JPS6318590B2 - - Google Patents
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- JPS6318590B2 JPS6318590B2 JP55056271A JP5627180A JPS6318590B2 JP S6318590 B2 JPS6318590 B2 JP S6318590B2 JP 55056271 A JP55056271 A JP 55056271A JP 5627180 A JP5627180 A JP 5627180A JP S6318590 B2 JPS6318590 B2 JP S6318590B2
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はミニマイシンの新規な誘導体に関す
る。 本発明の新規化合物は、式 で表わされる。 ミニマイシンはストレプトミセス・ヒグロスコ
ピクスの培養液から単離されたヌクレオシド型抗
生物質で、化学構造上１，３―オキサチン―２，
４―ジオンを塩基として有し、下記の式で表わ
される。（ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオテ
イクス第25巻151頁1972年参照。） 本発明者らは、ミニマイシンの誘導体を種々合
成し、その生理活性を検討した結果、式の新規
化合物が優れた抗腫瘍並びに抗菌作用を有するこ
とを見出した。 式の新規化合物は、式で表わされるミニマ
イシンの糖部分の水酸基を保護した後、水硫化塩
を反応させ、次いで、保護基の脱離を行うことに
より製造することができる。 保護基としては、種々あるが、ピラニル基、三
級ブチル―ジメチルシリル基、トリチル基、イソ
プロピリデン基などが好ましい。 新規化合物の合成経路は下記の反応式で示され
る。式中のＡは次式
る。 本発明の新規化合物は、式 で表わされる。 ミニマイシンはストレプトミセス・ヒグロスコ
ピクスの培養液から単離されたヌクレオシド型抗
生物質で、化学構造上１，３―オキサチン―２，
４―ジオンを塩基として有し、下記の式で表わ
される。（ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオテ
イクス第25巻151頁1972年参照。） 本発明者らは、ミニマイシンの誘導体を種々合
成し、その生理活性を検討した結果、式の新規
化合物が優れた抗腫瘍並びに抗菌作用を有するこ
とを見出した。 式の新規化合物は、式で表わされるミニマ
イシンの糖部分の水酸基を保護した後、水硫化塩
を反応させ、次いで、保護基の脱離を行うことに
より製造することができる。 保護基としては、種々あるが、ピラニル基、三
級ブチル―ジメチルシリル基、トリチル基、イソ
プロピリデン基などが好ましい。 新規化合物の合成経路は下記の反応式で示され
る。式中のＡは次式
【式】の残基、Tr
はトリチル基を意味する。
ミニマイシン（）の水酸基を保護するには常
法により例えばピラニル化、三級ブチル―ジメチ
ルシリル化、トリチル化又はイソプロピリデン化
することができる。 本発明の新規化合物を製造するには、ミニマイ
シン（）を有機培養中、無水硫酸銅、トシル酸
と室温で反応させて、2′，3′―水酸基をイソプロ
ピリデン化（）し、次いで5′―水酸基はピリジ
ン中、トリチルクロリドと反応させてトリチル化
することが好ましい。このようにして得られた化
合物（）をジメチルホルムアミド中で加温し、
モレキユラーシーブの存在下、当モルの水硫化ソ
ーダと反応させると（）が得られる。これを常
法により保護基を脱離すると（）が得られる。 本発明の新規化合物は抗菌作用を有するほか癌
細胞のモデルとして広く認められている実験腫瘍
細胞Ｗ―2K―11に対して顕著な生育阻止作用を
示し、抗腫瘍剤、抗菌剤として有用である。 本発明の新規化合物は各種賦形剤又は補助剤を
加え、例えば粉剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、
錠剤、糖衣錠、注射剤、坐剤、軟膏などの製剤に
できる。 本発明の新規化合物を抗腫瘍剤、抗菌剤として
治療に用いる際には、有効成分の投与量は成人に
つき１日当たり、一般的には１〜100mg／Kg、好
ましくは２〜50mg／Kgである。 実施例 ミニマイシン３ｇ、トシル酸50mg、無水硫酸６
ｇを、乾燥アセトン150mlに加え、室温で激しく
撹拌しながら48時間反応させる。反応混合物を濾
過後、濾液に重炭酸ナトリウム６ｇを加えて１時
間撹拌後濾過する。濾液を濃縮乾固後、ｎ―ヘキ
サン、アセトンの混液から再結晶し、2′，3′―０
―イソプロピリデンミニマイシン３ｇが得られ
る。融点183〜186℃。 次いで2′，3′―０―イソプロピリデンミニマイ
