乾燥DMF0.4mlにマイト
マイシンE39mgを溶解し、窒素気流下に室温で1時
間20分間攪拌する。溶媒を減圧下に留去した後、CH
Cl s M e OH(97: 3v/v)を溶出
溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い緑色の分画
を分取する(分画Aとする)。ひき続きCHCl5
MeOH(92: 8V/V)で溶出すると別の青色の
分画が得られる(分画Bとする)。
マイシンE39mgを溶解し、窒素気流下に室温で1時
間20分間攪拌する。溶媒を減圧下に留去した後、CH
Cl s M e OH(97: 3v/v)を溶出
溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い緑色の分画
を分取する(分画Aとする)。ひき続きCHCl5
MeOH(92: 8V/V)で溶出すると別の青色の
分画が得られる(分画Bとする)。
分画Bを濃縮し、シリカゲル薄層クロマイグラフィーで
精製するとマイトマイシンE15mgが回収分画Aは、
濃縮後にシリカゲル薄層クロマトグラフィーにかけ、A
cOEt−MeOH(19:IV/V)で展開してRf
=0.16の緑色のバンドから7mgの暗緑色の粉末と
して化合物4aの暗緑色粉末(収率25%)を、Rf=
0.02の緑色バンドから4■の粉末として化合物4b
の暗緑色粉末(収率13%)をそれぞれ単離する。
精製するとマイトマイシンE15mgが回収分画Aは、
濃縮後にシリカゲル薄層クロマトグラフィーにかけ、A
cOEt−MeOH(19:IV/V)で展開してRf
=0.16の緑色のバンドから7mgの暗緑色の粉末と
して化合物4aの暗緑色粉末(収率25%)を、Rf=
0.02の緑色バンドから4■の粉末として化合物4b
の暗緑色粉末(収率13%)をそれぞれ単離する。
化合物4a
’H−NMR(CDC1s ):δ1.91(3H,s
)。
)。
2.20(IH,d、 J=4.6)、 2JH3)
1. s>、 2.36(IH。
1. s>、 2.36(IH。
dd、 J=4.6.2.0)、 3.03(3N、
s)、 3.07(3)1. s)。
s)、 3.07(3)1. s)。
3.31(3H,s)、 3.56(IH,dd、 J
=12.7.2.0)。
=12.7.2.0)。
3.84(IH,dd、 J=9.5.3.9)、 3
.95(1)1. d、 J=12.7)。
.95(1)1. d、 J=12.7)。
4.43(1)1. dd、 J=10.7.9.5)
、 4.6H2H,br、s)。
、 4.6H2H,br、s)。
4.84(If(、dd、 J=10.7.3.9)、
7.68(1)1. s) 。
7.68(1)1. s) 。
I R(KB r ) :3450.3362.292
2.1?13.1625゜1548、1538.132
6.1304.1117.1074.105105l’
。
2.1?13.1625゜1548、1538.132
6.1304.1117.1074.105105l’
。
MS (m/ z ) :403(M ” )、 37
2.342.327゜311、295゜ 高分解能MS:M”= 403.1871(C+st+
2.N、Osに対する計算値=403.1854)。
2.342.327゜311、295゜ 高分解能MS:M”= 403.1871(C+st+
2.N、Osに対する計算値=403.1854)。
化合物4b
’HNMR(CDCIs ):δ1.9H3)1. s
)。
)。
’)Q1/QIJ cs ’+Qすlすu
ms ワ nすlワLl os3.02(3
H,s)、 3.06(3H,s>、 3.09(3)
1. s)。
ms ワ nすlワLl os3.02(3
H,s)、 3.06(3H,s>、 3.09(3)
1. s)。
3.1H3H,s)、 3゜30(3N、 s)、 3
.55(LH,br、d。
.55(LH,br、d。
J=12.2)、 3.96(LH,d、 J=12.
2)、 3.99(IH,dd。
2)、 3.99(IH,dd。
J=10.4.4.3)、 4.57(IH,dd、
J=10.7.10.4)。
J=10.7.10.4)。
4.84(IH,dd、 J=10.7.4.3)、
7.68(IH,s)。
7.68(IH,s)。
8.48(IH,S)。
I R(KB r ) 二3450. 2920.
