JPS61176590A - ７−ｎ−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する新規マイトマイ
シン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する
抗腫瘍剤に関する。

従来の技術 マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生
物質として一般に知られている。代表的なマイトマイシ
ンとしてはマイトマイシンＡ１マイトマイシンＢ１マイ
トマイシンＣ１ポルフイロマイシン（以上はメルクイン
デックス第１０版に記載されている。）、マイトマイシ
ンＤ１マイトマイシンＥ（以上は特開昭５４−１２２７
９７に記載されている。）、マイトイシンＦ（特開昭５
５−４５３２２に記載されている。）等がある。これら
のマイトマイシン類はストレプトミセス・ケスピトーサ
スの培養液から単離することができる。また、マイトマ
イシンＢから９−エピ−マイトマシンＢおよび９−エピ
−マイトマイシンＤが化学的に誘導される（特開昭５６
−３０９７８　）。最近、マイトマイシンの絶対配置が
修正された（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０５
＋７１９９　（１９８３）。式ＡＳＢにそれにしたがっ
て修正した上記各種マイトマイシン類の構造を示す（式
Ｃについても同様である。）。

式Ａ　天然から得られる主なマイトマイシン類マイトマ
イシン　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　ＹＺＣ−９
Ａ　　　　　　　　　ＯＣＨ３Ｃ）Ｉ３　　　　　　　
ＨβＢ　　　　　　　　　ＯＣＨ，ＨＣＨ，αＣＮＨ，
ＣＨ，Ｈβ ＯＮ）１２　　　　　　　　　）Ｉ　　　　　　　　Ｃ
Ｈ３α已　　　　　　　ＮＨ２Ｃ１（３ＣＨ３αＦ　　
　　　　　　　ＯＣＨ３Ｃ１（３ＣＨ３βＪ　　　　　
　　　　ＯＣＨ３ＣＨ３ＣＨｓ　　　　　αポルフィロ
マイシン　　　ＮＨ２ＣＨｓ　　　　　　　ＣＨ３β弐
Ｂ　９の位に水酸基をもつ９β−マイトマイシン９−エ
ビ−マイトマイシンＢｘ＝ＯＣＨ３９−エピ−マイトマ
イシンＤ　　　　Ｘ＝ＮＨ２さらに９．１０位が二重結
合になったマイトマイシン類も知られており、それらの
製造法は特開昭５５−１５４０８．５６−７７８７に示
されている。弐Ｃに二重結合型マイトマイシンの構造を
示す。

式Ｃ二重結合型マイトマイシン マイト７　イシンＨＸ＝ＤＣ）ｌ、　　　Ｙ＝Ｈ２＝Ｃ
Ｈ。

マイトマイシンＧｘ＝ＮＨ２Ｙ＝ＣＨ５Ｚ＝ＣＨ。

マイトマイシンＫ　　　Ｘ”ＯＣＨ３Ｙ＝ＣＨｓ　　Ｚ
＝ＣＨ３９、−〇−デメチルマイトマイシンＧ　　　　
　ｘ＝ＮＨ２Ｙ＝ＨＺ＝ＣＨ８１２−デ、（チｌＬフィ
トマイシンＧ　　　　　　　　Ｘ＝ＮＨ２Ｙ＝ＣＨ３２
＝Ｈ１、−デメチＩ＆？イトフィシンＫ　　　　　　　
　）Ｉ＝ＯＣＨ３Ｙ＝ＣＨ３Ｚ＝Ｈマイトマイシン類は
すぐれた抗腫瘍活性を有するが、一方では白血球の減少
等の副作用も有することから、活性の増強あるいは毒性
の軽減を目的として多数の誘導体が合成され、それらの
生物学的性質が調べられてきた。

これらのマイトマイシン誘導体の中で、本発明と関係の
ある７位のアミノ基が修飾されたものとしては、たとえ
ば、Ｊ８Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２４．９７５（１９８１
）。

ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２６．１６　（１９８３
）、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

２６．１４５３　（１９８３）、　ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　２７．７０１　（１９８４）などにその例が
報告されている、°マたこれらの文献には７位のアミノ
基が修飾されたマイトマイシン誘導体は生体中において
抗腫瘍活性を示すことも記載されている。７位のアミノ
基が修飾されたマイトマイシン誘導体の中でもさらに本
発明と関係の深い化合物の例は最近公開された特開昭５
９−１４８６中に見出すことができる。なかでも該特許
中実線例８に記載されている７−（ジメチルアミノメチ
レン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン（以下、化合
物Ａという）は特にすぐれた抗腫瘍活性を有するとされ
ている。しかしながら該特許に記載されている化合物は
マイトマイシンＡ１マイトマイシンＣ１ポルフイロマイ
シンおよび７−Ｎ−メチルマイトマイシンＣを出発原料
にする化合物であり、立体化学的にはマイトマイシンＣ
と同一の立体化学をもつ化合物に限定されてる（特開昭
５９−１４８６．１０頁参照）。

これに対し、本発明に含まれる抗腫瘍活性を有するマイ
トマイシン誘導体は次の式（１−１）。

（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で表される。

（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を
表す。ＹおよびＺはそれぞれ水素原子またはメチル基を
表し、々Ｖはαまたはβ結合を表す。

