JPH05247055A - スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents
スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤Info
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- JPH05247055A JPH05247055A JP4518192A JP4518192A JPH05247055A JP H05247055 A JPH05247055 A JP H05247055A JP 4518192 A JP4518192 A JP 4518192A JP 4518192 A JP4518192 A JP 4518192A JP H05247055 A JPH05247055 A JP H05247055A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規なスタウロスポリン誘導体及びそれを含
有する抗腫瘍効果増強剤を提供する。 【構成】 スタウロスポリンを出発物質として化学修飾
により得られる新規なスタウロスポリン誘導体（１）は
悪性腫瘍に冒された宿主への抗腫瘍剤の効果を増強し
た。 （式中、ＸはＯ又はＨ２を表し、ＲＣＯは、アセチル基
を除いた脂肪族アシル基、ベンゾイル基、アルコキシカ
ルボニル基を表す。但し、Ｘ＝Ｈ２のときはＲＣＯはｔ
−ブトキシカルボニル基及びベンゾイル基ではない。）
有する抗腫瘍効果増強剤を提供する。 【構成】 スタウロスポリンを出発物質として化学修飾
により得られる新規なスタウロスポリン誘導体（１）は
悪性腫瘍に冒された宿主への抗腫瘍剤の効果を増強し
た。 （式中、ＸはＯ又はＨ２を表し、ＲＣＯは、アセチル基
を除いた脂肪族アシル基、ベンゾイル基、アルコキシカ
ルボニル基を表す。但し、Ｘ＝Ｈ２のときはＲＣＯはｔ
−ブトキシカルボニル基及びベンゾイル基ではない。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なスタウロスポリン
誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤に関する。
誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来技術】スタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒ
ｉｎｅ）（３）と命名された抗生物質ＡＭ−２２８２は
抗感染症作用を有する物質として、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ誌２８５頁，１９７７年に報告され、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．誌，８００〜
８０１頁，１９７８年に化学構造が示された物質であ
り、その後特開昭６０−１８５７１９にはヒト神経芽細
胞ＮＢ−１他の細胞に生育阻害を示す抗腫瘍剤としての
用途があると記載されている。スタウロスポリンに類似
する化合物としては更にＵＣＮ−０１（４）と称される
化合物が
ｉｎｅ）（３）と命名された抗生物質ＡＭ−２２８２は
抗感染症作用を有する物質として、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ誌２８５頁，１９７７年に報告され、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．誌，８００〜
８０１頁，１９７８年に化学構造が示された物質であ
り、その後特開昭６０−１８５７１９にはヒト神経芽細
胞ＮＢ−１他の細胞に生育阻害を示す抗腫瘍剤としての
用途があると記載されている。スタウロスポリンに類似
する化合物としては更にＵＣＮ−０１（４）と称される
化合物が
【０００３】
【化３】
【０００４】抗菌及び抗腫瘍作用を示すとして特開昭６
２−２２０１９６とＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ誌１７
８２頁，１９８７年に報告されている他、ノカルジア
（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属の微生物の生産するレベッカマ
イシンが米国特許４，５５２，８４２号に、またサッカ
ロトリックス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｔｈｒｉｘ）属の微
生物の生産する抗腫瘍性物質４′−デスクロロレベッカ
マイシンが米国特許４５２４１４５号に開示され、更に
ヨーロッパ公告特許１７５２８４号にはアクチノマジュ
ラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ）属の微生物が生産する
４種の抗腫瘍性抗生物質ＡＴ２４３３Ａ1 ，ＡＴ２４３
３Ａ2 ，ＡＴ２４３３Ｂ1 ，ＡＴ２４３３Ｂ 2 が示され
ている。
２−２２０１９６とＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ誌１７
８２頁，１９８７年に報告されている他、ノカルジア
（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属の微生物の生産するレベッカマ
イシンが米国特許４，５５２，８４２号に、またサッカ
ロトリックス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｔｈｒｉｘ）属の微
生物の生産する抗腫瘍性物質４′−デスクロロレベッカ
マイシンが米国特許４５２４１４５号に開示され、更に
ヨーロッパ公告特許１７５２８４号にはアクチノマジュ
ラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ）属の微生物が生産する
４種の抗腫瘍性抗生物質ＡＴ２４３３Ａ1 ，ＡＴ２４３
３Ａ2 ，ＡＴ２４３３Ｂ1 ，ＡＴ２４３３Ｂ 2 が示され
ている。
【０００５】スタウロスポリンに類似すると思われる化