1624. 1544. 1306゜1115cm−’
。
1624. 1544. 1306゜1115cm−’
。
MS (m/ z ) :458(M ” )、
426. 400. 342゜高分解能M S :
M” ” 458.2186(Da2Hs。N5Os
lこ対する計算値=458.2275)。
426. 400. 342゜高分解能M S :
M” ” 458.2186(Da2Hs。N5Os
lこ対する計算値=458.2275)。
実施例5 化合物4a
186mgの化合物4bを含む3mlのメタノール溶液
にQ、1mlのジフエニノげミノメタンを加え、窒素気
流下に55℃で2時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける
。
にQ、1mlのジフエニノげミノメタンを加え、窒素気
流下に55℃で2時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける
。
溶出溶媒をCHCla −M eOH(19: 5V/
V)から始めて徐々にMeOHの割合を多くし、9:l
v/vで溶出する緑色部分を集め、さらにAcOEt
−MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。このとき両溶媒の比を95:5から始めて徐々
にMeOHの割合を増やしてゆくと化合物4aは93:
’7V/Vで溶出し、その分画を濃縮すると14■の暗
緑色粉末が得られる。収率9%。
V)から始めて徐々にMeOHの割合を多くし、9:l
v/vで溶出する緑色部分を集め、さらにAcOEt
−MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。このとき両溶媒の比を95:5から始めて徐々
にMeOHの割合を増やしてゆくと化合物4aは93:
’7V/Vで溶出し、その分画を濃縮すると14■の暗
緑色粉末が得られる。収率9%。
実施例6
6−1)9−エビ−N”−)リクロロアセチルマイトマ
イシンD(化合物6a)およびN1°−トリクロロアセ
チルマイトマイシンD(化合物6b)。
イシンD(化合物6a)およびN1°−トリクロロアセ
チルマイトマイシンD(化合物6b)。
10−デカルバモイルマイトマイシンDヲ約10%含む
未精製の9−エビ−10−デカルバモイルマイトマイシ
ンD(本化合物の製造法は特開昭56−30978、実
施例2に記載されている)410■を乾燥塩化メチレン
−クロロホルム(10: lv/v )11 Qmlに
溶解し、水冷下に攪拌しながらトリクロロアセチルイソ
シアネート175J14を加える。
未精製の9−エビ−10−デカルバモイルマイトマイシ
ンD(本化合物の製造法は特開昭56−30978、実
施例2に記載されている)410■を乾燥塩化メチレン
−クロロホルム(10: lv/v )11 Qmlに
溶解し、水冷下に攪拌しながらトリクロロアセチルイソ
シアネート175J14を加える。
20分後に40m1のテトラヒドロフランと50ONの
トリクロロアセチルイソシアネートを加え、さらに2時
間攪拌を続ける。l Qmlのメタノールを加えた後、
減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−アセトン
(3: 2v/v ) fc用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、最初に溶出する青色の部分を
集めて濃縮、乾燥することにより暗褐色の固体として化
合物6aを293■得る。
トリクロロアセチルイソシアネートを加え、さらに2時
間攪拌を続ける。l Qmlのメタノールを加えた後、
減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−アセトン
(3: 2v/v ) fc用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、最初に溶出する青色の部分を
集めて濃縮、乾燥することにより暗褐色の固体として化
合物6aを293■得る。
’H−NMR(py ds ):δ1.9B(3H,
s)。
s)。
2.19(3)1. s)、 2.19(IH,m)
、 2.58(1)!、 d、 J=4.9)、 3.
63(1)1. dd、 、+−12,7,2,0)、
4.01(1)1゜dd、 J=11.2.4.4)
、 4.50(IH,d、 J=12.7)。
、 2.58(1)!、 d、 J=4.9)、 3.