ただし９位の置換基がβ配置をしている場合にはＹは水
素原子を表す。

式（Ｉ−１）ｒ表される化合物〔以下、化合物（Ｉ−１
）と言う。他の大番号の化合物についても同様に表現す
る。〕は、９位の置換基がαの場合にはマイトマイシン
Ｂまたはその類縁体を原料として合成される。該類縁体
としては７位がアミノ基であ７コマイトマイシンＤおよ
びマイトマイシンＥがあるが、これらは天然界からはマ
イトマイシンＣ発酵の際に極めて微量の成分として得ら
れるものであり（特開昭５４−１２２７９７）、マイト
マイシンＢから化学的に誘導しなければ入手困難な化合
物である。

一方、マイトマイシンＢはやはりマイトマイシンＣ発酵
の際の微量成分として単離される化合物であり、化学合
成の原料として使用しうる量を入手することは困難とさ
れていた。しかし本発明者らの研究協力者はマイトマイ
シンＣ発酵について、マイトマイシンＢをより多量に生
成させる目的で、培養条件ならびに分離精製法を詳細に
検討し、マイトマイシンＢの発酵単位を大巾に改良する
ことに成功した。そのためにマイトマイシンＢを安価に
、かつ大量に入手することが可能となり、マイトマイシ
ンＢを出発原料とすることのできる本発明が産業上重要
な意味をもつことができるようになった。

また、９位の置換基がβの場合は、一般的に良く知られ
たマイトマイシンに属する。その代表はマイトマイシン
Ｃである。しかしながら９位の置換基がβであるマイト
マイシンでは天然界から得られるものは全て９ａ位にメ
トキシ基を有している。立体化学がマイトマイシンＣと
同一、すなわち９−β、で、かつ９ａ−ＯＨを有するマ
イトマイシン（式Ａ参照）は一般的には人手しがたい化
合物であり、本発明に関係する９−エピ−マイトマイシ
ンＤはマイトマイシンＢを原料にすることによって入手
することのできる特殊な化合物である。

このように本発明に含まれる化合物は、−口にマイトマ
イシンとは言え同業者によっても容易には検討しがたい
、化学構造上極めて特徴のあるものであり、このような
背景は二重結合型マイトマイシン〔化合物（Ｉ−３））
にあっても同様である。

さらに本発明に含まれる化合物には前記特開昭５９−１
４８６中に記載されている化合物Ａ（参考例に示す）と
比較しても、白血病ｐ−３８８に対してよりすぐれた抗
腫瘍活性を示すことが実験的に証明されており（後述す
る）、従来の技術と対比して明らかな特徴がある。

本発明が解決しようとする問題点 前記に引用した文献類からも明らかなように、すでに数
多くのマイトマイシン誘導体が合成されているが、抗腫
瘍活性の強き、あるいは毒性の軽減という観点からする
とさらにすぐれた抗腫瘍剤の開発が望まれている。こう
した性質を有する物質の製造を目的として研究を重ねる
過程において、特開昭５９−１４８６とは独立に、本発
明者らも化合物Ａを合成し、それがすぐれた抗腫瘍活性
を有することに注目していた。そしてさらにすぐれた抗
菌活性、抗腫瘍活性を有し、かつ毒性の減じたマイトマ
イシン誘導体の製造を目的として研究を重ねた結果、化
合物Ａを上まわる生化学的性質を有する化合物を見出し
、本発明を完成させることができた。

問題点を解決するための手段 本発明は式（１） （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一もしくは異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を表す。Ｒ５、Ｒ，は一体となって
＝ＣＨ，を表す。ＹおよびＺは同一もしくは異なって水
素原子またはメチル基を表す。

はα結合またはβ結合を表す。上記定義にかかわらず、
Ｒ４がβ配位をしている場合にはＹは水素原子を表す。

）で表されるマイトマイシン誘導体に関する。

化合物（Ｉ）は前記化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）およ
び（Ｉ−３）よりなっている。□ 式（Ｉ）において、Ｒ＋　、Ｒ２の定義中、低級アルキ
ル基は炭素数１−５の直鎮状もしくは分枝状アルキル基
、例えばメチノペエチノペ　１−プロピル等を包含する
。

次に化合物（Ｉ−１）を得る工程式を示す。

工程１ 工程２　　　（１−２）−（Ｉ−１） 工程３　　　（ＩＶ）　　＋　　（ＩＩＩ）　　−（Ｉ
Ｉ）化合物（Ｉ）は不活性溶媒中、化合物（Ｉ［）と化
合物（ＩＩ［）とを反応させることによって製造できる
。このとき化合物（Ｉ−２）と（ｒＶ）が副生ずるが、
化合物（Ｉ−２）は１０位の一０ＣＯＮ＝　ＣＨＮ　Ｒ
＋　Ｒｚを選択的に加溶媒分解することにより化合物（
Ｉ−１）に導くことができる（工程２）。化合物（ＴＶ
）はさらに（ＩＩＩ）と工程１と同様条件下反応させて
化合物（Ｉ−２）としく工程３）、上記のように化合物
（１−１）に導くことができる。工程１で用いられる溶
媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド等であり、これらは単
独もしくは混合して用いられる。

反応温度、反応時間は化合物（ＩＶ）によって、また反
応試剤の濃度によって異なるが、通常は一３０℃〜７０
℃の範囲で、数十分から数時間で十分である。

工程２で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、フロパノール等の低級アルコール類が適している。

これらは単独でも用いられるが、エーテル類、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等と混合しても用いることができる。反応温度、反応時
間は通常−３０℃〜７０℃の範囲で、数十分から数時間
でよい。

