JPH0324097A

JPH0324097A - エトポシドのアシル化誘導体

Info

Publication number: JPH0324097A
Application number: JP2147535A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Ohnuma; 大沼　毅; Rika Obata; りか小畠; Hideo Kamei; 亀井　英夫; Takayuki Naito; 隆之内藤
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-06-07
Filing date: 1990-06-07
Publication date: 1991-02-01
Also published as: HU206221B; IL94606A0; EP0401800A3; CN1024197C; NO902495D0; NZ233900A; CN1047869A; DD294947A5; NO173239B; HU903517D0; CZ283890A3; YU110690A; PT94281A; FI902767A0; EP0401800A2; AU5682890A; CA2018067A1; KR910000778A; HUT54174A; NO902495L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は．エビボドフイロトキ７冫の誘導体，その抗腫
瘍剤としての用途及びそれを含有する医薬組成物に関す
る。

特に，本発明の新規は化合物は，４′−デメチルエピボ
ドフイロトキシングルコシド類のアシル誘導体である。

（従来技術）エトボシド及びテニボシドは天然物由来のリグナン、ボ
ド７イロトキシンから誘導せしめられた臨床上有用た抗
腫瘍剤である。最近、エトボシドは、肺倣小細胞癌及び
皐丸の癌の治療用に商品名ペベシド（　Ｖｍｐａｓｉｄ
　）のもと米国で上市されている。エトボシド及びテニ
ボシドの薬理学的特性は好ましいものであることから、
同じクラスに属する他の類縁活性物についての研究活動
が盛んに行なわれている。

糖部分のヒドロキシル基がアシル化されている，ｉ／−
　０　−デメテルエピポドフイ口トキシングルコ７ドは
、相当する４′−デメチルエピポドフィロトキシングル
コシドの合或中間体として文献に記載がなされている；
しかしながら，こども、それらの実施例を示しての具体
的記載はたい。

れらの化合物のフェノール基は，同様にまた保護されて
いが開示されている。

る。

米国特許第４．５　６　４，６　７　５号には、Ｍの化
合物カナダ特許第９　５　６，９　３　９号健は、式Ｉ
ＩＪの化合物（上式中．ＲｌはＣ，．アルキルで；Ｒ２
はアシルまたはホルミルで：Ｒｓは７エニルまたは置換
フェニルである＝ここでこの置換フエニルはｐ−ニトロ
７エニルマタｔ’ｚ　ｐ−メトキシフエニルである可能
性について述べられているげれ曲（上式中，Ｒは一Ｃ（０）ＣＢ，Ｘで．Ｘはハロゲン原
子である）が開示されている。

欧州特許出願公開第１　６　２，７　０　１号には、式
Ｃｍ）の化合式（ｉｖ）及び（Ｖ）の化合物（ｍ）（上式中、ＲＩ及びＲ！は同一または異たり、それぞれ
−ｃ（ｏ）ＣＨＸ２または−ｃ（０）（：’Ｘ，を表わ
し、ＸはＩ・ロゲン原子である）が開示されている。

特開昭５８−２２５．０９６号（グウエント抄録鷹８４
−０３４２６８／０６号）及び特開昭５８−２１９．１
９６号（ダウエント抄録４８４−０２７４９５／０５号
）には、（Ｖ）（上式中、Ａは一〇〇，−Ｃｌｌｔ−Ｃ（Ｈ），，（Ｘ
），　　を表わし，Ｘはハロゲン原子で，惰はＯ〜２で
％外は１〜３で，惰＋ｎ＝３であｒ），ＡＣｉ！アシル
である）がそれぞれ開示されている。

欧州特許出願公ｒＡ第２　２　６，２　０　２号には、
式（ＶＩ）を有するエトポシド合或の中間体Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｎａｄ．Ａｎａｌ　＋ｌ　　
　１　　９　８　　７　　＋　　５（υ；１１−２０Ｋ
は、式（■）のエトポシドのモノ●ヘミスクシネート誘
導体（Ｖｌ）（式中，，４ｔ’ｉアセテル基である）が開示されてい
る。

（■）（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｈであり、他方は−Ｃ
Ｏ（Ｃへ），ＣＯ，Ｈ　である）で記載されている。これらの化合物は、牛血清アルブミ
ンにエトポ７ドを結合させる手段として用いられている
。

エトポシドの４′−ホス７エート及びそのジナトリウム
塩が，特開昭６３−１９２，７９３号に開示されている
。

エトボシド●ホスフエート（発明の開示）本発明は、式（■）の化合物を提供するものである。

（ｖｉｉ）（上式中、Ｒ２はＨで且つＲ”は（　Ｃ＋−＋。）アルキル；　（
Ｃｚ−ｔｏ）アルケニル；（”５−８）ンクロアルキル
：２−フリル；２−チェニル；（Ｃａ−ｔ。）アリール
；および（Ｃ７−１４）アラルキルからなる群から選ば
れるか；またはＲ８及びＲ！はそれぞれ（ＣＩ−１０）アルキル
であるか；またはＲ′及びＲ！及びそれらの結合する炭
素原子は一緒になり（Ｃｓ−ｓ）シクロアルキル基を形
戊している；Ｒ３またはＲ４の一方はＨで、他方は（Ｃ
ｌ−５）アルカノイル及びベンゾイルからはる群から選
ばれるか；またはＢｓ及びＲ’ｆｔ同一の基であって且
つ（Ｃ＋−ｓ）アルカノイル及びベンゾイルから耽る鮮
から選ばれる；Ｒ″はＵまたはホス７エート基である）
。

本発明はまた、式（■）の化合物の抗腫瘍に有効な量と
，医栗として許容しうる担体とから或る医薬組成物を提
供するものである。

さらに本発明は、抗腫瘍に有効た濾の式（［）のｆヒ金
物を腫瘍を有する呻乳類宿主に投与丁ることからなる該
宿主における腫瘍増殖阻害方法をも提供丁る。

不発明をさらに詳細ｅｃａ明する。式（［）の化合物の
具体的により好ましいものとしては、Ｒ２がＨで且つＲ
′がメチル、２−チェニル、及び７エニルから或る群か
ら選ばれたもの、特にメチルが好ましい，であるものが
あげられる。

更に具体的により好ましいものとしてを１、式（■）の
化合物（式中、Ｒｓ及びＲ′はそれぞれ（ＣＩ−５）ア
ルカノイルである）を提供するものである；吏にもつと
具体的に好ましいものとしては、式０１）の化合物（式
中，　Ｒ３及びＲ′はそれぞれホルミル基である）を提
供するものである。

また、さらに具体的に好ましいものとしては、式（■）
の化合物（式中，Ｒ３及びＲ４の一方はＨであり、他方
は（Ｃ＋−ｓ）アルカノイルまたはベンゾイルである）
を提供するものである。

