DD294947A5 - Verfahren zur herstellung von acylierten epipodophyllotoxinderivaten - Google Patents

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DD294947A5
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Takeshi Ohnuma
Rika Obata
Hideo Kamei
Takayuki Naito
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von acylierten Epipodophyllotoxin-Derivaten, welche an einer oder an beiden Zucker-Hydroxylgruppen acyliert sind. Diese Verbindungen zeigen eine hohe Aktivitaet gegenueber Maeuse-P 388-Leukaemie.{Verfahren; Herstellung; Acylderivate; Etoposid; Teniposid; Phenolschutzgruppe; pharmazeutisches Mittel; Antitumormittel}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von acylieren Epipodophyllotoxin-Derivaten sowie pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen sind als Antitumormittel anwendbar. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind insbesondere Acylderivate von ^-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden.
Charakteristik des bekennten Stande* der Technik Etoposld undTeniposid sind klinisch einsetzbare Antitumormittel, welche von natürlich vorkommendem Lignan, dem Podophyllotoxin, abgeleitet sind. Derzeit wird Etoposid in den Vereinigten Staaten unter der Handelsbezeichnung „Vepesid" zur Behandlung von kleinzelliyem Lungenkarzinom und Hodenkrebs vertrieben. Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften von Etopsid und Teniposid waren Anlaß zu weiteren Aktivitäton bei der Suche nach anderen aktiven Analoga
innerhalb der gleicher. Vorblndungsklasse.
4'-O-Dt9methylepipodophyllotoxing!uco8ide, in denen die Hydroxylgruppen des Zuckerrestes acyliert sind, werden in der
Literatur als Zwischenstufen zur Herstellung der entsprechenden 't'-Demethyleplpodophyllotoxinglucoside genannt; die Phenolgruppen dieser Verbindungen sind jedoch ebenfalls geschützt. Das kanadische Patent 956939 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formal (I) ,
(I)
H3CO'
worin R1 für einen C^-Alkylrest steht; R2 für einen Acetyl- oder Formylrest steht; und R3 eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet. Als mögliche substituierte Phenylreste erwähnt, jedoch nicht durch Beispiele belegt, sind der p-Nitrophenyl- und der p-Moihoxyphenylrest.
Das US-Patent 4564675 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
,0 R(
OCH,
0 — R
worin R für-C(O)CH2X steht und und X ein Halogenatom bedeutet.
Die europaische Patentanmeldung 162701 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
«ο,
OCH1
worin R' und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für-C(O)CHX2 oder -C(O)CX3 stehen, worin X ein Halogenatom bedeutet.
Die japanischen Kokai 58/225096 (Derwent Abst. No. 84-034268/06) und 58/219196 (Dersent Abs. No. 84-027495/05) beschreiben Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) bw. (V).
H3C0"^T "0CH3 OP
worin A für-COz-CHr-C(H)m(X)n steht, worin X ein Halogenatom bedeutet und m für 0 bis 2 steht und η für 1 bis 3 steht, die Summe aus m + η gleich 3 ist und Ac für einen Acylrest steht.
Die europäische Patentanmeldung 226202 beschreibt Zwischenprodukte zur Etopsidsynthese, welche die allgemeine Formel (Vl) aufweisen
^STI
(Vl),
OCH1
worin A eine Acetyigruppe bedeutet.
Mono-hemisucclnatderlvate von Etopsid der allgemeinen Formel (VII) werden In J. Pharm. Blomed. Anal., 1987,5(1): 11-20
beschrieben:
(VII).
worin einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere Rest für-CO(CH2)2COjH steht. Diese Verbindungen verwendet man, um Etopsid an Rinderserumalbumin anzubinden.