触媒には弱い無機塩基類も使用できるが、弱塩基性でか
つ立体障害の大きいアミン類が適当である。

後者の例としてはアミノジフェニルメタン、アンフェタ
ミン、第三級ブチルアミンなどがあげられるが、このよ
うなジアルキルアミノメチレンイミン基の加溶媒分解に
ついては特開昭５９−１４８６にも記載されている。

化合物（１−１）は化合物（Ｖ）　（特開昭５６−７７
８７に記載されている）を出発物質として次の工程式に
よっても合成することができる。

すなわち、化合物（Ｖ）にトリクロロア“↓ｔルイソシ
アネートを反応させて化合物（ＶＩ）としだ後（工程４
）、工程１と同様にして化合物（ｆｆｌ＞を反応させて
化合物（■）を得る（工程５）。化合物（■）は、先ず
化合物（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて化合物
（■）とした後にトリクロロアセチルイソシアネートを
反応させても同様に合成することができる。このように
して得られた化合物（■）を加溶媒分解することにより
、化合物（Ｉ）が得られる（工程６）、工程４における
トリクロロアセチルカルバモイル化および工程６におけ
るカルバモイル基の生成反応は公知の手法と同様に行う
ことができる（　Ｊ、　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃ
ｔ４２５４９　（１９７９）および日本化学会第４３回
春季年会、予稿集９１０頁、１９８１年、東京）。工程
４で用いられる溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ト
ルエンなどがある。これらは単独もしくは混合して用い
られる。反応温度、反応時間は通常−３０℃〜３０℃の
範囲で、数分から数時間でよい。工程６における触媒と
してはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩ま
たは重炭酸塩等の無機塩類、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のア
ミン類が用いられる。反応温度、反応時間は通常−３０
℃〜７０℃の範囲で、数十分から数十時間でよい。工程
５は前記の工程１に準する。

次に化合物（１−３）の製造法を説明する。

化合物（１−３）は不活性溶媒中、化合物（ＩＸ）と化
合物（ＩＩＩ）とを反応させることによって製造される
。この工程は前記の工程Ｉに同様にして行なえる。

次に実施例により本発明を具体的に説明する。

各化合物の物理化学的データは次の機器類によって測定
された。

’Ｈ−ＮＭＲ：ＪεＯＬ　ＦＸ−１００Ｘへ９−トｏメ
ーター。

Ｍ　Ｓ　：　Ｈｉｔａｃｈｉ　Ｍ−ｇＱＢ　マｘｘヘク
）　ｏ　、７ｔ　−ｐ　−０Ｉ　Ｒ：　Ｓｈｉｍａｚｕ
　ＩＲ−２７−Ｇ　’およびＪＡＳＣＯＩＲ８１０。

シリカゲルＴ　Ｌ　Ｃ：　Ｍｅｒｋ　Ａｒｔ　５７１４
゜実施例１　９ａ−０−デメチル−７−Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンマイトマイシンＧ（化合物１）乾燥したジ
メチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）１ｍｌにジメ
チルホルムアミドジメチルアセクール（以下ＤＭＦＡと
略す）０．１ｍｌと９ａ−０〜デメチルマイトマイシン
Ｇ９０■を加え、窒素気流下に室温で６時間攪拌する。

溶媒を減圧下で留去した後、ＣＨＣｌｓ−ＭｅＯＨ（９
８：２ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより生成物を分離する。生成物は再度
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ａ
ｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（９９：ｌｖ／ｖ）で溶出した溶液
を減圧濃縮し、＃緑色ペースト状物質を単離する。この
物質を少量のＣＨＣｌ　３にとかし、その溶液をシクロ
ヘキサン中に滴下すると化合物１が緑色の沈殿として析
出する。これを炉別して８１ｍｇの化合物１を得る。収
率７５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．８６（３）１．　
ｓ）。

２．１９（３）１．　ｓ）、　２．２６（２）１．　ｍ
）、　３．０３（３Ｈ，ｓ）。

３．０７（３Ｈ，ｓ）、　３．４８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１２．７．１り。

４．１７（ｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１２．７）、５．４４
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝０．５）。

ｆｉ　　１１３（ＩＨ−ｄ、　　、Ｉ＝ｌＩ　　Ｆｉ）
、　　７　１’１４ｒｌＨ−りＩ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　
　：３４００．２９２８．２８５４．　１６４４．　１
６２０゜１５２９、　１３７６、　１３０６．　１１１
３．　１０５４ｃａ＋−’。

ＭＳ　（ｍ／　ｚ　）　　：３２８（Ｍ　”　）、　３
１１．２８４．２９５　　。

高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”　＝　３２８．１５１７（ｃ
、ｔｔ１２゜Ｎ４０．に対する計算値＝３２８．１５３
３）。

ＴＬＣ（ＣＨ（Ｊ！ｓ　　−ＭｅＯＨＳ　１９　：　ｌ
ｖ／ｖ　）：Ｒｆ＝０．４０゜ 実施例２　１ａ−デメチル−７−Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンマイトマイシンＧ（化合物２）５３ｍｇの１ａ−
デメチルマイトマイシンＧを出発原料として、実施例１
とほぼ同様の操作により緑色粉末として化合物２４７ｍ
ｇが得られる。

収率７４％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３”）：δ１．９５（３Ｈ，ｓ
）。

２．８５（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　３．０５（３Ｎ、　ｓ
）、　３．１０（３）１．　ｓ）。

３．１１（３Ｈ，Ｓ）、　３．５５（ＬＨ、ｂｒ、ｄ、
　Ｊ＝１２．９）。

４．２７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．９）、　５．４２（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝０．６）。