不明細書において使用される用語「ホスフエート」は、
基　−ＰＯ，Ｈ，　　及びその医薬として許容しつる塩
を包含するものである。医薬として許容しつる塩として
は、一塩基性塩及び二塩基性塩の両方があげられ、そこ
で陽イオンとしては、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ム，カリウム及びリチウム；アルカリ土類金属，例えば
，カルシウム及びバリウム；有機アミン塩、例えばアン
モニウムがあげられるがこれらに限定されるものではな
い。

本発明の新規化合物は、式（ｒＸｔＬ）の４′−フェノ
ール基が保護されている４′−デメチルエビポド７イロ
トキシングルコシドを所望のカルボンＩ！！またはその
アシル化用誘導体とを反応させ，次にフェノールの保護
基を除去することκより製造することができる。

ｐ２ ■ｂ：Ｙ−Ｈ該フェノールの保護基は、特に限定されず、分子中の他
の部位に僅かＴＫ影響を与えるあるいは何らの悪い影響
を与えないで導入したり、除去できるものであればどの
ようなものも使用しつる。特に、７工／−ルの保護基は
、最終目的物中の糖基上のアシロキシ基の機能を妨げは
いところの方法により除去されねばならない。フェノー
ル基を保護する方法は当該分野でよく知られており、こ
のフェノール基の保護基の一般的に用いられるも０）り
例としては、エーテル類，アセタール類、エステル類、
及びカルボネート類があげられる。不発明の目的のため
には，ペンジロキシ力ルボニル基が便利に使用しうるこ
とがわかった。かくして、式（ＩＸ６　）の４′−デメ
テルエピボド７イロトギシングルコシドをペンジルクロ
ロホルメートと、低温下，例えば、−１５℃で．メテレ
ンクロライドのような不活性有機溶媒中で、ピリジンの
ようｒｚ第三級有機塩基の存在下で反応させることによ
り、相当する４／−（Ｊ−ペンジロキ７カルボニル−４
′−デメチルエビボド７イ口トキ７冫グルコシドが得ら
れる。

式（ｌＸｂ）の化合物及びその合成法は、米国特許第３
，５　２　４，８４４号に開示されている。

式（ＩＸ５）の化合物の糖基のヒドロキ７ル基のアシル
化は、所望のカルボン酸又はそれから誘導されたアシル
化剤、例えば、酸クロライドのような酸ハライド；Ｎ−
ヒドロキクコハク酸イミドまたはｌ−ヒドロキシトリア
ゾールから誘導された活性エステル；及び対称性酸無水
物または混合酸無水物を用いて行ｒｌうことかできる。

カルボン酸をアシル化用試薬として用いた場合κは、縮
合剤、例えば、ジンクロヘキ７ルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）のようなカルボジイミドと一膚に使用することが好
ましい。アシル化剤としては、Ｃ，．，アルカン酸類及
び安息香酸、または上記したようなそれらのア７ル化剤
用誘導体があげられる。アルカン酸としては，ギハ．師
酸．ブロピオン酸．酪酸，ベンタン酸，及び２−メチル
プロピオン咳や３−メチルブタン酸のような分枝鎖アル
カン酸類があげられるが、これには限定されるものでは
はい。

アシル化反応は，ピリジンのようｒｚ不活性有機溶媒中
で行はうことができ、好ましくは副生物として酸が生或
することが予想される場合反応混合物中に酸受容体を入
れることができる。有用な酸受容体としては，例えば，
ピリジン、トリエチルアミン，ジイソプロビルエチルア
ミン等のような第三級アミン塩基、または炭ぱナｔ−’
，ｌウム及び炭酸カリウムのような無機塩基があげられ
る。該反応は、所望目的物の生戚が生じるような温度で
行ｙｚうことかでき、約−１５℃〜約５０℃で行なうこ
とができる。該反応は，試薬の性状及び温度のような遺
択した反応条件によっても異なるが，反応を完結するた
め数分から数日かけてたされる。

該アシル化反応は、置換部位選択的でなく、２“−モノ
アシル化生或物、３“−モノアシル化生或物及び２“，
３“−ビスアシル化生成物の混合物を生威しつる。しか
しながら、エビボドフイロトキシン反応剤に対して少な
くとも２当量のアシル化剤を用いると，優先的にビスー
アシル化誘導体が生或する。モノアシル化体とビスアシ
ル化体との比率は，当該分野で普通に行なわれている原
理原則に従って，反応パラメーターを選ぶことにより、
例えば，相対的た試薬の童を変えたり、反応温度や反応
時間のような反応条件を変えることによりある程度コン
トロールすることができる。

一般的には等モル量の試薬を用いた場合、低い温度及び
短かい反応時間でモノアシル化生或物の生成皺が増える
傾向がある。

別の方法としては、モノアシル化生或物は．４’−７エ
ノール基が保護されているエビポド７イロトキシングル
コシド出発物賞の楯基のヒドロキシ基の一つを最初に保
護することによって得ることができるように耽る。楯の
ヒドロキシ基を保護するための基は，好ましくはかさ高
い保護基、例えば．ｔ−プテルジメチルシリル基が，両
方のヒドロキシル基をその誘導体にすることを少なくす
るために挙げられる。同様に、糖のヒドロキシル基の保
護反応も置換部位選択的ではない；しかしながら，もし
所望であるなら、その２“一保護された化合物と３〃一
保護された化合物は、容易にクロマトグラフィーで分離
しつる。本発明者は，エトポシドのホルミル化反応を行
なったが、期待されたエトボシドのモノホルミル化誘導
体のいずれも単離することには或功しはかった。

フェノール基が保護されているアシル化誘導体を含有し
ている生成物の混合物は、カラムクロマトグラ７゛イー
のような通常の分離方法を用いてそれぞれの成分に分離
丁ることができる。該フェノールのヒドロキシル基及び
、もし必要なら，糖のとドロキ７ル基における脱保護に
より，本発明の化合物を与える。その脱保護反応は、個
々の或分を単離丁る前でもあるいは後でも行なうことが
できる。その順序は問題とはならたい。保護基は、その
選択されている保護基に適した方法を用いて除去される
ことができ，それは一般に当該分野でよく知られている
。例えば、ペンジロキシカルボニルを保護基としている
場合、触媒として炭素担持パラジウムを用いての大気圧
下での接触水素添加により除去しつる。ｔ−ブチルジメ
デルシリル基は、アルコール水溶液中で加熱するか，あ
るいはフッ素隙イオンまたは酢酸水溶液で処理丁ること
により除去することができる。