4'-Phosphate von Etopsid und die Dinatriumsaize davon werden in der japanischen Kokai 63/192793 beschrieben:
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von acylierten Epipodophyiiotoxinderivaten, welche als AntitumormiUel therapeutisch anwendbar sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) bereitzustellen:
-^r
(VIII),
CH3
worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' ausgewählt ist unter einem C|-10-Alkyl-, C2-io-Alkenyl-, Ct-e-Cycloalkyl-, 2-Furyl-, 2-Thlenyl-, C^.10-Aryl· und einem C7.14-Aralkylrest; oder R1 und R2 jeweils einen C|.l0-Alkylrest bedeuten; oder R1, R2 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen einen (Vg-Cycloalkylrest bilden; einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ausgewählt ist unter einem C,.6-Alkanoyl- oder Benzoylrest; oder R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter einem Ci-t-Alkanoyl- oder Benzoylrest; R5 ein Wasserstoffatom oder eino Phosphatgruppe bedeutet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem pharmazeutische Mittel, welche eine tumorinhibierende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Diese Mittel werden erfindungsgemäß in einem Verfahren zur Inhibition des Tumorwachstums in einem tumortragenden Wirt (Säugetier) eingesetzt, wobei man dem Wirt eine Antitumormenge einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) verabreicht. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), worin R2 ein Wasserstoff atom bedeutet und R1 ausgewählt ist unter einem Methyl-, 2-Thlenyl- und einem Phenylrest, wobei der Methylrest der am meisten bevorzugte Substituent ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine Ct-e-Alkanoylgruppe bedeuten; besonders bevorzugt ist die Ausführungsform, in der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) bereitgestellt werden, worin R3 und R4 jeweils eine Formylgruppe bedeuten. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) bereitgestellt, worin einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Rost eine C^-Alkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet. Der hierin verwendete Ausdruck ,Phosphat" umfaßt die Gruppe -PO3H2 sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind sowohl monobasische als auch dibasische Salze, worin die Kationen Alkalimetalle, z. B. Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetalle, wie z. B. Magnesium, Calcium und Barium, oder organische Aminsalze, wie z. B. Ammonium, sind. Die Salze sind jedoch nicht auf die erwähnten Beispiele beschränkt. Die neuen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines 4'-Pnenol-geschützten 4'-DemethyleplpodophyllotoxinglucosIds der allgemeinen Formel (IXa) mit der gewünschten Carbonsäure oder einem acylierenden Äquivalent davon, gefolgt von der Entfernung der Phenolschutzgruppe:
IXa: IXb:
γ = schutzgruppe
Die Phenolschutzgruppe ist nicht auf bestimmte Typen beschränkt. Es kann jegliche Art verwendet werden, die mit geringem oder keinem negativen Effekt auf andere Teile des Moleküls eingefügt und wieder entfernt werden kann. Insbesondere sollte die
Phenolschutzgruppe mit Hilfe solcher Verfahren entfernt werden können, welche die funktioneilen Acyloxygruppen am Zuckerrest des Endproduktes nicht beeinflussen. Verfahren zum Schutz einer Phenolgruppe sind im Stand der Technik wohl bekannt und als Beispiele für allgemeine Klassen von Phenolschutzgruppen können Ether, Acetale, Ester und Carbonate gennant werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck werden üblicherweise Benzyloxycarbonylreste verwendet. Somit erhält man durch Umsetzung eines 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosids der allgemeinen Formel (IXb) mit Benzylchlorformlat bei niedriger Temperatur, beispielsweise -150C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, das entsprechende «l'-O-BenzyloxycarbonyM'-demethylepipodophyllotoxinglucosid. Verbindungen der allgemeinen Formel (IXb) und deren Synthese sind in dem US-Patent 3524844 beschrieben. Die Acylierung der Hydroxylgruppen am Zuckerrest von Verbindungen der allgemeinen Formel (IXa) kann unter Verwendung der gewünschten Carbonsäure oder eines davon abgeleiteten acylierenden Mittels, beispielsweise eines Säurehalogenids, wie einem Säurechlorid, eines aktiven Esters, abgeleitet von N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxytriazol, und symmetrischen oder gemischten Anhydriden, erfolgen. Wird eine Carbonsäure als Acylierungsmittel verwendet, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Kombination mit einem Kondensierungsmittel, z. B. einem Carbodiimid, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Acylierungsmittel sind Ci-t-Alkancarbonsäuren und Benzoesäure sowie die oben beschriebenen acylierenden Derivate davon. Alkancarbonsäuren sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pentancarbonsäure und verzweigte Alkancarbonsäuren, wie z. B. 2-Methylpropionsäure und 3-Methylbuttersäure.
Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, durchgeführt werden. Vorzugswelse ist im Reaktionsgemisch ein Säureakzeptor enthalten, wenn als Nebenprodukt eine Säure erwartet wird. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise tertiäre Aminbasen, wie z. B. Pyridin, Triethylamin, Diisoprop/Iethylamin usw. oder anorganische Basen, wie Natrium- und Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die zur Bildung des gewünschten Produktes dienlich sind und liegen im Bereich von etwa -15°C bis etwa 50°C. Die Reaktion kann in Abhängigkeit von der Natur der Reaktanden und der Wahl der Reaktionsbedingungen, wie z. B. der Temperatur, bis zur Beendigung mehrere Minuten bis mehrere Tage dauern.
Die Acylierungsreaktion ist nicht regioselektiv und kann zu einem Gemisch aus 2"-monoacyliertem Produkt, 3"-monoacyliertem Produkt und 2",3"-bisacyliertem Produkt führen. Wenn jedoch wenigstens zwei Äquivalente des Acylierungsmittels je Äquivalent des Epipodophyllotoxlnreaktanden verwendet werden, so überwiegt das bisacylierte Derivat. Der Anteil an monoacyliertem Produkt und bisacyliertem Produkt kann in gewissem Umfang durch Veränderung der Reaktionsparameter kontrolliert werden. Gemäß allgemein bekannter Prinzipien können z.B. die reaktiven Mengen der Reaktanden oder die Reaktionsbedingungen, wie z. B. die Temperatur und die Dauer der Reaktion verändert werden. Werden äqulmolare Mengen der Reaktanden eingesetzt, so wird im allgemeinen durch eine verringerte Reaktionstemperatur und eine kürzere Reaktionszeit die Menge des gebildeten monoacylierten Produktes erhöht. Monoacylierte Produkte können auch dadurch erhalten werden, daß man zunächst eine der Hydroxylgruppen am Zuckerrest des 4'-phenolgeschützten Epipodophyllotoxinglucosid-Ausgangsmaterials schützt. Die Schutzgruppe für den Zucker-Hydroxylrest ist vorzugsweise eine sperrige Schutzgruppe, wie z. B. eine t-Butyldimethylsilylgruppe, um eine Derivatisierung beider Hydroxylgruppen zu minimieren. Der Schutz der Zucker-Hydroxylgruppen ist wiederum nicht regioselektiv. Gewünschtenfalls können jedoch die 2"-geschützen oder 3"-geschützten Verbindungen in einfacher Welse auf chromatographischem Weg getrennt werden. Es wurden Formylierungsreaktionen mit Etoposid durchgeführt. Hierbei konnte jedoch keines der erwarteten Monoformylderivate von Etoposid isoliert werden. Das Prod'tktgemisch aus phenolgeschützten, acylierten Derivaten kann mit Hilfe herkömmlicher Trennverfahren, wie z.B. der Säulenchi imatographie, in die einzelnen Komponenten zerlegt werden. Durch Abspaltung der Schutzgruppen von den phenolischen Hydroxylresten und gegebenenfalls von den Zucker-Hydroxylresten erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann vor oder nach der Isolierung der einzelnen Komponenten erfolgen. Die Reihenfolge ist nicht ausschlaggebend. Die Schutzgruppe wird mit Hilfe geeigneter, für die jeweilige Schutzgruppe ausgewählter Methoden, welche im allgemeinen aus dem Stand der Technik bekannt sind, entfernt. Wird beispielsweise Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe verwendet, so kann diese durch katalytische Hydrierung unter Atmosphärendruck mit Hilfe von Palladium-auf-Kohle als Katalysator entfernt werden. Die t-Butyldimethylsilylgruppe kann durch Erwärmen in einer wäßrigen alkoholischen Lösung oder durch Behandlung mit einem Fluoranion oder mit wäßriger Essigsäure entfernt werden. Im Anschluß an die Entfernung der Phenolschutzgruppe kann die 4'-Phenolgruppe zusätzlich derivatisiert werden, wobei man die 4'-Phosphate der allgemeinen Formel (VIII) erhält. Die Phosphorylierung des 4'-Phenols kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Phosphorylierungsmittel, wie z.B. Phosphoroxychlorid, umgesetzt werden. Das Phosphorylchlorid-Zwischenprodukt wird in situ hydrolysiert, wobei man das 4'-Phosphat erhält. Nach Hydrolyse In Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumbicarbonat, erhält man das entsprechende Salz. Dieses Verfahren sowie andere potentiell einsetzbare Phosphorylierungsverfahren sind in der Patentanmeldung GB 2207674 beschrieben, aufweiche hiermit bezug genommen wird.