合物の有効性増強を目的とした化学誘導体としては、Ｐ
ＣＴ出願０８８／０７０４５号に、Ｋ２５２と称される
化合物の７−オキソ化合物（イミド−Ｋ２５２誘導体）
がある種の細胞に対して生体外抗腫瘍活性を有すると報
告され、また特開昭６４−３４９８９には、Ｎ−置換ス
タウロスポリン類が４０種以上の化合物製造の実施例と
共に報告され、シグナル伝達、増殖、分化などに寄与す
るプロテインキナーゼに対する酵素阻害作用が開示され
ている。しかしながら、ここに説明したスタウロスポリ
ン類の抗腫瘍剤としての効果は未だ満足すべきものでは
なく、一例としてあげるならば、特開昭６４−７９１１
８に開示されたｐ３８８腫瘍細胞を用いたマウスでの動
物実験の結果ではスタウロスポリンで１２％の延命効果
（２mg／kg腹腔内投与）、ＵＣＮ−０１においても２４
％の延命効果（１５mg／kg投与）を示したにすぎない。
合物の有効性増強を目的とした化学誘導体としては、Ｐ
ＣＴ出願０８８／０７０４５号に、Ｋ２５２と称される
化合物の７−オキソ化合物（イミド−Ｋ２５２誘導体）
がある種の細胞に対して生体外抗腫瘍活性を有すると報
告され、また特開昭６４−３４９８９には、Ｎ−置換ス
タウロスポリン類が４０種以上の化合物製造の実施例と
共に報告され、シグナル伝達、増殖、分化などに寄与す
るプロテインキナーゼに対する酵素阻害作用が開示され
ている。しかしながら、ここに説明したスタウロスポリ
ン類の抗腫瘍剤としての効果は未だ満足すべきものでは
なく、一例としてあげるならば、特開昭６４−７９１１
８に開示されたｐ３８８腫瘍細胞を用いたマウスでの動
物実験の結果ではスタウロスポリンで１２％の延命効果
（２mg／kg腹腔内投与）、ＵＣＮ−０１においても２４
％の延命効果（１５mg／kg投与）を示したにすぎない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記の説明に述べたよ
うにスタウロスポリン系化合物においてはその実用性、
特に抗腫瘍剤としての用途に改良すべきところがあり、
新規で有用性の高い誘導体の開発が望まれている。
うにスタウロスポリン系化合物においてはその実用性、
特に抗腫瘍剤としての用途に改良すべきところがあり、
新規で有用性の高い誘導体の開発が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によると、式
（２）
（２）
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中ＸはＯ又はＨ2 、ＲＣＯは脂肪族ア
シル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基及びベ
ンジルオキシカルボニル基を表す）で示される抗腫瘍効
果増強剤が提供される。式（２）で提供される化合物
は、スタウロスポリンを化学修飾して得られる誘導体で
あるが、原体であるスタウロスポリンに比較して、明ら
かに弱い細胞障害性及び毒性を示し、化合物自身、単独
では例えばｐ３８８腫瘍細胞を用いた動物実験系では抗
腫瘍効果を示さないが、既知の制がん剤、例えばビンブ
ラスチンと併用した場合、ビンブラスチンの抗腫瘍効果
を著しく増大させ、その結果として、従来の抗腫瘍剤が
奏効しなかった多剤耐性のｐ３８８腫瘍細胞（ｐ３８８
／ＡＤＭ）を用いた動物実験においても、顕著な延命効
果を示す。これらの事実は、がん治療における化学療法
剤の用途を飛躍的に拡大する可能性を示すものである。
シル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基及びベ
ンジルオキシカルボニル基を表す）で示される抗腫瘍効
果増強剤が提供される。式（２）で提供される化合物
は、スタウロスポリンを化学修飾して得られる誘導体で
あるが、原体であるスタウロスポリンに比較して、明ら
かに弱い細胞障害性及び毒性を示し、化合物自身、単独
では例えばｐ３８８腫瘍細胞を用いた動物実験系では抗
腫瘍効果を示さないが、既知の制がん剤、例えばビンブ
ラスチンと併用した場合、ビンブラスチンの抗腫瘍効果
を著しく増大させ、その結果として、従来の抗腫瘍剤が
奏効しなかった多剤耐性のｐ３８８腫瘍細胞（ｐ３８８
／ＡＤＭ）を用いた動物実験においても、顕著な延命効
果を示す。これらの事実は、がん治療における化学療法
剤の用途を飛躍的に拡大する可能性を示すものである。
【００１０】本発明の一般式（２）で示される化合物
を、抗腫瘍増強剤の目的で用いる場合、希釈剤、賦形
剤、担体などと混合して、薬学的に許容される製剤と
し、経口的または非経口的に投与する。例えば、注射剤
として用いる場合、式（２）の化合物を水溶性注射剤と
して成人一人当り０．０１mg／kg〜１０mg／kgを投与す
る。用量は症状の程度、患者の体重及び当業者が認める
他の因子によって変化させる。
を、抗腫瘍増強剤の目的で用いる場合、希釈剤、賦形
剤、担体などと混合して、薬学的に許容される製剤と
し、経口的または非経口的に投与する。例えば、注射剤
として用いる場合、式（２）の化合物を水溶性注射剤と
して成人一人当り０．０１mg／kg〜１０mg／kgを投与す
る。用量は症状の程度、患者の体重及び当業者が認める
他の因子によって変化させる。
【００１１】本発明の式（２）の化合物の製法の例を説
明する。式（３)に示される原料のスタウロスポリン
に、次式（５） Ｘ−ＣＯ−ＯＲ′ （５） （式中Ｒ′はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、ベンジル基を、
Ｘはハロゲン原子を表す）で代表されるアルコキシカル
ボニル化剤、もしくは式（６） ＸＣＯＲ″ （６） （式中、Ｒ″はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基及びフェニル基
を、Ｘはハロゲン原子を表す）で代表されるアシル化剤
を反応させ、式（２）で示される化合物のうちのＸ＝Ｈ
2 に相当する化合物を製造し（アシル化もしくはアルコ
キシカルボニル化工程）次いで、得られたＮ−アシルも
しくはＮ−アルコキシカルボニル誘導体を酸化反応に付
し、式（２）に示す化合物のＸ＝Ｏに相当する化合物を
得る（イミド化工程）ことにより式（２）に包含される
化合物群が合成される。