63(1)1. dd、 、+−12,7,2,0)、
4.01(1)1゜dd、 J=11.2.4.4)
、 4.50(IH,d、 J=12.7)。
4.86(1)1. dd、 J=11.2.10.’
l)、 5.44(l)I、 dd。
l)、 5.44(l)I、 dd。
J=10.7.4.4)、 8.47(LH,s)。
I R(KB r ) :3340.2940.179
5.1737゜1597、1534.1447.135
2.1185.847cm”0TLC(CH(J!3−
アセトン、1 : IV/v):Rf=0.50゜ 上記カラムクロマトグラフィーにおいて、化合物6aの
次に溶出する青色分画を濃縮すると22mgの暗褐色固
体としてNIO)リクロロアセチルマイトマイシンD(
6b)が得られる。
5.1737゜1597、1534.1447.135
2.1185.847cm”0TLC(CH(J!3−
アセトン、1 : IV/v):Rf=0.50゜ 上記カラムクロマトグラフィーにおいて、化合物6aの
次に溶出する青色分画を濃縮すると22mgの暗褐色固
体としてNIO)リクロロアセチルマイトマイシンD(
6b)が得られる。
’HNMR(pV ds ) :δ1.97(3H
,s)。
,s)。
2.07(3H,S)、 2.17(1N、 dd、
J=4.6.1.5)。
J=4.6.1.5)。
2.26(E、 d、 J=4.6)、 3.60(L
H,dd、 J=12.7゜1.5)、 4.13(I
H,dd、 J=9.5.4.2)、 4.42(IH
。
H,dd、 J=12.7゜1.5)、 4.13(I
H,dd、 J=9.5.4.2)、 4.42(IH
。
d、 J=12.7)、 5.29(IH,dd、 J
=10.5.9.5)。
=10.5.9.5)。
5.47(IH,dd、 J=10.5.4.2)、
7.53(2H,br、)。
7.53(2H,br、)。
9.58(IH,br、)。
TLC(CH(gs−アセトン、1 : IV/V):
Rf=O,牛2゜ 6−2)9−エビ−7−N−ジメチルアミノメチレンマ
イトマイシンD(化合物6c)および9−m−・ り
K1−:3 J −$ I+−マぐノゾ壬しンーNIO
−トリクロロアセチルマイトマイシンD(化合物6d
)。
Rf=O,牛2゜ 6−2)9−エビ−7−N−ジメチルアミノメチレンマ
イトマイシンD(化合物6c)および9−m−・ り
K1−:3 J −$ I+−マぐノゾ壬しンーNIO
−トリクロロアセチルマイトマイシンD(化合物6d
)。
100 mgの化合物6aを2mlのDMFA−DMF
(1: 4v/v )に溶解し、窒素気流下にて室温で
4時間攪拌後、約8℃の冷蔵庫内に一夜放置する。
(1: 4v/v )に溶解し、窒素気流下にて室温で
4時間攪拌後、約8℃の冷蔵庫内に一夜放置する。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をCH(1゜−Me
OH(97: 3v/v )を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、溶出される緑色部分を集め
る。これを分画Aとする。次いでCHCl3−CH30
H(92: 8v/v )で溶出を続けると、別の緑色
の分画(これを分画Bとする)が得られる。
OH(97: 3v/v )を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、溶出される緑色部分を集め
る。これを分画Aとする。次いでCHCl3−CH30
H(92: 8v/v )で溶出を続けると、別の緑色
の分画(これを分画Bとする)が得られる。
分画Bを濃縮すると13a+gの化合物6cが暗緑色の
固体として得られる。収率16%。
固体として得られる。収率16%。
’HNMR(py−ds ):δ2.16(3)1.
s)。
s)。
2.21(IH,dd、 J=4.6.2.2)、 2
.30(3H,s)。
.30(3H,s)。
2.73(1)1. d、 J=4.6)、 2.80
(3H,s)、 2.84(3H。
(3H,s)、 2.84(3H。
S)、 3.66(IH,dd、 J=12.7.2.