６．２２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝０．６）、　７．７４（１
Ｍ、　ｓ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３２９２．２９３
０．２８５４．１６４５．１６２２゜１５９９、１５７
２．１５３２．１４３５．１３７６、１３０４．１２５
４゜１２１４、１１１１．１０８３．１０５３．９３９
　ｃｍ−ａ。

ＭＳ　（ｍ／　ｚ　）　：３２８（Ｍ　”　）、　３１
３．２９７．２８２，２５４゜高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ
”　＝　３２８．１５３２（Ｃ１ｖＨｚ。Ｎ４０．に対
する計算値＝３２８．１５３４）。

ＴＬＣ（ＣＨＣｊ２ｓ　　　ＭｅＯＨ−１９：　ｌｖ／
ｖ　）：Ｒｆ＝０．４８゜ 実施例３７−Ｎ−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンＤ（化合物３ａ）および？−Ｎ、Ｎ”−ビス（ジメチ
ルアミノメチレン）マイトマイシンＤ（化合物３ｂ）（
本化合物の命名において　ＮＩＯはマイトマイシンの１
０位のカルバモイルオキシ基の窒素原子を指すものとす
る。以下においても同様である。） ＤＭＦＡ　　８０＃を含む乾燥ＤＭＦ　　Ｑ、４ｍｌに
８３ｍｇのマイトマイシンＤを溶解し、窒素気流下にて
室温で４０分間攪拌する。

溶媒を減圧下で留去した後シリカゲルカラムクＣ１？ト
ゲラフイーにかけ、ＣＨＣ１ｓ　　Ｍ　ｅ　ＯＨ（９５
：５Ｖ／りで溶出する緑色の分画（分画Ａとする）を分
取する。ひき続き、ＣＨＣｊ！　ｓ　　　ＭｅＯＨ（９
３：　７ｖ／ｖ）；展開し別の緑色の分画（分画Ｂとす
る）を分取する。最後に溶媒をＣＨＣｌ３−ＣＨａＯＨ
（８５：　１５ｖ／りに変えて得られる分画を集めると
、そこからマイトマイシンＤが２６■回収される。

分画Ｂを濃縮した後、再度シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（９２
：　８ｖ／ｖ）で溶出する緑色の分画を集め濃縮すると
２５＋ａｇの暗緑色の粉末として化合物３ａが得られる
。収率４５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣβ、）：６１．９０（３Ｈ，ｓ）
。

２．２５（５Ｎ、　ｓ）、　３．０３（３Ｈ，ｓ）、　
３．０８（３Ｂ、　ｓ）。

３．４６（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ−１２，７）、　３．７
ＨＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４．２）４．０８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１２．７）、　４．２０（ＬＨ，ｂｒ、）　。

４．７０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．２）、　４．７２（２
Ｈ，ｂｒ、ｓ）。

７．７０（ＩＨ，ｓ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３４３０．２９３０．１７３
０．１６２１．１５３５゜１３１０ｃｍ−’。

ＭＳ　（ｍ／　ｚ　）　：３８９（Ｍ　”　）、　３７
１．３４６．３２８゜３１０、２９５．２７３．２５９
゜ 高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”　＝　３８９．１６９４（Ｃ
＋ａＨ＊ＪｓＯｓに対する計算値＝３８９．１６９７）
。

ＴＬＣ（ＣＨＣｊｉ！ｓ　−Ｍ　ｅＯＨ，１９：　ｌｖ
／ｖ　）：Ｒｆ＝０．１７゜ 分画Ａを濃縮した後、さらに分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーにより精製する。ＡｃＯＢｔ−ＭｅＯＨ
（１９：　ｌｖ／ｖ　）で展開し、Ｒｆ＝０．０９の緑
色バンドを集めて２６■の暗緑色粉末として化合物３ｂ
を得る。収率３４％。　　　′’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　Ｃｌ　ｓ　）　：δ１．９０（３）１．　ｓ）。

２．２５（３Ｈ，ｓ）、　２．２８（２）１．　ｍ）、
　３．０３（３）１．　ｓ）。

３．０５（３Ｈ，ｓ　）、　３．０７（３Ｈ，ｓ　）、
３．１１（３）１．　ｓ　＞。

３．４８（１）１．　　ｄｄ、　　Ｊ＝１２．７．　１
．７）、　　３．７８（１）１．Ｉｎ）。

４．０８（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１２．７　）、　　４．
５１（ＩＨ，ｂｒ、）。

４．７５（２Ｎ、　ｍ　）、　　７．７０（（Ｉ）、　
　ｓ）、　　８．３８（１）１．　　ｓ）　　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：３３８０．　２９２０．　
１６１？、　　１５２６．　１４１９　。

１３７４、　１３０９．　１２６３．　１２２６．１１
１３．　１０７６、　１０５９　ｃｍ−”。

Ｍ　Ｓ　（ｍ　／　ｚ　）　　：　４４４（Ｍ　”　、
Ｃｚ＋ＨｚｅＮｓＯｓ　に対する計算値＝４４４）、　
４２６．３２８　　。

ＴＬＣ（ＣＨＣｌｓ　　−ＭｅＯＨ−１９：　ｌｖ／ｖ
　）：Ｒｆ＝０．２９゜ 実施例４７−Ｎ−ジメチルアミノメチレンマイトマイシ
ンＥ（化合物４ａ）および７−Ｎ、〜１０−ビス（ジメ
チルアミノメチレン）マイトマイシンＥ（化合物４ｂ）
。