明する。式（３)に示される原料のスタウロスポリン
に、次式（５） Ｘ−ＣＯ−ＯＲ′ （５） （式中Ｒ′はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、ベンジル基を、
Ｘはハロゲン原子を表す）で代表されるアルコキシカル
ボニル化剤、もしくは式（６） ＸＣＯＲ″ （６） （式中、Ｒ″はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基及びフェニル基
を、Ｘはハロゲン原子を表す）で代表されるアシル化剤
を反応させ、式（２）で示される化合物のうちのＸ＝Ｈ
2 に相当する化合物を製造し（アシル化もしくはアルコ
キシカルボニル化工程）次いで、得られたＮ−アシルも
しくはＮ−アルコキシカルボニル誘導体を酸化反応に付
し、式（２）に示す化合物のＸ＝Ｏに相当する化合物を
得る（イミド化工程）ことにより式（２）に包含される
化合物群が合成される。
【００１２】
【化５】
【００１３】第一工程のうちアルコキシカルボニル工程
で使用される合成試薬の具体的な例としては、エトキシ
カルボニルクロライド、カルボベンジルオキシクロライ
ドなどで代表されるアルコキシカルボニルハライド、ア
ラルコキシカルボニルハライドであり、これらの他いわ
ゆるアミノ基の保護剤として用いられる例えばジ−ｔ−
ブチルジカーボネートなども用いることができる。ま
た、同じく第１工程の一部としてのアシル化反応におい
て使用される合成試薬の具体的な例としてはアセチルク
ロライド、無水酢酸などで代表される酸ハライド及び酸
無水物があり、アルコキシカルボニル化及びアシル化の
いずれにおいても、反応は不活性溶媒、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中及びそれらと水との混合溶媒中、適当な
塩基例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、もし
くは水酸化ナトリウムのごとき、無機の塩基類もしくは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下０
℃〜５０℃で反応させ、高収率にて目的物であるＮ−ア
ルコキシカルボニルもしくはＮ−アシルスタウロスポリ
ンが得られる。反応液中よりの目的物質単離は常用され
る精製方法、例えば水と混和しない溶媒、例えば酢酸エ
チル、クロロホルムによる抽出法もしくはシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより実施され、結晶性物質と
してＮ−アルコキシカルボニルスタウロスポリンまたは
Ｎ−アシルスタウロスポリン（式（２）におけるＸ＝Ｈ
2 に相当）が得られる。
で使用される合成試薬の具体的な例としては、エトキシ
カルボニルクロライド、カルボベンジルオキシクロライ
ドなどで代表されるアルコキシカルボニルハライド、ア
ラルコキシカルボニルハライドであり、これらの他いわ
ゆるアミノ基の保護剤として用いられる例えばジ−ｔ−
ブチルジカーボネートなども用いることができる。ま
た、同じく第１工程の一部としてのアシル化反応におい
て使用される合成試薬の具体的な例としてはアセチルク
ロライド、無水酢酸などで代表される酸ハライド及び酸
無水物があり、アルコキシカルボニル化及びアシル化の
いずれにおいても、反応は不活性溶媒、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中及びそれらと水との混合溶媒中、適当な
塩基例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、もし
くは水酸化ナトリウムのごとき、無機の塩基類もしくは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下０
℃〜５０℃で反応させ、高収率にて目的物であるＮ−ア
ルコキシカルボニルもしくはＮ−アシルスタウロスポリ
ンが得られる。反応液中よりの目的物質単離は常用され
る精製方法、例えば水と混和しない溶媒、例えば酢酸エ
チル、クロロホルムによる抽出法もしくはシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより実施され、結晶性物質と
してＮ−アルコキシカルボニルスタウロスポリンまたは
Ｎ−アシルスタウロスポリン（式（２）におけるＸ＝Ｈ
2 に相当）が得られる。
【００１４】更に、本発明の式（２）で表される化合物
の内、Ｘ＝Ｏに相当する化合物７−オキソスタウロスポ
リンは、上記の第１工程より得られたＸ＝Ｈ2 に相当す
るスタウロスポリン誘導体を酸化することにより得られ
る。酸化反応の実際としては、第一工程の反応成績体を
不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジクロルメタンに溶解した後、良く知られた酸化剤、例
えば無水クロム酸、ピリジウム クロロクロメートなど
を加えることにより行なわれ、通常０〜５０℃好ましく
は２０〜３０℃の反応温度で進行する。反応液中よりの
目的物の単離は通常行われる精製方法、すなわち、溶媒
抽出及びシリカゲルクロマトグラフィーによって実施さ
れ、目的とする酸化成績体はおおむね黄色の結晶物質と
して単離される。 ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞障害性 本発明で提供される化合物のｐ３８８白血病細胞に対す
る障害性試験の結果を表１に示す。
の内、Ｘ＝Ｏに相当する化合物７−オキソスタウロスポ
リンは、上記の第１工程より得られたＸ＝Ｈ2 に相当す
るスタウロスポリン誘導体を酸化することにより得られ
る。酸化反応の実際としては、第一工程の反応成績体を
不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジクロルメタンに溶解した後、良く知られた酸化剤、例
えば無水クロム酸、ピリジウム クロロクロメートなど
を加えることにより行なわれ、通常０〜５０℃好ましく
は２０〜３０℃の反応温度で進行する。反応液中よりの
目的物の単離は通常行われる精製方法、すなわち、溶媒