2)、 4.16(1)1.dd。
2)、 4.16(1)1.dd。
J=11.5.4.4)、 4.45(IH,d、 J
=12.7)、 4.89(IH。
=12.7)、 4.89(IH。
dd、 J=11.5.10.5)、 5.47(IH
,dd、 J=10.5.4.4)。
,dd、 J=10.5.4.4)。
7.63(2)1. br、s)、 7.80(IH,
s)、 8JO(IH,br、s)。
s)、 8JO(IH,br、s)。
I R(KB r ) :3430.2918.170
9.1630゜1543、1307.1059 am−
’。
9.1630゜1543、1307.1059 am−
’。
M S (m / z ) : 389(M ” 、
C+@HzJsOsに対する計算値=389)、 37
1.346.328.295゜TLC(CHCj23−
CH20H,9: IV/V ’):Rf=0.33゜ 分画Aを濃縮すると40.3 mgの化合物6dが暗緑
色の固体として得られる。収率36%。
C+@HzJsOsに対する計算値=389)、 37
1.346.328.295゜TLC(CHCj23−
CH20H,9: IV/V ’):Rf=0.33゜ 分画Aを濃縮すると40.3 mgの化合物6dが暗緑
色の固体として得られる。収率36%。
分画Aから得られる化合物が6dであることは次の事実
から明らかである。
から明らかである。
Aから得られた固体40.3 mgを1mlのCH30
Hに溶解し、4■のK 2 COsを加え、室温で80
分間攪拌する。反応液に9mlのCHC13を加え、短
いシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーを行い
、CHCla MeOH(9: lv/v )で溶出
する。溶出液を減圧濃縮し、再度CHCl。
Hに溶解し、4■のK 2 COsを加え、室温で80
分間攪拌する。反応液に9mlのCHC13を加え、短
いシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーを行い
、CHCla MeOH(9: lv/v )で溶出
する。溶出液を減圧濃縮し、再度CHCl。
−CH30H(92: 8v/v )を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、溶出する緑色バン
ド部分を減圧濃縮する。残渣にn−へキサンを少量加え
て再び減圧下に溶媒を留去、乾燥し、13.8■の暗緑
色粉末を得る。本物質の物理化学的性質は前記の化合物
6Cと同一である。収率47%。
ルカラムクロマトグラフィーを行い、溶出する緑色バン
ド部分を減圧濃縮する。残渣にn−へキサンを少量加え
て再び減圧下に溶媒を留去、乾燥し、13.8■の暗緑
色粉末を得る。本物質の物理化学的性質は前記の化合物
6Cと同一である。収率47%。
実施例7
本発明に含まれるいくつかの化合物の各種細菌類に対す
る抗菌活性を最少生育阻止濃度(g/ml)により第1
表に示す。最少生育阻止濃度は寒天希釈法により、l)
87.0で測定された。表中細菌に対して用いられて
いる記号は次の通りである。
る抗菌活性を最少生育阻止濃度(g/ml)により第1
表に示す。最少生育阻止濃度は寒天希釈法により、l)
87.0で測定された。表中細菌に対して用いられて
いる記号は次の通りである。
SF ストレプトコッカス・フェカリスATCC10
541、SA スタフィロコッカス・アウレウスAT
CC6538P、BS バチルス ズブチリス 10
707.PV プロテウス・ブルガリスATCC68
’97.SS シゲラ・ゾンネイATCC9290,
KP クレブシラ・二ニーモニアエATCC1003
1゜ また表中MM−CはマイトマイシンCを表す。
541、SA スタフィロコッカス・アウレウスAT
CC6538P、BS バチルス ズブチリス 10
707.PV プロテウス・ブルガリスATCC68
’97.SS シゲラ・ゾンネイATCC9290,
KP クレブシラ・二ニーモニアエATCC1003
1゜ また表中MM−CはマイトマイシンCを表す。
実施例8 サルコーマ180固型腫瘍に対する抗腫瘍活
性および毒性。
性および毒性。
本発明に含まれる化合物の中からいくつかの化合物を例