８０ｍのＤＭＦＡを含む乾燥ＤＭＦ０．４ｍｌにマイト
マイシンＥ３９ｍｇを溶解し、窒素気流下に室温で１時
間２０分間攪拌する。溶媒を減圧下に留去した後、ＣＨ
Ｃｌ　ｓ　　Ｍ　ｅ　ＯＨ（９７：　３ｖ／ｖ）を溶出
溶媒とするカラムクロマトグラフィーを行い緑色の分画
を分取する（分画Ａとする）。ひき続きＣＨＣｌ５　　
ＭｅＯＨ（９２：　８Ｖ／Ｖ）で溶出すると別の青色の
分画が得られる（分画Ｂとする）。

分画Ｂを濃縮し、シリカゲル薄層クロマイグラフィーで
精製するとマイトマイシンＥ１５ｍｇが回収分画Ａは、
濃縮後にシリカゲル薄層クロマトグラフィーにかけ、Ａ
ｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ（１９：ＩＶ／Ｖ）で展開してＲｆ
＝０．１６の緑色のバンドから７ｍｇの暗緑色の粉末と
して化合物４ａの暗緑色粉末（収率２５％）を、Ｒｆ＝
０．０２の緑色バンドから４■の粉末として化合物４ｂ
の暗緑色粉末（収率１３％）をそれぞれ単離する。

化合物４ａ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）：δ１．９１（３Ｈ，ｓ
）。

２．２０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．６）、　　２ＪＨ３）
１．　ｓ＞、　２．３６（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝４．６．２．０）、　３．０３（３Ｎ、　
ｓ）、　３．０７（３）１．　ｓ）。

３．３１（３Ｈ，ｓ）、　３．５６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１２．７．２．０）。

３．８４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９．５．３．９）、　３
．９５（１）１．　ｄ、　Ｊ＝１２．７）。

４．４３（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．９．５）
、　４．６Ｈ２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。

４．８４（Ｉｆ（、ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．３．９）、
　７．６８（１）１．　ｓ）　　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３４５０．３３６２．２９２
２．１？１３．１６２５゜１５４８、１５３８．１３２
６．１３０４．１１１７．１０７４．１０５１０５ｌ’
。

ＭＳ　（ｍ／　ｚ　）　：４０３（Ｍ　”　）、　３７
２．３４２．３２７゜３１１、２９５゜ 高分解能ＭＳ：Ｍ”＝　４０３．１８７１（Ｃ＋ｓｔ＋
２．Ｎ、Ｏｓに対する計算値＝４０３．１８５４）。

化合物４ｂ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：δ１．９Ｈ３）１．　ｓ
）。

’）Ｑ１／ＱＩＪ　　　ｃｓ　　　’＋Ｑすｌすｕ　　
　ｍｓ　　　ワ　ｎすｌワＬｌ　　　ｏｓ３．０２（３
Ｈ，ｓ）、　３．０６（３Ｈ，ｓ＞、　３．０９（３）
１．　ｓ）。

３．１Ｈ３Ｈ，ｓ）、　３゜３０（３Ｎ、　ｓ）、　３
．５５（ＬＨ，ｂｒ、ｄ。

Ｊ＝１２．２）、　３．９６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．
２）、　３．９９（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．４．４．３）、　４．５７（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝１０．７．１０．４）。

４．８４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．４．３）、　
７．６８（ＩＨ，ｓ）。

８．４８（ＩＨ，Ｓ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　二３４５０．　２９２０．　
１６２４．　１５４４．　１３０６゜１１１５ｃｍ−’
。

ＭＳ　　（ｍ／　ｚ　）　　：４５８（Ｍ　”　）、　
　４２６．　４００．　３４２゜高分解能Ｍ　Ｓ　：　
Ｍ”　”　４５８．２１８６（Ｄａ２Ｈｓ。Ｎ５Ｏｓ　
ｌこ対する計算値＝４５８．２２７５）。

実施例５　化合物４ａ １８６ｍｇの化合物４ｂを含む３ｍｌのメタノール溶液
にＱ、１ｍｌのジフエニノげミノメタンを加え、窒素気
流下に５５℃で２時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける
。

溶出溶媒をＣＨＣｌａ　−Ｍ　ｅＯＨ（１９：　５Ｖ／
Ｖ）から始めて徐々にＭｅＯＨの割合を多くし、９：ｌ
　ｖ／ｖで溶出する緑色部分を集め、さらにＡｃＯＥｔ
−ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。このとき両溶媒の比を９５：５から始めて徐々
にＭｅＯＨの割合を増やしてゆくと化合物４ａは９３：
’７Ｖ／Ｖで溶出し、その分画を濃縮すると１４■の暗
緑色粉末が得られる。収率９％。

実施例６ ６−１）９−エビ−Ｎ”−）リクロロアセチルマイトマ
イシンＤ（化合物６ａ）およびＮ１°−トリクロロアセ
チルマイトマイシンＤ（化合物６ｂ）。

１０−デカルバモイルマイトマイシンＤヲ約１０％含む
未精製の９−エビ−１０−デカルバモイルマイトマイシ
ンＤ（本化合物の製造法は特開昭５６−３０９７８、実
施例２に記載されている）４１０■を乾燥塩化メチレン
−クロロホルム（１０：　ｌｖ／ｖ　）１１　Ｑｍｌに
溶解し、水冷下に攪拌しながらトリクロロアセチルイソ
シアネート１７５Ｊ１４を加える。