シン5.7ｇ及び塩化トリフエニルメチル6.7ｇを乾
燥ピリジン40mlに溶解し、110℃で４時間反応さ
せる。反応混合物を氷水中に加え、析出したオイ
ル状物質をクロロホルムに溶解し、水洗した後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、残留物を四塩化炭素：アセトン（４：１）混
液20mlに溶解し同じ溶媒系を用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーを行い2′，3′―０―イソ
プロピリデン、5′―０―トリチルミニマイシン
（）8.8ｇをアメ状物質として得られる。 紫外部吸収スペクトル：λEtOH nax 230nm（Ｓ） 次いで2′，3′―０―イソプロピリデン、5′―０
―トリチルミニマイシン0.262ｇ及び水硫化ソー
ダ92mgをジメチルホルムアミド：ピリジン（１：
１）混液２mlに溶解し、モレキユラーシーブ１ｇ
の存在下、80℃で４時間反応させる。上清をデカ
ントして分離後、40℃にて減圧濃縮し、残留物を
酢酸エチル100mlに溶解し、水50mlで２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去。残留
物を少量の四塩化炭素：アセトン（２：１）混液
に溶解し、同じ溶媒系を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製する。対応する画
分を集め、化合物173mgをアメ状物質として得ら
れる。 紫外部吸収スペクトル：λEtOH nax 230（ε8500S） 260（ε6300） 285（ε2400） 次いで得られた化合物150mgを80％酢酸に加え、
100℃で撹拌下１時間反応させる。室温まで冷却
後、40℃にて減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル：
水（１：１）に溶解し、水層を分離後濃縮する。
残留物を少量の酢酸エチル：アセトン：メタノー
ル：水（70：10：５：５）に溶解し、同じ溶媒系
を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
より精製する。対応する画分を集め化合物37mgを
アメ状物質として得られる。 元素分析値：C9H11NO6S・CH3OHとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 40.96 5.16 4.78 実測値（％） 41.12 5.34 5.18 紫外部吸収スペクトル：λMeOH nax 261nm（ε9000） 282nm（ε6000S） 比旋光度：〔α〕20 D−11（ｃ １，MeOH） 前記実施例により得られた化合物のシリカゲル
薄層クロマトグラフイーにおけるRf値を第１表
に示す。用いた溶媒は酢酸エチル：アセトン：メ
タノール：水（70：10：５：５）である。
法により例えばピラニル化、三級ブチル―ジメチ
ルシリル化、トリチル化又はイソプロピリデン化
することができる。 本発明の新規化合物を製造するには、ミニマイ
シン（）を有機培養中、無水硫酸銅、トシル酸
と室温で反応させて、2′，3′―水酸基をイソプロ
ピリデン化（）し、次いで5′―水酸基はピリジ
ン中、トリチルクロリドと反応させてトリチル化
することが好ましい。このようにして得られた化
合物（）をジメチルホルムアミド中で加温し、
モレキユラーシーブの存在下、当モルの水硫化ソ
ーダと反応させると（）が得られる。これを常
法により保護基を脱離すると（）が得られる。 本発明の新規化合物は抗菌作用を有するほか癌
細胞のモデルとして広く認められている実験腫瘍
細胞Ｗ―2K―11に対して顕著な生育阻止作用を
示し、抗腫瘍剤、抗菌剤として有用である。 本発明の新規化合物は各種賦形剤又は補助剤を
加え、例えば粉剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、
錠剤、糖衣錠、注射剤、坐剤、軟膏などの製剤に
できる。 本発明の新規化合物を抗腫瘍剤、抗菌剤として
治療に用いる際には、有効成分の投与量は成人に
つき１日当たり、一般的には１〜100mg／Kg、好
ましくは２〜50mg／Kgである。 実施例 ミニマイシン３ｇ、トシル酸50mg、無水硫酸６
ｇを、乾燥アセトン150mlに加え、室温で激しく
撹拌しながら48時間反応させる。反応混合物を濾
過後、濾液に重炭酸ナトリウム６ｇを加えて１時
間撹拌後濾過する。濾液を濃縮乾固後、ｎ―ヘキ
サン、アセトンの混液から再結晶し、2′，3′―０
―イソプロピリデンミニマイシン３ｇが得られ
る。融点183〜186℃。 次いで2′，3′―０―イソプロピリデンミニマイ