にとり、サルコーマ180固型腫瘍に対する抗腫瘍活性
(E Dso )と急性毒性(LD、。)および末梢白
血球数に対する影響(WBC4゜。。)を第2表に示し
た。
にとり、サルコーマ180固型腫瘍に対する抗腫瘍活性
(E Dso )と急性毒性(LD、。)および末梢白
血球数に対する影響(WBC4゜。。)を第2表に示し
た。
WBC4゜。。は末梢白血球数を4000/mm’に減
少させる薬物の投与量を表す。実験はすべてddyマウ
スを用いて行ったものであり、具体的な実験操作は特願
昭59−112428に示されている。
少させる薬物の投与量を表す。実験はすべてddyマウ
スを用いて行ったものであり、具体的な実験操作は特願
昭59−112428に示されている。
第2表
実施例9 白血病P−388に対する抗腫瘍活性移植後
7日目のP−388v1水腫瘍胆癌マウス(DBA/2
’)の腹腔から腹水を採取した。この腹水中のP−38
8細胞数を計測し、滅菌生理食塩水を用いて、5X10
”個/mlの腫瘍細胞浮遊液を調製し、その0.2n+
1(IXIO’個の細胞を含む)を、体重が20−25
gのCD F rマウスの腹腔内に移植しr:。腫瘍移
植後24時時間区1群6匹のCDF、マウスの腹腔内に
被検薬剤を一回投与し、生存日数を33日間観察した。
7日目のP−388v1水腫瘍胆癌マウス(DBA/2
’)の腹腔から腹水を採取した。この腹水中のP−38
8細胞数を計測し、滅菌生理食塩水を用いて、5X10
”個/mlの腫瘍細胞浮遊液を調製し、その0.2n+
1(IXIO’個の細胞を含む)を、体重が20−25
gのCD F rマウスの腹腔内に移植しr:。腫瘍移
植後24時時間区1群6匹のCDF、マウスの腹腔内に
被検薬剤を一回投与し、生存日数を33日間観察した。
薬剤の効果判定は、移植後33日目の平均生存日数の、
対照群(無処理群)の平均生存日数に対する比(延命率
、ILS%、Increased Life 5pan
)で行い、その結果を第3表に示した。またマイトマイ
シンCに対して耐性のP−388を用いて行った同様の
実験結果を第4表に示した。第3表、第4表から化合物
3aの最大延命率は夫々213%。
対照群(無処理群)の平均生存日数に対する比(延命率
、ILS%、Increased Life 5pan
)で行い、その結果を第3表に示した。またマイトマイ
シンCに対して耐性のP−388を用いて行った同様の
実験結果を第4表に示した。第3表、第4表から化合物
3aの最大延命率は夫々213%。
143%であり、化合物A(合成例を参考例に示す)の
75%、73%と比べると、3aが優位にすぐれた抗腫
瘍活性を有することが明らかであり、したがって化合物
3aは化合物Aに比べて、よりすぐれた臨床効果が期待
できる。なお、同様な実験で投与量10mg/kgにお
ける化合物1のILSは83%であった。
75%、73%と比べると、3aが優位にすぐれた抗腫
瘍活性を有することが明らかであり、したがって化合物
3aは化合物Aに比べて、よりすぐれた臨床効果が期待
できる。なお、同様な実験で投与量10mg/kgにお
ける化合物1のILSは83%であった。
第3表 P−38g leukemia に対する効
果(ILS%)投与量 化合物3a 化合
物A■/kg 0、0625 150、125
480、25
28 450、5 53
631゜0 58 68
2、0 58 754、0
145 206、0 2
13 −参考例 ?−N−ジメチルアミノメ
チレンマイトマイシンC(化合物A;特開昭59−14
86の実施例8に記載されている化合物) マイトマイシンCを原料として実施例3と同様の操作に
より化合物Aが得られる。
果(ILS%)投与量 化合物3a 化合
物A■/kg 0、0625 150、125
480、25
28 450、5 53
631゜0 58 68
2、0 58 754、0
145 206、0 2
13 −参考例 ?−N−ジメチルアミノメ
チレンマイトマイシンC(化合物A;特開昭59−14
86の実施例8に記載されている化合物) マイトマイシンCを原料として実施例3と同様の操作に
より化合物Aが得られる。
’H−NMR<CDC15):δ1.93(3H,s)
。
。
2.80(IH,dd、J=4.4.2.0)、 2.