フェノール基の保護基を除云した後，４′−フェノール
基をさらに修飾して、式（■）の４′−ホスフエート誘
導体にすることができる。該４′−フェノール基のホス
ホリル化反応は、通常の方法を用いて行はうことができ
る。例えは，式（［）の化合物（式中Ｒ５はＨである）
を、オキシ塩化リンのようなホスホリル化剤と反応させ
ることができる；久に該ホスホリルクロライド中間体は
，糸内で加水分解に付され，４′−ホスフエート体を与
える。塩基，例えば重炭酸ナトリウムの存在下加水分解
すると，相当する塩が得られる。

この方法及びその他の適用町能たホスホリル化方法は、
英国特許第２，２　０　７，６　７　４号に開示されて
おり、それは本明細誉において参考として含められる。

本発明の化合物の合戚は，上記で述べた方法及び試薬に
限定されず、その４′−デメチルエピポド７イロトキン
ングルコシドの糖部分のヒドロキシル基をアシル化する
ことのできる他の方法をも包含しうることは理解される
べきである。その反応条件ももちろん出発物質により変
えることができ、当業者であれば格別の実験をすること
なしに確認す？ことかできる。

生物活性不発明の代表的な化合物について、マウスのＳ殖可能た
白血病株Ｐ３８８ｌＣ対する抗腫瘍活性で評価した。

１＠Ｃｌ）Ｆ，マウスに１０’個のリンパ性白血病Ｐ３
８８細胞を含有丁る希釈腹水液０．４Ｍを腹腔内接種し
た。試験化合゛■■■は第１日目に１回に腹腔内投与さ
れ、動物は５０日間観察された。コントロール動物の中
間の生存時間（ＭＳＴ）に対丁る処理動物の中間の生存
時間（ＭＳＴ）の増加バーセントを測定し．％　Ｔ／Ｃ
として記録した。１２５以上の％１７Ｃを示丁１ヒ合物
を有意な抗腫瘍活性を持つものとした。表工はｉｎ　ｗ
ｊｗ−ｏでの評価の結果を示している；最大の％ＴｌＣ
値及び最大の効果を示す投与量のみが示されている。

表　Ｉ　白血病／’３８８ａＵ胞に対する抗腫瘍活性実
施例ｌ実施例３実施例４エトボシド実施例６　　　　　　１２０実施例８　　　　　　１２０実施例９　　　　　　　　６０災施例１０　　　　　　１２０エトボシド　　　　　１２０＊　５０日目の生存数／試験動物数１６５２４０２１０１８２＞５００（３／４）” １４５４２０（１／４）１２５＞３９０（６／１２）本発明の化合物の試験管内（ｉｎ　い：ｔｒｏ）での細
胞毒性活性を，　Ｂ１６−７’ｌＯマウスメラノーマ細
胞及びｌｄｏｓａｒヒト結腸癌セルラインを用いて調べ
た。対数増殖期にあるＢ１６−Ｆ１０細胞及びＭｏｓｓ
ｙ細胞を採集し，数を数え、それぞれｌ．５Ｘ１０’個
細胞／一及び３ＸＩＯ’個細胞／一の濃度に培養培地中
に懸濁した。細胞懸濁液（１８０ｍｃＪ）を９６−ウエ
ルのマイクロタイタープレートのウエル中に移植し，２
４時間してそのウエル中に試験化合物（２０ｍｃＬ）を
添加し、該プレートを７２時間培養した。該腫瘍細胞に
対する細胞Ｓ性活性を、ニュートラル・レッド溶液で生
存細胞馨染色した後，５４０ｓｍで比色測定して調べた
。

表■にそσつ結果をまとめて示す。

表■ マウス及びヒトの腫瘍細胞に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ実
施例３災施例４笑施例１実施例８実施例９実施例１０実施例６エトボシドＩＣ　５　０　　（　ｍｃｇ／’１１）１．６１．４１．３０．９２０．１７４．４２．００．４５１．１Ｎｌ）’ ＜０．８ＮＤ０．８３Ｎｌ）０。８４ＮＤ ”ＮＤ：測定されたかった本発明は、また腫瘍阻止有効量の式■の抗腫瘍化合物を
担癌宿王に投与丁ることからなる噛乳動物の魔瘍を阻止
する方法を提供するものである。この目的のためには、
該薬剤は、静脈内、筋肉内，腫瘍内，動脈内，リンノく
管内投与及び経口投与馨含む通常の方法により投与する
ことができるが，これら投与方法に限定されるものでは
ない。

さらに、本発明は式■の化合物及び医薬として許容され
る担体な含有する医薬組或物を提供丁るにある該抗腫瘍
組１ｌｊ，物は所望の投与ルートに適したいかなる医薬
形態になされていてもよい。そのような組或物の例とし
ては．ｆＲ剤，カプセル剤，丸剤、粉末剤及び顆粒剤の
ような経口投与用り（４）体組成物，溶液剤、懸濁剤、
シロップ剤またはエリキシル剤のような経口投与用の叙
体組或物，及び滅菌溶液剤、Ｍ濁剤またはエマルジョン
剤のようは非経口投与用のｖ４製物があげられる。それ
はまた使用直前に滅菌水、生理的食塩水またはその他の
滅菌した注射可能な媒質に溶解することのできる滅菌固
体組或物の形態に製造されることができ当業者は，投与
される咄乳動物の宿主に対する至適投与量及び治療法を
容易に決定することができる。もちろん．使用される実
際の投与量を製剤化された特定の組或物、使用された特
定の化合物、適用の方法及び処置を施されている特定の
部位，宿主及び病気に応じて変えうることは容認されよ
う。該薬剤の作用に影響を与える数多くの要因であって
，年令、体重、性別、食事、投与間隔、投与方法，排泄
速度、患者の状態，楽剤の組合せ、感受性及び病気の程
度を包含丁るものが考慮されよう。

欠なる実施例は説明のためのものであって，本出願に添
付された特許請求の範囲に示されたその発明の範囲を限
定するものであると理解すべきでははい。

製造例ェトボ７ドの製造ペンジルクロロホルメー｝（１．ｃ＋ｓｙ、１５ｓ％ｏ
Ｏを３０分間かげて、エトポシド（　５．８　８　ｆ、
１　０　ｍｍｏ　ｌ　）及びピリジン（１０５１１７）
のメチレンクロライド（　１　０　０Ｌｌ）の混合物の
−１５℃に保たれた中へ加えた。混合物をさらに１時間
−１５℃で撹拌した後、反応液を順次５ｘｕｃｔ，重炭
酸ナトリウム水溶液及び水で洗滌し，欠く無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ．ａｏｓｙの粗生
或物を得，これをシリカゲルカラム（５％メタノールー
メチレンクロライド）で精製Ｌ％６．９３Ｆ（９６Ｘ）
の４′一〇一ペンジロキシカルポニルエトポシドを無色
半固体として得た。ｉｐ．１５２−１５５℃。

ＩＲ　’％ｌ＄ｇ（　ヌジ：ｌ−ル）（Ｊ−’　：　３
　２　０　０−３　６　０　（ＵＨ）、１７６０（ラク
トン及び４′一〇一ペンジロキ７カルボニル）、１６０
０（芳香涙）。