シン5.7ｇ及び塩化トリフエニルメチル6.7ｇを乾
燥ピリジン40mlに溶解し、110℃で４時間反応さ
せる。反応混合物を氷水中に加え、析出したオイ
ル状物質をクロロホルムに溶解し、水洗した後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、残留物を四塩化炭素：アセトン（４：１）混
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ラムクロマトグラフイーを行い2′，3′―０―イソ
プロピリデン、5′―０―トリチルミニマイシン
（）8.8ｇをアメ状物質として得られる。 紫外部吸収スペクトル：λEtOH nax 230nm（Ｓ） 次いで2′，3′―０―イソプロピリデン、5′―０
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ダ92mgをジメチルホルムアミド：ピリジン（１：
１）混液２mlに溶解し、モレキユラーシーブ１ｇ
の存在下、80℃で４時間反応させる。上清をデカ
ントして分離後、40℃にて減圧濃縮し、残留物を
酢酸エチル100mlに溶解し、水50mlで２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去。残留
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に溶解し、同じ溶媒系を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製する。対応する画
分を集め、化合物173mgをアメ状物質として得ら
れる。 紫外部吸収スペクトル：λEtOH nax 230（ε8500S） 260（ε6300） 285（ε2400） 次いで得られた化合物150mgを80％酢酸に加え、
100℃で撹拌下１時間反応させる。室温まで冷却
後、40℃にて減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル：
水（１：１）に溶解し、水層を分離後濃縮する。
残留物を少量の酢酸エチル：アセトン：メタノー
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を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
より精製する。対応する画分を集め化合物37mgを
アメ状物質として得られる。 元素分析値：C9H11NO6S・CH3OHとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 40.96 5.16 4.78 実測値（％） 41.12 5.34 5.18 紫外部吸収スペクトル：λMeOH nax 261nm（ε9000） 282nm（ε6000S） 比旋光度：〔α〕20 D−11（ｃ １，MeOH） 前記実施例により得られた化合物のシリカゲル
薄層クロマトグラフイーにおけるRf値を第１表
に示す。用いた溶媒は酢酸エチル：アセトン：メ
タノール：水（70：10：５：５）である。
【表】
試験例１ （化合物の抗腫瘍活性）
マウスの腎由来の線維芽細胞のC3H―2Kクロ
ンをSV40発癌ウイルスによつて癌化させた癌細
胞Ｗ―2K―11を供試細胞とし、これを下記の方
法により培養した。 (1) 細胞液の調整： 供試細胞１×107を増殖培養液50mlに懸濁後、
ルー・フラスコにて37℃、３〜４日培養する。
培養液を傾瀉し、次いで0.2％トリプシン溶液
10mlを加え、２〜３分放置後、トリプシン溶液
を傾瀉する。これに増殖培養液50mlを加えて細
胞浮遊液する。 (2) 細胞培養と被験化合物の投与： (1)で得られた細胞浮遊液を1.8mlずつシヤー
レに分注し、炭酸ガスインキユベーター（５％
CO2、95％空気）中で37℃において培養する。
培養24時間後に種々の濃度を有する被験化合物
の水溶液0.2mlを投与して培養を継続する。 培養48時間後に細胞増殖について顕微鏡下で
細胞の生存数を計測し、供試細胞増殖の抑制率
を次式により求め、抑制率が50％となる濃度を
算出したところ10μｇ／mlであつた。 抑制率（％）＝（無投与シヤーレ中の細胞数）−（
投与シヤーレ中の細胞数）／（無投与シヤーレ中の細胞
数）×100 試験例２ （化合物の抗菌活性）
ンをSV40発癌ウイルスによつて癌化させた癌細
胞Ｗ―2K―11を供試細胞とし、これを下記の方
法により培養した。 (1) 細胞液の調整： 供試細胞１×107を増殖培養液50mlに懸濁後、
ルー・フラスコにて37℃、３〜４日培養する。
培養液を傾瀉し、次いで0.2％トリプシン溶液
10mlを加え、２〜３分放置後、トリプシン溶液