90(IH,d、 J=4.4)。
90(IH,d、 J=4.4)。
3.04(3H,s)、 3.08(3)1. s)、
3.22(3H,s)。
3.22(3H,s)。
3.50(IH,dd、 J=12.7.2.0)、
3.61(IH,dd。
3.61(IH,dd。
J=10.5+ 4.4)、 4.20(IH,d、
J= 12.7)。
J= 12.7)。
4.50(LH,dd、 J=10.7.10.5)、
4.74(2H,br、)。
4.74(2H,br、)。
4.78(1)1. dd、 J=10.7.4.4>
、 7.69(if(、s )。
、 7.69(if(、s )。
I R(KB r ) :3310.2940.171
g、 1624.15401306、1059c+r’
。
g、 1624.15401306、1059c+r’
。
MS (m/ z ) :389(M ” )、 35
7.346.328゜313、 297 。
7.346.328゜313、 297 。
高分解能M S : M” =389.1720(C1
llH23NSO5lご対する計算値=389.169
7)。
llH23NSO5lご対する計算値=389.169
7)。
TLC(CHCls MeOH,9: lv/v)’
Rf=0.40゜ 発明の効果 化合物(I)は優れた抗菌、抗腫瘍作用を有する。
Rf=0.40゜ 発明の効果 化合物(I)は優れた抗菌、抗腫瘍作用を有する。
特許出願人 (102)協和醗酵工業株式会社・5・−
ノ、り 手続補正書 昭和60年2月18日 ■、事件の表示 60− Z7/7− 二2昭和6
0年1月31日提出の特許願 2、発明の名称 7−N−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法
及び抗腫瘍剤 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 100 住 所 東京都千代田区大手町−丁目6番1号名称
(102)協和醗酵工業株式会社明細書の特許請求の範
囲の欄及び発明の詳細な説明の欄 5、補正の内容 〔1)特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。 −
(2)4頁、式への構造式の下1行のrXJ 、rYJ
、、、−。
ノ、り 手続補正書 昭和60年2月18日 ■、事件の表示 60− Z7/7− 二2昭和6
0年1月31日提出の特許願 2、発明の名称 7−N−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法
及び抗腫瘍剤 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 100 住 所 東京都千代田区大手町−丁目6番1号名称
(102)協和醗酵工業株式会社明細書の特許請求の範
囲の欄及び発明の詳細な説明の欄 5、補正の内容 〔1)特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。 −
(2)4頁、式への構造式の下1行のrXJ 、rYJ
、、、−。
及びrZJをそれぞれrXAJ 、 r YA J
、及び「ZA」に訂正する。
、及び「ZA」に訂正する。
(3)4真下4及び3行のr X、JをそれぞしrXa
J。
J。
に訂正する。
(4) 5頁の弐Cの構造式の下1−6行の「×」。
「Y」、及びrZJをそれぞれrXcJ 、 rYc
J 。
J 。
及び「Zc」に訂正する。
(5)6頁15行の「限定されてる」を「限定されてい
る」に訂正する。
る」に訂正する。
(6)9真下8行の「強き」を「強さ」に訂正する。
(7)10頁T13−12行の「−〇C口NH2または
(8)13頁7−8行の「アンフェタミン、」を削除す
る。
(8)13頁7−8行の「アンフェタミン、」を削除す
る。
(9)15頁10行の「(工程6)、」を「(工程6)
。」に訂正する。
。」に訂正する。
α1 16頁Ta行の「工程1に」を「工程1と」に訂
正する。
正する。
特許請求の範囲
(1)式(、I )
(式中、R1、R2は同一もしくは異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を表す。R3、R4はR1が水素原
子でR1が −CH,OCCHH2またはが一体となっ
て=CH,を表す。
たは低級アルキル基を表す。R3、R4はR1が水素原
子でR1が −CH,OCCHH2またはが一体となっ
て=CH,を表す。
YおよびZは同一もしくは異なって水素原子またはメチ
ル基を表す。〜Vはα結合またはβ結合を表す。ただし
、R1がβ配位をしている場合にはYは水素原子を表す
。) で表されるマイトマイシン誘導体。
ル基を表す。〜Vはα結合またはβ結合を表す。ただし
、R1がβ配位をしている場合にはYは水素原子を表す
。) で表されるマイトマイシン誘導体。
(2)式(I)でR2が水素原子でR4が−CH20C
ONI(2である特許請求の範囲第1項記載のマイトマ
イシン誘導体〔以下、化合物(1−1)という〕。
ONI(2である特許請求の範囲第1項記載のマイトマ
イシン誘導体〔以下、化合物(1−1)という〕。
導体。
(4)R1、R2およびZがメチル基で、Yが水素原子
である特許請求の範囲第1項記載のマイトマイシン誘導
体。
である特許請求の範囲第1項記載のマイトマイシン誘導
体。
(5)式(I)でR3が水素原子でR1が記載のマイト
マイシン誘導体。
マイシン誘導体。
(6)式(I)でR3およびR1が一体となって=CH
2を表す場合の特許請求の範囲第1項記載のマイトマイ
シン誘導体。
2を表す場合の特許請求の範囲第1項記載のマイトマイ
シン誘導体。
(7)式
(式中、R1、R2、YSZおよび〜は前記と同義であ
る)で表される化合物を加溶媒分解することを特徴とす
る化合物(I−1)の製造法。
る)で表される化合物を加溶媒分解することを特徴とす
る化合物(I−1)の製造法。
(8)式(I)で表されるマイトイシン誘導体を有効成
分とする抗腫瘍剤。
分とする抗腫瘍剤。
手続補正書
昭和60年3月す日
Claims (7)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1、R_2は同一もしくは異なって水素原
子または低級アルキル基を表す。R_3、R_4はR_
3が水素原子でR_4が−OCONH_2または▲数式
、化学式、表等があります▼を表すか、また はR_3とR_4が一体となって=CH_2を表す。 YおよびZは同一もしくは異なって水素原子またはメチ
ル基を表す。■はα結合またはβ 結合を表す。上記定義にかかわらず、R_4がβ配位を
している場合にはYは水素原子を表す。)で表されるマ
イトマイシン誘導体。 - (2)式( I )でR_3が水素原子でR_4が−OC
ONH_2である特許請求の範囲第1項記載のマイトマ
イシン誘導体〔以下、化合物( I −1)という〕。 - (3)R_1、R_2およびZがメチル基で、Yが水素