’　Ｈ　ＮＭＲ（６　０　Ｍａｔ　，　ＣＤＣＩｓ）δ
　７．３６（５＃，ａ．υＣＯ２ＣＨ，ハ）、６．８１
（ＬＨ，ｓ，５−Ｈ）、６．５０（ｌｌｌ，ｓ，８−１
１）、ｓ．２　ｓ　（　２　Ｈ　＋　ａ　ｌ　２’一及
び６′Ｊ７）、５．９４（２＃，ｂデ．ｓ　，　０−Ｃ
Ｈ，−０），５．２　３（　２　Ｈ　，　ｓ　，　−Ｏ
ＣＯｔＣＨｔＰｋ　）、４．８９（１ｆｌ．ｄ．Ｊ　−
４Ｈ震，４−８）、３．６　６　（　６　Ｈ，　８　．
　３’ｌ　５’−　ＵＣＥＩｓ）、２，ｇ−３．０（２
７？．％，２“，　３”−　ＯＲ　，　Ｄ，０変換可能
）、１．３８　（　３Ｂ，　ｄ　，　Ｊ−５１ｆｔ　，
　７“−ＣＨｓ）。

実　施　例　１．２“，３“−ジーＯ−７セチルエトボ
シド（［，　Ｒｌ　−Ｃ’Ｈ，　，Ｒ”　−Ｈ　，　Ｒ
３−Ｒ’　−ＣＨ，ＣＣ）−）の製造（α＞　　４／−０−ペンジロキシカルボニルエートボ
ンド●２′／，３／１ージーＯ−アセテート酢酸無水物（　ｌＷＬｔ）を４１−（．’ＢＺ−エトボ
シド（５００η、０．６　９ｍｍｏｌ　）のピリジン（
ｘｏａｔ）？ｌ液に加え．混合物を室温で４時間撹拌し
た。反応混合物にメタノール（２ａ）を加えて．次にジ
クロロメタンで希釈した。次に順仄水、５％　ｕＣｔ液
及び水で洗滌した。有機相を＠酸ナトリウム上で乾燥し
、Ｐ遇し、炉液を減圧下濃縮し、無色固体（　５　５　
１ｎ９、９９％）を得た。粗製の固体をメタノールから
再結晶して　＜ｌ−Ｑ−ペンジロキ７カルポニルエトボ
シド２／／，　３“−ジーＯ−アセテートを無色結晶と
して得た（最初に３９５ｍ９、次に６０η）。

ＭＰ　　２３６−２３８℃．ＩＲ　　ｖ−．！（ＫＢｒ　）Ｃｌ＋！−’３　５　０
　０　（６ｒ）、　ｌ７７０，１６１０．ＵＶλ，。（　Ｍａ　Ｃ）Ｈ　）　？Ｌｓ（ε）２９０
（３９５０）．元素分析．計算値（Ｃ４ＩＨ番ｔ’ｉｔ
）　”　Ｃ　　６１．０４．Ｈ５．２５実測＠：　　　
　　　　　Ｃ’　　６０．６４，Ｂ　Ｓ．３６（ｂ』２
“，３“−ジー０−アセチルエトボ７ドの製造？楓α）
の生或物（４０５η、０．５ｍｍｏＬ）のエタノール・
アセトン（４：ｌ，１５α）の撹拌溶液を１０％Ｐｄ　
−（，’（４００ｍ９）の存在下１　（Ｌｔ情で１．５
時間水素添加し％欠に触媒を炉過して除いた。■液を減
圧下濃縮して、無色固体（３６０■、約１００％）を得
た。これを酢酸エチル・メタノールから再結晶して、無
色結晶として目的標題化合物（２０４η）を得た。

推定純度；９０％（ＨＰＬＣ）ＭＰ　　２８７−２８９℃．ＪＲ　’ｍａｚｃＫＢｒ　）ＣｒＲ−’　　３　５　０
　０　（ｂｙ）、　１７６０，１６１０．ＵＶ　λ，．オ（ｍｓ（ＪＲ）九惰（ｇ）２４０（ａん
，１２７８０）、２８５（４０６０）．元素分析．計算値（　ＣｓｓＨｓａＯ■）：Ｃ　　５８
．９３，＃　　５．３９実測ｆＬＣ“　５８．５６，Ｈ
　５．４１実Ｍ　　例２．　　　４’−０−ペンジロキ
シカルボニルエトボンド・２“一〇一アセテート及び３
“一〇一アセテート酢酸無水物（２０μｌ，０．１８ｓｙｘｏの及び４−ジ
メテルアミノピリジン（５ｍｇ）を、４’−ＣＢＺｘト
ボシド（１４２η、０．２ｓ慣Ｏ０のピリジン（８Ｌｔ
）溶液で−１０℃に保たした液に加えた。混合物を−１
０℃で３０分間撹拌し、次にさらに酢酸無水物（２０μ
ｌ，　０．１８ｓｍｏＪ）を加えた。

反応混合物をさらに−ｌＯ℃で３０分間撹拌し、ジクロ
ロメタンで希釈した。次に順次水、５％ＭＣＩ液．重炭
酸ナトリウム水浴液で洗滌した。有機相を、Ｎａ，ＳＯ
，上で乾燥し、ｔｐ適し、Ｆ液を減圧下Ｓａｔ，、無色
粉末（１１７１１１９）紮得、それは４つの或分を含有
していた（シリカゲルＴＬＣ　：　Ｒｌ　Ｏ．５　６、
０．４６、０，３４及び０．２４；ヘキサン／アセトン
−１／１）。その混合物をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフイー（２．５％メタノール・ジクロロメタン）で分
離した。ＲｆＯ．５６のスポットを示す分画を一緒にし
て，減圧下溶媒を蒸発させて、１η（１％）の２”，　
３“−ジ−Ｏ−７セテルー４′一〇−ペンジロキシカル
ボニルエトホシド（４｝をを得た。同様にして．Ｒｆ０
．４６の分画、Ｒｆ０．３４の分画及びＲｆＯ．２４の
分画から，３“一〇−アセチルー４′一〇−べ冫ジロキ
シカルボニルエトポシト（３）、２″一〇−アセテル−
４一〇一ベンジロキ７カルポニルエトポシ｝”ｔ２Ｊ及
ヒ４’−　Ｃ　Ｂ　Ｚ　ｚ　｝ボシド（１．６０Ｉｎ９
、４２％）をそれぞれ無色粉末として得た。３及び４の
混合物（１８ｍｇ）、２及び３の混合物（１５ｍｇ）及
び１及び２の混合物（６ｒｎ９）が，それらの間の分画
かも得られた。