２０分後に４０ｍ１のテトラヒドロフランと５０ＯＮの
トリクロロアセチルイソシアネートを加え、さらに２時
間攪拌を続ける。ｌ　Ｑｍｌのメタノールを加えた後、
減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−アセトン
（３：　２ｖ／ｖ　）　ｆｃ用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、最初に溶出する青色の部分を
集めて濃縮、乾燥することにより暗褐色の固体として化
合物６ａを２９３■得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｙ　ｄｓ　　）：δ１．９Ｂ（３Ｈ，
ｓ）。

２．１９（３）１．　　ｓ）、　２．１９（ＩＨ，ｍ）
、　２．５８（１）！、　ｄ、　Ｊ＝４．９）、　３．
６３（１）１．　ｄｄ、　、＋−１２，７，２，０）、
　４．０１（１）１゜ｄｄ、　Ｊ＝１１．２．４．４）
、　４．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．７）。

４．８６（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１１．２．１０．’
ｌ）、　５．４４（ｌ）Ｉ、　ｄｄ。

Ｊ＝１０．７．４．４）、　８．４７（ＬＨ，ｓ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３３４０．２９４０．１７９
５．１７３７゜１５９７、１５３４．１４４７．１３５
２．１１８５．８４７ｃｍ”０ＴＬＣ（ＣＨ（Ｊ！３−
アセトン、１　：　ＩＶ／ｖ）：Ｒｆ＝０．５０゜ 上記カラムクロマトグラフィーにおいて、化合物６ａの
次に溶出する青色分画を濃縮すると２２ｍｇの暗褐色固
体としてＮＩＯ）リクロロアセチルマイトマイシンＤ（
６ｂ）が得られる。

’ＨＮＭＲ（ｐＶ　　ｄｓ　）　　：δ１．９７（３Ｈ
，ｓ）。

２．０７（３Ｈ，Ｓ）、　２．１７（１Ｎ、　ｄｄ、　
Ｊ＝４．６．１．５）。

２．２６（Ｅ、　ｄ、　Ｊ＝４．６）、　３．６０（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．７゜１．５）、　４．１３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝９．５．４．２）、　４．４２（ＩＨ
。

ｄ、　Ｊ＝１２．７）、　５．２９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１０．５．９．５）。

５．４７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．４．２）、　
７．５３（２Ｈ，ｂｒ、）。

９．５８（ＩＨ，ｂｒ、）。

ＴＬＣ（ＣＨ（ｇｓ−アセトン、１　：　ＩＶ／Ｖ）：
Ｒｆ＝Ｏ，牛２゜ ６−２）９−エビ−７−Ｎ−ジメチルアミノメチレンマ
イトマイシンＤ（化合物６ｃ）および９−ｍ−・　り　
Ｋ１−：３　Ｊ　−＄　Ｉ＋−マぐノゾ壬しンーＮＩＯ
−トリクロロアセチルマイトマイシンＤ（化合物６ｄ　
）。

１００　ｍｇの化合物６ａを２ｍｌのＤＭＦＡ−ＤＭＦ
（１：　４ｖ／ｖ　）に溶解し、窒素気流下にて室温で
４時間攪拌後、約８℃の冷蔵庫内に一夜放置する。

反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＣＨ（１゜−Ｍｅ
ＯＨ（９７：　３ｖ／ｖ　）を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけ、溶出される緑色部分を集め
る。これを分画Ａとする。次いでＣＨＣｌ３−ＣＨ３０
Ｈ（９２：　８ｖ／ｖ　）で溶出を続けると、別の緑色
の分画（これを分画Ｂとする）が得られる。

分画Ｂを濃縮すると１３ａ＋ｇの化合物６ｃが暗緑色の
固体として得られる。収率１６％。

’ＨＮＭＲ（ｐｙ−ｄｓ　）：δ２．１６（３）１．　
ｓ）。

２．２１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．６．２．２）、　２
．３０（３Ｈ，ｓ）。

２．７３（１）１．　ｄ、　Ｊ＝４．６）、　２．８０
（３Ｈ，ｓ）、　２．８４（３Ｈ。

Ｓ）、　３．６６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．７．２．
２）、　４．１６（１）１．ｄｄ。

Ｊ＝１１．５．４．４）、　４．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１２．７）、　４．８９（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１１．５．１０．５）、　５．４７（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．４．４）。

７．６３（２）１．　ｂｒ、ｓ）、　７．８０（ＩＨ，
ｓ）、　８ＪＯ（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３４３０．２９１８．１７０
９．１６３０゜１５４３、１３０７．１０５９　ａｍ−
’。

Ｍ　Ｓ　（ｍ　／　ｚ　）　　：　３８９（Ｍ　”　、
Ｃ＋＠ＨｚＪｓＯｓに対する計算値＝３８９）、　３７
１．３４６．３２８．２９５゜ＴＬＣ（ＣＨＣｊ２３−
ＣＨ２０Ｈ，９：　ＩＶ／Ｖ　’）：Ｒｆ＝０．３３゜ 分画Ａを濃縮すると４０．３　ｍｇの化合物６ｄが暗緑
色の固体として得られる。収率３６％。