原子で、■がα結合である特許請求の範囲 第2項記載のマイトマイシン誘導体。 - (4)式( I )でR_3が水素原子でR_4が▲数式
、化学式、表等があります▼である特許請求の 範囲第1項記載のマイトマイシン誘導体。 - (5)式( I )でR_3およびR_4が一体となって
=CH_2を表す場合の特許請求の範囲第1項記載のマ
イトマイシン誘導体。 - (6)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1、R_2、Y、Zおよび■は前記と同義
である)で表される化合物を加溶媒分解することを特徴
とする化合物( I −1)の製造法。 - (7)式( I )で表されるマイトマイシン誘導体を有
効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60017532A JPS61176590A (ja) | 1985-01-31 | 1985-01-31 | 7−n−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 |
US06/824,227 US4748251A (en) | 1985-01-31 | 1986-01-30 | 7-n-aminomethylenemitomycin derivative |
EP86101214A EP0191375A3 (en) | 1985-01-31 | 1986-01-30 | 7-n-aminomethylenemitomycin derivatives, process for production thereof and anti-tumor composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60017532A JPS61176590A (ja) | 1985-01-31 | 1985-01-31 | 7−n−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61176590A true JPS61176590A (ja) | 1986-08-08 |
Family
ID=11946533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60017532A Pending JPS61176590A (ja) | 1985-01-31 | 1985-01-31 | 7−n−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4748251A (ja) |
EP (1) | EP0191375A3 (ja) |
JP (1) | JPS61176590A (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH066592B2 (ja) * | 1986-04-18 | 1994-01-26 | 協和醗酵工業株式会社 | マイトマイシン誘導体 |
US4791113A (en) * | 1986-05-14 | 1988-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Mitomycin derivatives as antileukemia agents |
JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
IL89203A0 (en) * | 1988-02-11 | 1989-09-10 | Univ Houston | 7-substituted hydrazine mitomycin analogs and pharmaceutical compositions containing them |
JPH0249786A (ja) * | 1988-05-30 | 1990-02-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なマイトマイシン誘導体およびその中間体 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54122797A (en) * | 1978-03-16 | 1979-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of 7-demethoxy-7-aminomitomycin b derivatives |
EP0008021B1 (en) * | 1978-07-18 | 1984-05-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | New mitomycins and processes for production thereof |
JPS5545322A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of mitomycins by fermentation |
US4374774A (en) * | 1979-03-13 | 1983-02-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Mitomycins |
JPS5630978A (en) * | 1979-08-24 | 1981-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin and its preparation |
US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
US4567256A (en) * | 1983-05-09 | 1986-01-28 | Bristol-Myers Company | Amidine process |
-
1985
- 1985-01-31 JP JP60017532A patent/JPS61176590A/ja active Pending
-
1986
- 1986-01-30 US US06/824,227 patent/US4748251A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-30 EP EP86101214A patent/EP0191375A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4748251A (en) | 1988-05-31 |
EP0191375A3 (en) | 1987-08-19 |
EP0191375A2 (en) | 1986-08-20 |
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