２／／−　（Ｊ−アセチル−４′一〇一ペンジロキシカ
ルボニルエトポンドＭＰ　　２２４−２２７℃．？Ｒ　　ν−，ｚ，　（ＡＢｒ　）ｃｒＲ−’　　３　
４　０　０　（ｂｒ）、　ｌ７４０、１６００．ＵＶ　λ，．■（Ａ｛ｓ（Ｊ＃）％ｔＩ＆（ｔ）２９１
（４２００）．元素分ｌｉ　−　計算値（　Ｃｓｅｕａ
ａ（’＋＠・’Ａ　ＨｔＯ）　’Ｃ　　６１．２５，Ｈ
　５．２７実測値：　　　　　　Ｃ　　６０．８４．Ｂ　　５．２
５３７／−　０−アセチル−４′一〇−ペンジロキシカ
ルボニルエトボンドＭＰ　　１３９−１４５℃．１ノ＜　　ｙ．ａ．　　ＣＫＢｒ　）３−’　　３　　
５　ｏ　Ｏ　　（６ｒ）　、　１　　７　　７　０，１
６００．ＵＶ　　λ１αエ（　ＭａＯＨ　）九渦（ｇ）２９ｔ（
３９ｚｏ）−元素分析．計算値（　Ｃ，．Ｈ４ｏＯ，６
−Ｍ　Ｈ，０　）　：Ｃ　　６０．５４．Ｂ　Ｓ．３４実測値：　　　　　　Ｃ　　６０．２７．Ｈ　　５．２
６夾　施　例　３．　　　２”０−アセテルエトボシド
（Ｙ！Ｌ％Ｒ’−ＣＭ，，　Ｒ”　−Ｈ，　Ｒ３−ＣＨ
３Ｃｏ　−、Ｒ’−Ｈ）の製造２７／−Ｏ−アセチル−４′一〇一ペンジロキシカルボ
ニルエトボシドを用いて実施例ｌ、工程（６）に記載さ
れた方法に従って行ない，無色粉末として目的標題化合
物（２１η、約１００％）を得た。推定純度９０％（Ｈ
ＰＬＣ）。

ＨＰ　　１４４−１４７℃．ＩＲ　　νｍａｍｃＫＢｒ）ｃｍ−’　　３　４　５　
０　（ｂｒ）、１７７０、１７４０．１６１０．ＵＶ　λｇ，ａｚ　ＣＭａＯＨ）　ＴＬｍ（ｇ）　２　
４　０　（　ｓｈ　１２９００）、２８４（４０３０）
．元素分析．計算値（Ｃ，，ＨｕＯ，，）　：　１１，’
　　５９．０４，８５．４３実測値：　　　　　　　　
Ｃ　　５＆６５，Ｂ　５．４６ＲＩ−ＣＨ，、Ｒ”−Ｈ
，Ｒ”−Ｈ％Ｒａ．ＣＨ，ＣＯ）の製造３“一〇一アセチルー４−Ｑ−ペンジロキシカルボニル
エトポシド（　１　０１Ｂｇ、０．０　１　ｓｍｏｊ）
を用いて実施例１工程（ｂ）に記載された方法に従って
行ない、目的標題化合物（９η、約１００％）を無色粉
末として得た。推定純度：８５％＜ｔｔｐｒ．ｃ）。

ＭＰ　２２６−２２８℃．ＩＲ　νｍａｙ　　ＣＫＩｈ　　）ｃｍ−’　　３　　
４　　５　０　　（ｂｙ）、　１７６０、１６１０．ＵＶ　λｍａ．Ｃ”ｂＯＨ）ｓｗ（ｇ）２４０（　ａｋ
　，１２６１０）、２８５（３９６０）．元素分析．計算値（　Ｃ，，Ｈ，，Ｏ，，・’Ａ　’ｔ
’　）　’Ｃ　　５＆２１．Ｂ　５．５２＊ｆＡＪＪｉ直．　　　　　　　　　Ｃ　　５Ｂ．．２
２，８　　５．４２Ｊｍ例５．２”−０−アセチルエト
ボシド及び３″一〇一アセデルエトボンドの２及び３の
混合物からの製造２及び３の混合物（６０１ｋｇ、０．０　８　ｍｍｏｌ
）のエタノール・アセトン（４：ｘ，５ａｊ）の撹拌溶
液を１０％Ｐｄ−Ｃ（３０η）の存在下１６ｔｔｐｈで
１，５時間水素添加し、次に触媒を炉過して取り除いた
。炉液を！Ｉ縮して、位置異性体の混合物（　５　０１
１ｋｇ、約１００％）を得、これをシリカゲルカラムに
かけて分離し、２“一〇一アセチルエトポシド（１０η
、２０％）、３〃一Ｏ−アセテルエトボンド（４ｍｇ、
８％）及びそれらの混合物（３０η、６１％）を無色粉
末とじて得た。

夷Ｍ　　％Ｊ　　６．　　　２”，　３“−ジーＯ−ホ
ルミルエトボシド（■；　Ｒｌ−ＣＭ，、Ｒ”−Ｈ，Ｒ
Ｓ−Ｒ’．ＨＣＵ−）の製造 α　４／−（Ｊ−ペンジロキシ力ルポニルエトホシド◆
２／／，　３／／一ジーＯ−ホルメートの製造４１ＣＢＺエトボシド（１００η、Ｏ．１４ｍ制ｌ）の
ビリジン（Ｑ，７ｍ６）の溶液に、ギ酸（ｔ．４ＩＬｔ
）及び酢酸無水物（ｏ．ｓ６ｍ）の混合物を０℃で滴下
して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し，次にジ
クロロメタンで希釈し、水で洗滌した。有機相をＮへ５
０，上で乾燥し、次にＦ過し、Ｆ液を減圧下ａ縮して、
無色固体（１２２η）を得、それをシリカゲル力ラム（
ＭａｕＨＨＣＨ，Ｃｌｚ−１　：　５０　）で精ＭＬ．
４’−Ｕ−ペンジロキシ力ルポニルエトボ７ド２“，３
“ージー０−ホルメー｝（９１５９、８４％）を無定形
粉末として得た。

Ｈ　ｆｉ／．ＭＲ（Ｃｌ）Ｃｌ，　）δ　＆０４＆７．
８０（それぞれｌＨ，ｓ　，ＣＨＯ）、７．３　６　（
　５Ｈ，　ｓ　，　ＰｈＣＨ，ＣＯ）、６．７２（ＩＨ
，ｊ，Ｈ−５）、６．５３（ｌＢ），ｓ，／７−８）、
０．２　３　（　２ＢＩ　ｓ　ｒ　２′，６’−Ｈ）、
５．９　７　（　２１１　．８　，ＯＣＨ，Ｕ）、５．
２　３　（　２Ｈ　，　ｓ　，　ＰｈＣＨ，　）ＣＯ）
、５．４−４．０　（　９Ｂ　，渦）、３．６６（６Ｈ
，ｓ，３’．５’−ＯＣＨ３）、３．６−２．６　（　
ｆ３／／　，情）、１．３５（３Ｈ，ｄ，／．．５／ノ
ｔ　　，　　３”−　　ＣＨ，　　）　　．ｂ．　　２
１１．　３／／−ジーＯ−ホルミルエトボシドの製造上
記工８（Ｌｌの生成物（７１１’＋９、０．０　０　９
　ｍｍｏｔ）　０：）エタノール・アセトン（４：１、
１．５＋ｎｊ）中の挑拌溶肢をｌＯ％”＜Ｚ−Ｃ（５０
ｒｎ９）の存在下１４ｔｍで１．５時間水素添加した。