を傾瀉する。これに増殖培養液50mlを加えて細
胞浮遊液する。 (2) 細胞培養と被験化合物の投与： (1)で得られた細胞浮遊液を1.8mlずつシヤー
レに分注し、炭酸ガスインキユベーター（５％
CO2、95％空気）中で37℃において培養する。
培養24時間後に種々の濃度を有する被験化合物
の水溶液0.2mlを投与して培養を継続する。 培養48時間後に細胞増殖について顕微鏡下で
細胞の生存数を計測し、供試細胞増殖の抑制率
を次式により求め、抑制率が50％となる濃度を
算出したところ10μｇ／mlであつた。 抑制率（％）＝（無投与シヤーレ中の細胞数）−（
投与シヤーレ中の細胞数）／（無投与シヤーレ中の細胞
数）×100 試験例２ （化合物の抗菌活性）
【表】
試験例 ３
急性毒性試験
(1) 試験方法
体重22〜25ｇのICR系雄マウス10匹を一群と
して用い、各供試化合物を0.5％tween―20に
懸濁し、腹腔内に投与した、72時間後の死亡率
から面積法によりLD50を算出した。化合物
（）のLD50は150mg／Kgであつた。なお、出
発物質のミニマイシンのLD50は30mg／Kgであ
つた。
して用い、各供試化合物を0.5％tween―20に
懸濁し、腹腔内に投与した、72時間後の死亡率
から面積法によりLD50を算出した。化合物
（）のLD50は150mg／Kgであつた。なお、出
発物質のミニマイシンのLD50は30mg／Kgであ
つた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5627180A JPS56152476A (en) | 1980-04-30 | 1980-04-30 | Novel minimycin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5627180A JPS56152476A (en) | 1980-04-30 | 1980-04-30 | Novel minimycin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56152476A JPS56152476A (en) | 1981-11-26 |
| JPS6318590B2 true JPS6318590B2 (ja) | 1988-04-19 |
Family
ID=13022417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5627180A Granted JPS56152476A (en) | 1980-04-30 | 1980-04-30 | Novel minimycin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56152476A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0489181U (ja) * | 1990-12-10 | 1992-08-04 | ||
| JPH04119884U (ja) * | 1991-04-05 | 1992-10-27 | 恒信 小林 | 側溝蓋 |
| JPH0567685U (ja) * | 1991-09-21 | 1993-09-07 | カネソウ株式会社 | 溝 蓋 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4944348A (ja) * | 1972-07-14 | 1974-04-26 |
-
1980
- 1980-04-30 JP JP5627180A patent/JPS56152476A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4944348A (ja) * | 1972-07-14 | 1974-04-26 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0489181U (ja) * | 1990-12-10 | 1992-08-04 | ||
| JPH04119884U (ja) * | 1991-04-05 | 1992-10-27 | 恒信 小林 | 側溝蓋 |
| JPH0567685U (ja) * | 1991-09-21 | 1993-09-07 | カネソウ株式会社 | 溝 蓋 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56152476A (en) | 1981-11-26 |
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