抽出及びシリカゲルクロマトグラフィーによって実施さ
れ、目的とする酸化成績体はおおむね黄色の結晶物質と
して単離される。 ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞障害性 本発明で提供される化合物のｐ３８８白血病細胞に対す
る障害性試験の結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】急性毒性 Ｎ−カルボエトキシ−７−オキソスタウロスポリン（化
合物７ｂ）を１％ＣＭＣ溶液に懸濁し一群三匹のマウス
の腹腔内に投与し、２４時間観察したが２００mg／kg，
１００mg／kg及び５０mg／kg投与群のいずれにおいても
死亡例は認められなかった。 ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍作用 多剤耐性白血病ｐ３８８／ＡＤＭ腫瘍に対する抗腫瘍性
物質ビンブラスチンの治療増強効果 体重約２０ｇのＣＤＦ1 マウス１群５匹に白血病（Ｌｙ
ｎｐｈｏｃｉｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ）ｐ３８８／ＡＤ
Ｍ腫瘍細胞（多剤耐性） １×１０6 個を腹腔内投与した。移植後２４時間目に本
発明の化合物７ｂを抗腫瘍剤ビンブラスチンと共に１％
ＣＭＣ懸濁液として０．２mlを１日１回、１０日間投与
した。比較例としてスタウロスポリンを用い同じく腫瘍
細胞移植後２４時間後より投与した他、化合物２ｂ、ス
タウロスポリン及びビンブラスチン単独の投与も上記と
同じスケジュールで行った。移植後の延命効果（ＩＬ
Ｓ，％）を表２に示す。 （ＩＬＳ＝試験例の平均生存日数−対照群の平均生存日
数／対照群の平均生存日数×１００）
合物７ｂ）を１％ＣＭＣ溶液に懸濁し一群三匹のマウス
の腹腔内に投与し、２４時間観察したが２００mg／kg，
１００mg／kg及び５０mg／kg投与群のいずれにおいても
死亡例は認められなかった。 ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍作用 多剤耐性白血病ｐ３８８／ＡＤＭ腫瘍に対する抗腫瘍性
物質ビンブラスチンの治療増強効果 体重約２０ｇのＣＤＦ1 マウス１群５匹に白血病（Ｌｙ
ｎｐｈｏｃｉｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ）ｐ３８８／ＡＤ
Ｍ腫瘍細胞（多剤耐性） １×１０6 個を腹腔内投与した。移植後２４時間目に本
発明の化合物７ｂを抗腫瘍剤ビンブラスチンと共に１％
ＣＭＣ懸濁液として０．２mlを１日１回、１０日間投与
した。比較例としてスタウロスポリンを用い同じく腫瘍
細胞移植後２４時間後より投与した他、化合物２ｂ、ス
タウロスポリン及びビンブラスチン単独の投与も上記と
同じスケジュールで行った。移植後の延命効果（ＩＬ
Ｓ，％）を表２に示す。 （ＩＬＳ＝試験例の平均生存日数−対照群の平均生存日
数／対照群の平均生存日数×１００）
【００１７】
【表２】
【００１８】表１の細胞障害性及び急性毒性の結果よ
り、本発明で提供される化合物は低毒性であり、かつ、
表２に示した動物実験の結果から明らかな抗腫瘍活性の
増強を示す物質と考えられ有用である。
り、本発明で提供される化合物は低毒性であり、かつ、
表２に示した動物実験の結果から明らかな抗腫瘍活性の
増強を示す物質と考えられ有用である。
【００１９】
【実施例】以下、実施例をあげて、本発明を具体的に説
明する。 参考例１ Ｎ−カルボメトキシスタウロスポリン（化合物６ａ） スタウロスポリン２００mg（０．４３ミリモル）にテト
ラヒドロフラン１０ml及び水５mlを加え溶解し、炭酸ナ
トリウム２００mg及びクロルギ酸メチル０．１５mlを加
え室温で３０分かきまぜた。反応液に酢酸エチル５０ml
及び水５０mlを加え抽出し、酢酸エチル溶液を分離後、
水洗、乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得
た残留物（０．９４ｇ）にイソプロピルエーテル１０ml
を加え１日放置し析出した結晶を濾過して得た。収量２
０４mg（９１％） ＥＩmass５２４（Ｍ+ ） 参考例２ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルスタウロスポリン（化合物
４ａ） スタウロスポリン２４０mg（０．５２ミリモル）を用
い、ｔ−ブトキシカルボニル化試薬としジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート２００mgを使用した他は参考例１と同様
にして表記化合物を得た。収量２２３mg（８４％）、Ｅ
Ｉmass５５６（Ｍ + ） 参考例３ Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン（化合物５ａ） スタウロスポリン２２３mg（０．４８ミリモル）を用
い、ベンゾイル化試薬としてベンゾイルクロライド７７
mg（０．５６ミリモル）を使用した他は例１，２と同様
にして本例の化合物を得た。収量２５１mg（９２％）、
ＥＩmass５７０（Ｍ+ ） 実施例１ Ｎ−カルボメトキシ−７−オキソスタウロスポリン（化
合物６ｂ） Ｎ−カルボメトキシスタウロスポリン２００mgをテトラ
ヒドロフラン２０ml及び水１０mlの混液に溶解し、無水
クロム酸１００mgをかきまぜながら加えた反応液を２０
〜２５℃で２日間放置した後、酢酸エチル１００mlを加
えて抽出し、酢酸エチル層を分離後、濃縮した。得られ
た残留物をクロマトグラフィー用シリカゲル（ワコーゲ
ルＣ−２００、和光純薬製）５０ｇを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒系、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／１）にて分画し、黄色蛍光を示す溶液部分を
分取した。本溶液を濃縮して得た黄色残留物にメタノー
ル１mlを加え放置し、析出した黄色結晶を濾取した。収
量８９mg（４３％）、ＥＩmass５３８ 実施例２ Ｎ−カルボエトキシスタウロスポリン（化合物７ａ） スタウロスポリン４６６mg（１ミリモル）にテトラヒド