触媒をＰ遇して除き，Ｐ液を威圧下ａ縮して、無色粉末
として目的ＭＡＲ（ヒ合物（５９ｒｖ、約１００％）を
得た。

推定純度８０％（ＨＰＬＣ）。

ＨＰ　　２７８−２８０℃．ＩＲ　　ｕ，，．ｇ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　３４００．１
７６０，１７４０，１６１０．？〆λ，α，（Ｍ，ＯＨ）外飢（ε）２３６（＃Ａ，１
４，１００）、２　ｓ　ｓ　（　４．２　３　０　）　
，ＩＨ！ＩＭＲ（ＣＤＣｌｓ）δ　＆０４及び７．８　
３　（それぞれＩＨ．ｓ，ＣＢＯ）、６．７２（１！？
．８　．＃−５）、６５３（ｘＨ，ａ，Ｈ−８）、６．
２　３　（　２Ｂｌ　Ｂ　．　２’，　６’−Ｂ）、５
．９　８　（　２　Ｅｌ　＊’　ｘ　，　ＵＣＨ，０）
、５．６−４．１　（　９８　．惰）、３．７　６　（
　６　Ｈ　＊　ｓ　ｓ　３’＋　５’−ＯＣＨ．）、３
．７−２．６（６Ｂ．惰）、１、３５（３８，ｄ．Ｊ−
５Ｈ震　ｓ／／−　（：ｆｌ，　）．元素分析．計算［
ＬＣＣ■ＩＩ，，０，，）　：ｃ’　　５７．２６．Ｂ
　　５．００笑測匝：　　　　　　　　Ｃ　　５７．０
９．Ｂ　　５．００ド●２“一〇一べ冫ゾエート．３“
−ぺ冫ゾエート及び２“，３“−ジー０−ぺ冫ゾエート
の製造ペンゾイルクロライド（１００μｌ、０．８６ｓｍｏＪ
）を４’−０−ＣＢＺエトボシド（　５　０　０Ｉｎ９
、Ｑ．７ｍｍ＠ｌ）ｆ）ピリジン（ＳａＺ）溶液中に加
えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ジクロロメタ
ンで希釈し、次いで順次水、５％Ｈｃｌ液、水で洗滌し
た。有機相をＮ．２５０，上で乾燥し、Ｆ遇し．Ｐ液を
減圧下濃縮し、淡黄色油状物を得，それは新しい三つの
成分（シリカゲルＴＬＣ”．ＲｆＯ、５０、０．３８及
び０．２１：ジクロロメタン／メタノール−１００／ｌ
）を含有していた。その混合物をクリカゲル力ラムクロ
マトグラフイー（４０％ヘキサンーアセテート）によっ
て分離し％　２“，３“−ジー０−ペンゾエート体ヱ（
　Ｒｌ　：　０．５０、３０η、５％）、３“一〇一ペ
ンゾエート体旦（　Ｒｔ：　０．３　ｓ、２２７η、４
　０　５Ｘ）、２／／−　０−ペンゾエート体互（Ｒｆ
：０．２１、７０ｍ９．１２％）を得ると共ＶＣ　４’
−　Ｃ　ＢＺ　ｘ　｝ボシド１（２１５η、４３％）を
回収した。

工一ト（５）ＩＲ　　ｙ−．，（ＫＢｒ　　）ｃ陳−’　　３　４　
０　０　（６ｒ）、　ｌ７００、１７２０、１６００．ＵＶ　λ、ｊ　（　ＭｍＯＨ　）　ｎｔｍ　（　０２　
８　１　（　４，０　５　０　）　−ｌＨＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ．）６　７．３−７．．９　（　ｌ　ＯＥ　，　ｓ
，２ｘＣ６ｕ，），　５．１　７　（　１＃　．　ｔ　
，　／−８Ｈｇ＋　２”−ＨＯ）、５．０　１　（　ｔ
Ｂ，　ｄ　．　！−８１１ｍ．　１“−Ｂ）、４．７７
（１／７，ｑ　＊　Ｊ−５　Ｈ　ｇ　＃　７”　Ｂ　）
、３．２−３．８　（　ｌＢ，賜．３“−Ｂ）、２．７
５（１＃，６ｒ，３“一ＯＢ）、１．３１（：ｌ，ｄ，
／−５Ｂｇ，７“−ＣＭ，）．元素分析．ｉｔ算値（’４４”ａｚ’ｔｓ）　”Ｃ　　
６３．９２，Ｈ　　５，ｌ２実測値：　　　　　　　　
Ｃ　　６３．８０．Ｈ　　５．１７ＩＲｋＩｒｙｚｙｓ
　（ＫＢ１”　）（！Ｉ１−’　　３　５　０　０　（
６ｒ）、　１７７０，１６００　．Ｕ　Ｖ　１　ｔｌｓＧ　ｇ　（　”ａ　Ｃ）Ｈ　）　ｎ
　講（　’　）　２　２　５　（　８ル，３０．８９０
）、２８１（４，３００）．Ｉ　Ｍ　　ＮＭＲ　（　Ｃ　ＬＪｔ’ｌ，　）　δ　　
７．４　−＆　０　　（　　１　　０　１１　　，　　
！　　，２ｘＣ６４　＋５．３４（ＩＢ，！，Ｊ−９Ｈ
ｚ，３”−Ｈ）、４．７４（ＩＢ，ｄ，／−８　７’　
ｇ　＊　１“−Ｈ）、４．６８　（　ＩＢ，　ｑ　，　
！−５１１ｇ，７“−Ｂ）、３．６０（ＩＢ，ｍ，２“
−Ｈ）、１．２８（３Ｂ，ｄ，／−！ｌ廖，　７’／−
　ＣＨ，　）　，元素分析．計算値（　Ｃ４，Ｈ，，０
．６）　：　（．”　６２．５５，Ｈ　５．２５実測値
：　　　　　　　Ｃ　　６２．７３，Ｂ　　５．２９Ｉ
Ｒ　ν１ｎｔＬ，　（ＫＢｒ　）　ｃｍ　−’　１　７
　７　０、１７３０，１６００．ＵＶ　，！，，，，　
（ＡｆｓＯ＆）ａｍ（ｇ）　２　２　７　（　ｓｈ　．
　４０．２７０　）、２　８　２　（　４，５　５　０
　）１＃　ＮＭＲ（ＣＬ）Ｃｌｓ）δ　７．３　　７．９　
（　１　０　Ｈ　，ｍ，　２ＸＣＡ）、５．５５（ｌｌ
ｌ．ｔ，Ｊ−８１１ｇ，３“一Ｈ）、５．３　２　（Ｉ
Ｂ．ｔ　＋　／　””　ａ　ｕｇ　＋　２”−　Ｈ）、
４．９　３　（　Ｉ　Ｂ　，　ｄ　，　Ｊ−８Ｈｚ，１
“一Ｂ）、４．５０（ＩＢ，ｑ．７“一Ｂ）、１．３１
（３Ｈ，ｄ　，　Ｊ−５　Ｚ／　ｇ　＊　７“−ｔ”ｓ
，），元素分析．計算値（ＣｓｔＨｕｃ’ｔｙ）　：Ｃ
　　６５．８０，／／　　４．５５実測値：　　　　　
　　Ｃ　　６５．２Ｂ．Ｈ　　４．９８実　施　例　８
．２“一〇−ぺ冫ゾイルエトボンド（Ｖｌ，Ｒ”．ＣＨ
ｓ，Ｒ”−Ｈ％ＲＳ．ＰルＣＯ＋，Ｒ４．Ｈ）の製造４′−ベンジロキシカルボニルエトポシド−２“−０−
べ冫ゾエート（５４ク、０．０７ｍ犠ｏ１）のエタノー
ルーアセト／（２：ｌ、３Ｍ）の撹拌溶液をｌＯ％Ｐｄ
−Ｃ（５０ダ）存在しｌｃｔｍで２時間水素添加した。