分画Ａから得られる化合物が６ｄであることは次の事実
から明らかである。

Ａから得られた固体４０．３　ｍｇを１ｍｌのＣＨ３０
Ｈに溶解し、４■のＫ　２　ＣＯｓを加え、室温で８０
分間攪拌する。反応液に９ｍｌのＣＨＣ１３を加え、短
いシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーを行い
、ＣＨＣｌａ　　ＭｅＯＨ（９：　ｌｖ／ｖ　）で溶出
する。溶出液を減圧濃縮し、再度ＣＨＣｌ。

−ＣＨ３０Ｈ（９２：　８ｖ／ｖ　）を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、溶出する緑色バン
ド部分を減圧濃縮する。残渣にｎ−へキサンを少量加え
て再び減圧下に溶媒を留去、乾燥し、１３．８■の暗緑
色粉末を得る。本物質の物理化学的性質は前記の化合物
６Ｃと同一である。収率４７％。

実施例７ 本発明に含まれるいくつかの化合物の各種細菌類に対す
る抗菌活性を最少生育阻止濃度（ｇ／ｍｌ）により第１
表に示す。最少生育阻止濃度は寒天希釈法により、ｌ）
　８７．０で測定された。表中細菌に対して用いられて
いる記号は次の通りである。

ＳＦ　　ストレプトコッカス・フェカリスＡＴＣＣ１０
５４１、ＳＡ　　スタフィロコッカス・アウレウスＡＴ
ＣＣ６５３８Ｐ、ＢＳ　　バチルス　ズブチリス　１０
７０７．ＰＶ　　プロテウス・ブルガリスＡＴＣＣ６８
’９７．ＳＳ　　シゲラ・ゾンネイＡＴＣＣ９２９０，
ＫＰ　　クレブシラ・二ニーモニアエＡＴＣＣ１００３
１゜ また表中ＭＭ−ＣはマイトマイシンＣを表す。

実施例８　サルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活
性および毒性。

本発明に含まれる化合物の中からいくつかの化合物を例
にとり、サルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性
（Ｅ　Ｄｓｏ　）と急性毒性（ＬＤ、。）および末梢白
血球数に対する影響（ＷＢＣ４゜。。）を第２表に示し
た。

ＷＢＣ４゜。。は末梢白血球数を４０００／ｍｍ’に減
少させる薬物の投与量を表す。実験はすべてｄｄｙマウ
スを用いて行ったものであり、具体的な実験操作は特願
昭５９−１１２４２８に示されている。

第２表 実施例９　白血病Ｐ−３８８に対する抗腫瘍活性移植後
７日目のＰ−３８８ｖ１水腫瘍胆癌マウス（ＤＢＡ／２
’）の腹腔から腹水を採取した。この腹水中のＰ−３８
８細胞数を計測し、滅菌生理食塩水を用いて、５Ｘ１０
”個／ｍｌの腫瘍細胞浮遊液を調製し、その０．２ｎ＋
１（ＩＸＩＯ’個の細胞を含む）を、体重が２０−２５
ｇのＣＤ　Ｆ　ｒマウスの腹腔内に移植しｒ：。腫瘍移
植後２４時時間区１群６匹のＣＤＦ、マウスの腹腔内に
被検薬剤を一回投与し、生存日数を３３日間観察した。

薬剤の効果判定は、移植後３３日目の平均生存日数の、
対照群（無処理群）の平均生存日数に対する比（延命率
、ＩＬＳ％、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　Ｌｉｆｅ　５ｐａｎ
）で行い、その結果を第３表に示した。またマイトマイ
シンＣに対して耐性のＰ−３８８を用いて行った同様の
実験結果を第４表に示した。第３表、第４表から化合物
３ａの最大延命率は夫々２１３％。

１４３％であり、化合物Ａ（合成例を参考例に示す）の
７５％、７３％と比べると、３ａが優位にすぐれた抗腫
瘍活性を有することが明らかであり、したがって化合物
３ａは化合物Ａに比べて、よりすぐれた臨床効果が期待
できる。なお、同様な実験で投与量１０ｍｇ／ｋｇにお
ける化合物１のＩＬＳは８３％であった。

第３表　Ｐ−３８ｇ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　　に対する効
果（ＩＬＳ％）投与量　　　　化合物３ａ　　　　化合
物Ａ■／ｋｇ ０、０６２５　　　　　　　　　　　　１５０、１２５
　　　　　　　　　　　　　４８０、２５　　　　　　
２８　　　　　　４５０、５　　　　　　　５３　　　
　　　６３１゜０　　　　　　　５８　　　　　　６８
２、０　　　　　　　５８　　　　　　７５４、０　　
　　　　１４５　　　　　　２０６、０　　　　　　２
１３　　　　　　−参考例　？−Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンマイトマイシンＣ（化合物Ａ；特開昭５９−１４
８６の実施例８に記載されている化合物） マイトマイシンＣを原料として実施例３と同様の操作に
より化合物Ａが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ＜ＣＤＣ１５）：δ１．９３（３Ｈ，ｓ）
。

２．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．４．２．０）、　２．
９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．４）。

３．０４（３Ｈ，ｓ）、　３．０８（３）１．　ｓ）、
　３．２２（３Ｈ，ｓ）。

３．５０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．７．２．０）、　
３．６１（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．５＋　４．４）、　４．２０（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝　１２．７）。

４．５０（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．１０．５）、
　４．７４（２Ｈ，ｂｒ、）。

４．７８（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．４．４＞
、　７．６９（ｉｆ（、ｓ　）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：３３１０．２９４０．１７１
ｇ、　１６２４．１５４０１３０６、１０５９ｃ＋ｒ’
。