ロフラン２０ml及び水１０mlを加え溶解し、かきまぜな
がら炭酸水素ナトリウム０．５ｇ及びクロルギ酸エチル
０．２mlを更に加え、２０〜２５℃で３０分反応させ
た。反応液に酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加え抽
出し、酢酸エチル層を水３０mlで２回洗い更に無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧下
に濃縮し、残留した油状物にイソプロピルエーテル１０
mlを加え、析出したＮ−カルボエトキシスタウロスポリ
ンを濾過し、乾燥した。収量４３６mg（８１％）、ＥＩ
mass５３８（Ｍ+） ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ） ９．３７（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．７
２（１Ｈ，ｄ），７．４２〜７．４８（２Ｈ，ｍ），
７．３０〜７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，
ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），５．００（２Ｈ，
ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），
２．４７（３Ｈ，ｓ） 実施例３ Ｎ−カルボエトキシ−７−オキソスタウロスポリン（化
合物７ｂ） Ｎ−カルボエトキシスタウロスポリン４３０mg（０．８
ミリモル）にテトラヒドロフラン２０ml及び水１０mlを
加え溶解し、無水クロム酸２００mg（２ミリモル）をか
きまぜながら加えた。反応液を２０〜２５℃で２日間放
置した後、酢酸エチル１００mlを加えて抽出し、酢酸エ
チル層を分離後、水各３０mlで３回洗い無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得
た油状物をクロマト用シリカゲル（ワコーゲルＣ−２０
０、和光純薬製）５０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒系；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分
画し、黄色蛍光を示す溶液部分を分取した。本溶液を濃
縮して得た黄色残留物にメタノール２mlを加え放置し、
析出した黄色結晶を濾取した。収量１７３mg（３９
％）。ＥＩmass５５２（Ｍ+） ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ） ９．３５（１Ｈ，
ｄ），９．２０（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），
７．４５〜７．６０（３Ｈ，ｍ），７．３５〜７．４４
（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（３
Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，
ｓ） 実施例４ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−７−オキソスタウロスポ
リン（化合物１１ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルスタウロスポリン１００mg
をジクロルメタン１０mlに溶解し、ピリジニウム クロ
ロクロメート５８mgを加え、２０〜２５℃で２時間反応
させた。反応液にジクロルメタン５０mlを加え、水洗、
乾燥後、減圧濃縮して得た油状物を実施例２と同様のカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、得られた黄色
物質にイソプロピルエーテル１mlを加えて結晶化した。
収量２５．２mg，２４．６％。ＥＩmass５８０
（Ｍ+ ），1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）；９．４０
（１Ｈ，ｄ），９．２３（１Ｈ，ｄ），７．７２（１
Ｈ，ｄ），７．４０〜７．６５（４Ｈ，ｍ），７．３０
（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），２．７３（３
Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，
ｓ） 実施例５ Ｎ−イソブトキシカルボニル−７−オキソスタウロスポ
リン（化合物１０ｂ） Ｎ−イソブトキシカルボニルスタウロスポリン４００mg
をジクロルメタン２５mlに溶かし、ピリジニウム クロ
ロクロメート４５６mgを加え２０〜２５℃で３時間反応
させた。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒
系：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し黄色蛍光を
示す画分を分取した。本溶液を濃縮して得た黄色残渣を
イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を吸引ろ取
した。収量８８mg（２１．５％） ＥＩmass；５８０（Ｍ+ ），ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）；９．３６（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，
ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．３７〜７．６５（５
Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，
ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ） 実施例６ Ｎ−プロピオニルスタウロスポリン（化合物２ａ） スタウロスポリン４６６mg（１ミリモル）にアセトン２