触媒を炉遇した後、炉液を濃硝し、無色粉末として目的
化合物（　４　０ｍ９、８８％）を得た。推定純度９５
％（ＢＰＬＣ）．ＭＰ　　２８９−２９２℃．ＩＲ’ｗａｓ　ＣＫＨｒ　）ｃＩＲ−’　３　４　５　
０、１７６０、１７３０．ＵＶ福。（ＭｍＯＨ）九情（
ｇ）２８３（４．４７０）．ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）
δ　７．４−７．８　（　５Ｂ　，慣・ｃｏｃ，色）・
５．０７　（　ｌＢ．ｄｄ，／−７．７及び９．２Ｈｇ
，２“一Ｂ）、４．８９（　ＩＢ，ｄ．Ｊ−７．７ｔｈ
．ｌ“一Ｈ）、４、８　０（ＩＨ．ｑ，Ｊ−５．１Ｍ冨
　７＃−　ｆｌ　）、４、２３Ｃ１ｆｌ，ｄｄ，Ｊ＝４
．８及び１０．３／／露，６“一Ｈａｔ）、３．９８（
ＩＨ，ｄｉ，／−３．３及び９．２Ｈｍ，３“一Ｂ）、
３．６４（ＩＨ，１，／−１０．３７／ｇ，６“−ＨＯ
）、３．４　７　（’Ｉ　Ｈ　，　ｇ　，　Ｊ−９．２
＆！，４“−Ｂ）、３．４０　（，　１７；／　，　ｄ
ｔ，Ｊ−４．８　　＆　１　０Ｈｚ，５″−Ｈ）、２．
７４（ｌＢ，ｃｔ，／−３．３Ｈｇ．３”−Ｏｆｆ）、
１．４１（３Ｚ？，ｄ，／−５．ＩＨｇ，７“−ＣＭ，
）．元素分析．計算値（　ＣｓｓＨ，０．４＠　Ｈ！０
　）　：Ｃ　　６０．８４．Ｂ　　５．１１実測＠：　　　　　　Ｃ　　６１．１０，Ｈ　５．４０
？ｌ　．ＣＨ，　，　Ｒ’−Ｈ，　ＲＳ．ＩＩ　　Ｒ４
　＝ＰｈＣＯ）の製造実施例８の方法に従って、３　４”９（　０．０　４ｓ
ｎｈ０１）の４′一〇一ペンジロキシカルボニルエトポ
シド●３“−０−べ冫ゾエートを水素化し、無色固体と
して目的化合物を得、これをカラムクロマトグラフイー
で精製し、無色結晶を得た。

推定純度：９５％（ＨＰＬＣ），ＭＰ　　１８８−１９１℃．ＩＲ　　ｖ−ａ．（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　３　４　０　
０　（ｂｒ）、１７３０　　．ＵＶ　λ．■（Ｍ．ＵＨ
）九情（ｇ）２２３（３５，９００）、２８０（４，０
３０）．１＆　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）δ　７．４　　７．８（５
Ｂ，＊，ＣＯＰｋ）、５．３８（１／ｌ／，ｔ，Ｊ−９
．２Ｈｚ，３”−Ｈ）、４．７９（１＃．ｄ．Ｊ−７．
７Ｍ寥　１＃−　ｆｌ　）、４．７　２　（　ｌＨ　，
　ｑ　．　／−５．１ｔｋ＋７“−Ｈ）、４．２２（Ｉ
Ｂ’，ｄｄ．／＝５　　＆　ｉＱＨｇ，６／Ｉ−　１１
　．　９）、３．６７（ＩＢ，ｂｒｔＪ−８Ｈｇ．２“
−Ｂ）％３．６　１　（　ＩＢ．ｔ　，／−１０Ｈｇ，
６“−Ｚｆａｇ）、３．５９（　Ｉ　ＨＴ　ｔ　ｒ　７
−９．４　Ｈｇ　＋　４“−Ｈ）、３．４７（ＩＢ，情
，５“一Ｂ）、２．５８（１＃，６デ，２“一〇Ｈ）、
１．３１（３Ｈ，ｄ．Ｊ−５．ＩＨ廖　−ｒｌｌ−　Ｃ
ｇ，　）．元素分析．計算値（　ＣｓｓＨｓａ’＋ａ・
２ｆｆ，０）：（−”　　５９．３ｌ．Ｂ　　４．９８
実測［：　　　　　　Ｃ　　５９．１４．Ｂ　ｓ．ｌｏ
実　施　例　１０．　　　２“，３“一〇−ジベンゾイ
ルエトボシト（壇、Ｒｌ　−ＣＨ，　．　Ｒ”−Ｈ％Ｒ
”　−Ｒ’−ＰｈＣＵ−）の製造４′一〇−べ冫ジロキ７カルポニルエトホシド●２“，
３〃ージ一〇−ペンゾエート（　１　３　０１１１９、
Ｏ．１４ｓｓｏｊ）のエチルアセテート●エタノールー
アセトン（４：４：１、４，５ＩＩＬｔ）の撹拌溶液を
実施例８の方法に従って水素化して，無色粉末として目
的化合物（　１　１　２ＩＩ＆９、約１００％）を得た
。