ＭＳ　（ｍ／　ｚ　）　：３８９（Ｍ　”　）、　３５
７．３４６．３２８゜３１３、　２９７　。

高分解能Ｍ　Ｓ　：　Ｍ”　＝３８９．１７２０（Ｃ１
ｌｌＨ２３ＮＳＯ５ｌご対する計算値＝３８９．１６９
７）。

ＴＬＣ（ＣＨＣｌｓ　　ＭｅＯＨ，９：　ｌｖ／ｖ）’
Ｒｆ＝０．４０゜ 発明の効果 化合物（Ｉ）は優れた抗菌、抗腫瘍作用を有する。

特許出願人　（１０２）協和醗酵工業株式会社・５・−
ノ、り 手続補正書 昭和６０年２月１８日 ■、事件の表示　　６０−　Ｚ７／７−　　二２昭和６
０年１月３１日提出の特許願 ２、発明の名称 ７−Ｎ−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法
及び抗腫瘍剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（１０２）協和醗酵工業株式会社明細書の特許請求の範
囲の欄及び発明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容 〔１）特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。　　−
（２）４頁、式への構造式の下１行のｒＸＪ　、ｒＹＪ
、、、−。

及びｒＺＪをそれぞれｒＸＡＪ　、　　ｒ　ＹＡ　Ｊ　
、及び「ＺＡ」に訂正する。

（３）４真下４及び３行のｒ　Ｘ、ＪをそれぞしｒＸａ
Ｊ。

に訂正する。

（４）　５頁の弐Ｃの構造式の下１−６行の「×」。

「Ｙ」、及びｒＺＪをそれぞれｒＸｃＪ　、　　ｒＹｃ
Ｊ　。

及び「Ｚｃ」に訂正する。

（５）６頁１５行の「限定されてる」を「限定されてい
る」に訂正する。

（６）９真下８行の「強き」を「強さ」に訂正する。

（７）１０頁Ｔ１３−１２行の「−〇Ｃ口ＮＨ２または
（８）１３頁７−８行の「アンフェタミン、」を削除す
る。

（９）１５頁１０行の「（工程６）、」を「（工程６）
。」に訂正する。

α１　１６頁Ｔａ行の「工程１に」を「工程１と」に訂
正する。

特許請求の範囲 （１）式（、Ｉ　） （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一もしくは異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を表す。Ｒ３、Ｒ４はＲ１が水素原
子でＲ１が　−ＣＨ，ＯＣＣＨＨ２またはが一体となっ
て＝ＣＨ，を表す。

ＹおよびＺは同一もしくは異なって水素原子またはメチ
ル基を表す。〜Ｖはα結合またはβ結合を表す。ただし
、Ｒ１がβ配位をしている場合にはＹは水素原子を表す
。） で表されるマイトマイシン誘導体。

（２）式（Ｉ）でＲ２が水素原子でＲ４が−ＣＨ２０Ｃ
ＯＮＩ（２である特許請求の範囲第１項記載のマイトマ
イシン誘導体〔以下、化合物（１−１）という〕。

導体。

（４）Ｒ１、Ｒ２およびＺがメチル基で、Ｙが水素原子
である特許請求の範囲第１項記載のマイトマイシン誘導
体。

（５）式（Ｉ）でＲ３が水素原子でＲ１が記載のマイト
マイシン誘導体。

（６）式（Ｉ）でＲ３およびＲ１が一体となって＝ＣＨ
２を表す場合の特許請求の範囲第１項記載のマイトマイ
シン誘導体。

（７）式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹＳＺおよび〜は前記と同義であ
る）で表される化合物を加溶媒分解することを特徴とす
る化合物（Ｉ−１）の製造法。

（８）式（Ｉ）で表されるマイトイシン誘導体を有効成
分とする抗腫瘍剤。

手続補正書 昭和６０年３月す日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一もしくは異なって水素原
   子または低級アルキル基を表す。Ｒ＿３、Ｒ＿４はＲ＿
   ３が水素原子でＲ＿４が−ＯＣＯＮＨ＿２または▲数式
   、化学式、表等があります▼を表すか、また はＲ＿３とＲ＿４が一体となって＝ＣＨ＿２を表す。 ＹおよびＺは同一もしくは異なって水素原子またはメチ
   ル基を表す。■はα結合またはβ 結合を表す。上記定義にかかわらず、Ｒ＿４がβ配位を
   している場合にはＹは水素原子を表す。）で表されるマ
   イトマイシン誘導体。
2. （２）式（ I ）でＲ＿３が水素原子でＲ＿４が−ＯＣ
   ＯＮＨ＿２である特許請求の範囲第１項記載のマイトマ
   イシン誘導体〔以下、化合物（ I −１）という〕。
3. （３）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺがメチル基で、Ｙが水素
   原子で、■がα結合である特許請求の範囲 第２項記載のマイトマイシン誘導体。
4. （４）式（ I ）でＲ＿３が水素原子でＲ＿４が▲数式
   、化学式、表等があります▼である特許請求の 範囲第１項記載のマイトマイシン誘導体。
5. （５）式（ I ）でＲ＿３およびＲ＿４が一体となって
   ＝ＣＨ＿２を表す場合の特許請求の範囲第１項記載のマ
   イトマイシン誘導体。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｙ、Ｚおよび■は前記と同義
   である）で表される化合物を加溶媒分解することを特徴
   とする化合物（ I −１）の製造法。
7. （７）式（ I ）で表されるマイトマイシン誘導体を有
   効成分とする抗腫瘍剤。