０ml、テトラヒドロフラン１０ml、水１０ml及び炭酸水
素ナトリウム１ｇを加え、かきまぜながら無水プロピオ
ン酸０．４mlを滴下した。２０〜２５℃で３０分かきま
ぜた後、反応液に酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加
え抽出し、酢酸エチル溶液を水洗、乾燥後、減圧下に濃
縮して得た残留物にイソプロピルエーテル２０mlを加
え、析出した結晶を濾過した。収量３８２mg（７３％） ＥＩmass；５２２（Ｍ+ ），ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）；９．４１（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，
ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｍ），
５．２１（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．０
２（１Ｈ，ｄ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．６０（２
Ｈ，ｍ），２．４８（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，
ｔ） 実施例７ Ｎ−プロピオニル−７−オキソスタウロスポリン（化合
物２ｂ） Ｎ−プロピオニルスタウロスポリン１００mgにジクロル
メタン１０mlを加え、かきまぜながらピリジニウム ク
ロロクロメート１２４mgを加え、２０〜２５℃で２時間
反応させた。反応液をシリカゲルカラムに充てん、吸着
した後、酢酸エチルを用いて展開、分画し、溶出した黄
色蛍光物質の溶液部分を集め、減圧下に濃縮した。得ら
れた黄色物質にメタノール１mlを加え、析出した結晶を
濾過して得た。収量４０mg（３９．０％） ＥＩmass；５３６（Ｍ+），ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）；９．３７（１Ｈ，ｄ），９．２３（１Ｈ，
ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．４〜７．６（４Ｈ，
ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｍ），
５．２８（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｓ），２．８
７（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５０（３
Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，
ｔ） 実施例８ Ｎ−ベンゾイル−７−オキソスタウロスポリン（化合物
５ｂ） Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン５２mgにジエチレング
リコール１０ml及び水２mlを加え、無水クロム酸５０mg
を加えて２０〜２５℃で３日間反応させた。反応液に酢
酸エチル５０ml、水２０mlを加え抽出し、酢酸エチル層
を水２０mlで５回洗った後、乾燥した。酢酸エチル溶液
を減圧下に濃縮して得た残留物を実施例２と同様のシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール
０．５mlから結晶化した。収量１０mg（１９％） ＥＩmass；５５４（Ｍ+ ）
明する。 参考例１ Ｎ−カルボメトキシスタウロスポリン（化合物６ａ） スタウロスポリン２００mg（０．４３ミリモル）にテト
ラヒドロフラン１０ml及び水５mlを加え溶解し、炭酸ナ
トリウム２００mg及びクロルギ酸メチル０．１５mlを加
え室温で３０分かきまぜた。反応液に酢酸エチル５０ml
及び水５０mlを加え抽出し、酢酸エチル溶液を分離後、
水洗、乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得
た残留物（０．９４ｇ）にイソプロピルエーテル１０ml
を加え１日放置し析出した結晶を濾過して得た。収量２
０４mg（９１％） ＥＩmass５２４（Ｍ+ ） 参考例２ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルスタウロスポリン（化合物
４ａ） スタウロスポリン２４０mg（０．５２ミリモル）を用
い、ｔ−ブトキシカルボニル化試薬としジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート２００mgを使用した他は参考例１と同様
にして表記化合物を得た。収量２２３mg（８４％）、Ｅ
Ｉmass５５６（Ｍ + ） 参考例３ Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン（化合物５ａ） スタウロスポリン２２３mg（０．４８ミリモル）を用
い、ベンゾイル化試薬としてベンゾイルクロライド７７
mg（０．５６ミリモル）を使用した他は例１，２と同様
にして本例の化合物を得た。収量２５１mg（９２％）、
ＥＩmass５７０（Ｍ+ ） 実施例１ Ｎ−カルボメトキシ−７−オキソスタウロスポリン（化
合物６ｂ） Ｎ−カルボメトキシスタウロスポリン２００mgをテトラ
ヒドロフラン２０ml及び水１０mlの混液に溶解し、無水
クロム酸１００mgをかきまぜながら加えた反応液を２０
〜２５℃で２日間放置した後、酢酸エチル１００mlを加
えて抽出し、酢酸エチル層を分離後、濃縮した。得られ
た残留物をクロマトグラフィー用シリカゲル（ワコーゲ
ルＣ−２００、和光純薬製）５０ｇを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒系、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／１）にて分画し、黄色蛍光を示す溶液部分を
分取した。本溶液を濃縮して得た黄色残留物にメタノー
ル１mlを加え放置し、析出した黄色結晶を濾取した。収
量８９mg（４３％）、ＥＩmass５３８ 実施例２ Ｎ−カルボエトキシスタウロスポリン（化合物７ａ） スタウロスポリン４６６mg（１ミリモル）にテトラヒド