推定純度＝９０％（ＨＰＬＣ）　．ＭＰ＞２９５℃．ＩＲ　　ｖ−．＄（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　１　７　７　
０、１７３０　．ＵＶ　　λ，。（Ｍ．Ｏｆｌ）九ｆ％
（ｇ）ｚｚ６（ａ五．２４．２００）、２８１（３，４
７０）． ’Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ’ｌＪＣｌｓ）６　　７．３−８．０
　（　１　０１１　，　ｍ　．２ｘＣυＣａＨｓ）、５
．６７（１Ｂ，！　，Ｊ−９．５Ｍ．，３“−Ｈ）、５
．３５（ＩＨ，ｄｃｔ．Ｊ−８．．ｌ及び９．７Ｈｇ．
２“一Ｈ）、４９８　（　ＩＨ，ｄ　，／　一ａｎ震，
ｌ“一Ｂ）、４．７　３　（ＬＨ，ｑ＊　／　−　４．
８　Ｈｇ　，　７″一Ｂ　）、４．２８　（　１＃，ｄ
ｄ．Ｊ−４．４及び１０．３Ｈｇ，６”−Ｈｏｇ　）．
　３．６９　（　ＩＢ，　ｔ　．　Ｊ−９．５？ｇ＋４
“−Ｈ）、３．６７（１＃，ｔ，／−１０Ｈｇ．６“−
Ｈａｓ　）、３．５６　（１＃　，ｄｔ．Ｊ−９．５及
び１　０　Ｈｚ　．　５ｎ−　Ｈ　）　、　１．３３（
３／ノ　．ｄ．Ｊ−　４．８Ｈｚ．７〆’−　ＣＩＯ，
　）元素分析．計算値（　Ｃ＋ｓＨ４４）０１ｓ・Ｈ２
０）：Ｃ　　６３．３９，Ｈ　５．２０実測値：　　　　　　Ｃ　　６２．９９，Ｂ　　４．９
９実施例１１．４１−ＣＢＺエトボシドに代えて４’−ＣＢＺテニボシ
ドを用いて実施例ｌに記載の方法■従って　ｚ／ｌ．　
３“−ジーＯ−アセチルテニボンドを得る。

４／−　Ｃ　Ｈ　Ｚエトボシドに代えて４’−ＣＢＺテ
ニボシドを用いて実施例２−４に記載の方法を繰り返し
，２“一〇一アセチルテニボンド及び３“−Ｏ−アセチ
ルテニボシドを得る。

４／−ＣＢＺエトポシドの代わ９に４／−ＣＢＺテニ〆
シドを用いて実施例６に記載の方法を繰り返し、２“，
３“ージーＯ−ホルミルテニボシドを得る。

４′〜ＣＢＺエトボシドの代わりに４’−　Ｃ　Ｂ　Ｚ
テニポクドを用いて実施例７−１０の方法を繰り返し，
２“一〇−ペンゾイルテニボンド、３“−Ｏ−べ冫ゾイ
ルテニボシド及び２“，３“−ジーＯ−ぺ冫ゾイルテニ
ボンドを得る。

出　　願人グリストルーマイヤーズ　スクイブカンパニ一 −１（

Claims

【特許請求の範囲】１、次式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾２はＨで且つＲ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アル
キル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル；（Ｃ＿５＿
−＿６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；
（Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；および（Ｃ＿７＿−
＿１＿４）アラルキルからなる群から選ばれるか；またはＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ（Ｃ＿１＿−＿１＿
０）アルキルであるか；またはＲ＾１及びＲ＾２及びそ
れらの結合する炭素原子は一緒になり（Ｃ＿＿５＿−＿
６）シクロアルキル基を形成している；Ｒ＾５またはＲ
＾４の一方はＨで、他方は（Ｃ＿１＿−＿５）アルカノ
イル及びベンゾイルからなる群から選ばれるか；または
Ｒ＾５及びＲ＾４は同一の基であつて且つ（Ｃ＿１＿−
＿５）アルカノイル及びベンゾイルからなる群から選ば
れる；Ｒ＾５はＨまたはホスフェート基である）。２、該基Ｒ＾２がＨであり且つＲ＾１がメチル、２−チ
エニル及びフェニルからなる群から選ばれるものである
請求項１に記載の化合物。３、該基Ｒ＾１がメチルである請求項２に記載の化合物
。４、該基Ｒ＾３及びＲ＾４がそれぞれ（Ｃ＿１＿−＿５
）アルカノイルである請求項１に記載の化合物。５、該基Ｒ＾３及びＲ＾４の一方がＨであり、他方が（
Ｃ＿１＿−＿５）アルカノイルまたはベンゾイルである
請求項１に記載の化合物。６、該基Ｒ＾２がＨであり且つＲ＾１がメチルおよび２
−チエニルからなる群から選ばれたものである請求項４
に記載の化合物。７、該基Ｒ＾１がメチルであり且つＲ＾５及びＲ＾４が
両方ともホルミルであり、Ｒ＾５がＨである請求項６に
記載の化合物。８、該基Ｒ＾１がメチルであり且つＲ＾３及びＲ＾４が
両方ともアセチルであり、Ｒ＾５がＨである請求項６に
記載の化合物。９、該基Ｒ＾３及びＲ＾４が両方ともベンゾイルであり
、Ｒ＾５がＨである請求項３に記載の化合物。１０、該基Ｒ＾５がＨであり且つＲ＾３及びＲ＾４の一
方がＨであり、他方が（Ｃ＿２＿−＿５）アルカノイル
である請求項３に記載の化合物。１１、該基Ｒ＾５がＨであり且つＲ＾３及びＲ＾４の一
方がＨであり、他方がベンゾイルである請求項３に記載
の化合物。１２、次式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾２はＨで且つＲ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アル
キル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル；（Ｃ＿５＿
−＿６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；
（Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；および（Ｃ＿７＿−
＿１＿４）アラルキルからなる群から選ばられるか；またはＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ（Ｃ＿１＿−＿１＿
０）アルキルであるか；またはＲ＾１及びＲ＾２及びそ
れらの結合する炭素原子は一緒になり（Ｃ＿５＿−＿６
）シクロアルキル基を形成している；Ｒ＾３またはＲ＾
４の一方はＨで、他方は（Ｃ＿１＿−＿５）アルカノイ
ル及びベンゾイルからなる群から選ばれるか；またはＲ
＾３及びＲ＾４は同一の基であつて且つ（Ｃ＿１＿−＿
５）アルカノイル及びベンゾイルからなる群から選ばれ
る；Ｒ＾５はＨまたはホスフェート基である）を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。１３、医薬として許容しうる担体を含有している請求項
１２に記載の剤。