ロフラン２０ml及び水１０mlを加え溶解し、かきまぜな
がら炭酸水素ナトリウム０．５ｇ及びクロルギ酸エチル
０．２mlを更に加え、２０〜２５℃で３０分反応させ
た。反応液に酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加え抽
出し、酢酸エチル層を水３０mlで２回洗い更に無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧下
に濃縮し、残留した油状物にイソプロピルエーテル１０
mlを加え、析出したＮ−カルボエトキシスタウロスポリ
ンを濾過し、乾燥した。収量４３６mg（８１％）、ＥＩ
mass５３８（Ｍ+） ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ） ９．３７（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．７
２（１Ｈ，ｄ），７．４２〜７．４８（２Ｈ，ｍ），
７．３０〜７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，
ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），５．００（２Ｈ，
ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），
２．４７（３Ｈ，ｓ） 実施例３ Ｎ−カルボエトキシ−７−オキソスタウロスポリン（化
合物７ｂ） Ｎ−カルボエトキシスタウロスポリン４３０mg（０．８
ミリモル）にテトラヒドロフラン２０ml及び水１０mlを
加え溶解し、無水クロム酸２００mg（２ミリモル）をか
きまぜながら加えた。反応液を２０〜２５℃で２日間放
置した後、酢酸エチル１００mlを加えて抽出し、酢酸エ
チル層を分離後、水各３０mlで３回洗い無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得
た油状物をクロマト用シリカゲル（ワコーゲルＣ−２０
０、和光純薬製）５０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒系；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分
画し、黄色蛍光を示す溶液部分を分取した。本溶液を濃
縮して得た黄色残留物にメタノール２mlを加え放置し、
析出した黄色結晶を濾取した。収量１７３mg（３９
％）。ＥＩmass５５２（Ｍ+） ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ） ９．３５（１Ｈ，
ｄ），９．２０（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），
７．４５〜７．６０（３Ｈ，ｍ），７．３５〜７．４４
（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（３
Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，
ｓ） 実施例４ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−７−オキソスタウロスポ
リン（化合物１１ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルスタウロスポリン１００mg
をジクロルメタン１０mlに溶解し、ピリジニウム クロ
ロクロメート５８mgを加え、２０〜２５℃で２時間反応
させた。反応液にジクロルメタン５０mlを加え、水洗、
乾燥後、減圧濃縮して得た油状物を実施例２と同様のカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、得られた黄色
物質にイソプロピルエーテル１mlを加えて結晶化した。
収量２５．２mg，２４．６％。ＥＩmass５８０
（Ｍ+ ），1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）；９．４０
（１Ｈ，ｄ），９．２３（１Ｈ，ｄ），７．７２（１
Ｈ，ｄ），７．４０〜７．６５（４Ｈ，ｍ），７．３０
（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），２．７３（３
Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，
ｓ） 実施例５ Ｎ−イソブトキシカルボニル−７−オキソスタウロスポ
リン（化合物１０ｂ） Ｎ−イソブトキシカルボニルスタウロスポリン４００mg
をジクロルメタン２５mlに溶かし、ピリジニウム クロ
ロクロメート４５６mgを加え２０〜２５℃で３時間反応
させた。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒
系：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付し黄色蛍光を
示す画分を分取した。本溶液を濃縮して得た黄色残渣を
イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を吸引ろ取
した。収量８８mg（２１．５％） ＥＩmass；５８０（Ｍ+ ），ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）；９．３６（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，
ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．３７〜７．６５（５
Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，
ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ） 実施例６ Ｎ−プロピオニルスタウロスポリン（化合物２ａ） スタウロスポリン４６６mg（１ミリモル）にアセトン２
０ml、テトラヒドロフラン１０ml、水１０ml及び炭酸水
素ナトリウム１ｇを加え、かきまぜながら無水プロピオ
ン酸０．４mlを滴下した。２０〜２５℃で３０分かきま
ぜた後、反応液に酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加
え抽出し、酢酸エチル溶液を水洗、乾燥後、減圧下に濃
縮して得た残留物にイソプロピルエーテル２０mlを加
え、析出した結晶を濾過した。収量３８２mg（７３％） ＥＩmass；５２２（Ｍ+ ），ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）；９．４１（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，
ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｍ），
５．２１（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．０
２（１Ｈ，ｄ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．６０（２
Ｈ，ｍ），２．４８（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，
ｔ） 実施例７ Ｎ−プロピオニル−７−オキソスタウロスポリン（化合
物２ｂ） Ｎ−プロピオニルスタウロスポリン１００mgにジクロル
メタン１０mlを加え、かきまぜながらピリジニウム ク
ロロクロメート１２４mgを加え、２０〜２５℃で２時間
反応させた。反応液をシリカゲルカラムに充てん、吸着
した後、酢酸エチルを用いて展開、分画し、溶出した黄
色蛍光物質の溶液部分を集め、減圧下に濃縮した。得ら
れた黄色物質にメタノール１mlを加え、析出した結晶を
濾過して得た。収量４０mg（３９．０％） ＥＩmass；５３６（Ｍ+），ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）；９．３７（１Ｈ，ｄ），９．２３（１Ｈ，
ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．４〜７．６（４Ｈ，
ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｍ），
５．２８（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｓ），２．８
７（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５０（３
Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，
ｔ） 実施例８ Ｎ−ベンゾイル−７−オキソスタウロスポリン（化合物
５ｂ） Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン５２mgにジエチレング
リコール１０ml及び水２mlを加え、無水クロム酸５０mg
を加えて２０〜２５℃で３日間反応させた。反応液に酢
酸エチル５０ml、水２０mlを加え抽出し、酢酸エチル層
を水２０mlで５回洗った後、乾燥した。酢酸エチル溶液
を減圧下に濃縮して得た残留物を実施例２と同様のシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール
０．５mlから結晶化した。収量１０mg（１９％） ＥＩmass；５５４（Ｍ+ ）
【００２０】
【発明の効果】本発明で得られる式（２）で表されるス
タウロスポリン誘導体は、低毒性であり、かつ、抗腫瘍
活性の増強を示す物質なので臨床上有用と考えられる。
タウロスポリン誘導体は、低毒性であり、かつ、抗腫瘍
活性の増強を示す物質なので臨床上有用と考えられる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年５月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長岡 行蔵 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、ＸはＯ又はＨ2 を表し、ＲＣＯは、アセチル基
を除いた脂肪族アシル基、ベンゾイル基、アルコキシカ
ルボニル基を表す。但し、Ｘ＝Ｈ2 のときはＲＣＯはｔ
−ブトキシカルボニル基及びベンゾイル基ではない。） - 【請求項２】 式（２） 【化２】 （式中、ＸはＯ又はＨ2 を表し、ＲＣＯは脂肪族アシル
基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基及びベンジ
ルオキシカルボニル基を表す）で示される化合物を含有
する抗腫瘍効果増強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4518192A JPH05247055A (ja) | 1992-03-03 | 1992-03-03 | スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4518192A JPH05247055A (ja) | 1992-03-03 | 1992-03-03 | スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247055A true JPH05247055A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=12712104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4518192A Pending JPH05247055A (ja) | 1992-03-03 | 1992-03-03 | スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05247055A (ja) |
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