Die Synthese der erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen ist nicht auf die hierin beschriebenen Verfahren und Reagentien beschränkt, sondern kann mit Hilfe anderer Verfahren erfolgen, welche eine Acylierung der Hydroxylgruppen am Zuckerrest von 4'-Demethyleplpodophyllotoxinglucosiden ermöglichen. Die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Auswahl der Ausgangsmaterialien ohne übermäßigen experimentellen Aufwand vom Durchschnittsfachmann variiert werden.
Biologische Aktivität:
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre Antitumoraktivität gegenüber transplantlerbarer Mäuse-P388-Leukämie getestet. Weibliche CDF,-Mäuse wurden mit 0,4ml einer verdünnten Ascitesflüssigkeit, die 10* lymphozytische Leukämie-P388-Zellen enthielten, intraperitoneal inokuliert. Die Testverbindungen wurdet; intrapeiitoneal als Einzeldosis am Tag 1 verabreicht und die Tiere wurden 50 Tage beobachtet. Die prozentuale Steigerung der mittleren Überlebenszeit (MST) der behandelten Tiere im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren wurde bestimmt und in % T/C-Werten ausgedrückt. Verbindungen mit % T/C-Werten von 125 oder darüber werden als Verbindungen mit signifikanter Antitumoraktivität eingestuft. Tabelle I zeigt die Ergebnisse von In-vivo-Untersuchungen. Es sind jeweils die maximalen % T/C-Werte und die Dosen angegeben, welche maximale Effekte bewirkten.
Tabelle I: Antitumoraktivität gegenüber P388-Leukämie
Verbindung Dosis (mg/kg/Tag) %T/CMST
Beispiel 1 30 165
Beispiel 3 30 240
Beispiel 4 30 210
Etoposid 30 182
Beispiele 120 > 500(3/4)»
Beispiele 120 145
Beispiel 9 60 420(1/4)
Beispiel 10 120 125
Etoposid 120 > 390(6/12)
* Anzahl der überlebenden Tiere/getesteten Tiere am Tag SO
Die In-vitro-Zytotoxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde für B16-F10-Mäusemelanom- und Moser-Humancolankarzinom-Zellinien bestimmt. Im exponentiell Stadium wachsende B16-F10- und Moserzellen werden geerntet, gezählt und im Kulturmedium in Konzentrationen von 1,5 χ 104 bzw. 3 χ 104 Zellen/ml suspendiert. 24 Stunden nach Überführung der Zellsuspension (180 μΙ) in die Näpfchen einer Mikrotiterplatte (96 Näpfchen) wurden die Testverbindungen (20mI)zu den Näpfchen hinzugegeben. Die Platten wurden 72h inkubiert. Die zytotoxischen Aktivitäten gegenüber Tumorzellen wurden bei 540nm nach Abfärbung der lebensfähigen Zellen mit einer Neutralrot-Lösung kolorimetrisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengefaßt:
Tabelle II: In-vitro-Zytotoxizität gegenüber Mäuse- und Humantumorzellen
IC 50 (Mg/ml) Moser
Verbindung B16-F10 1,1
Beispiel 3 1,6 ND»
Beispiel 4 1.4 <0,8
Beispiel 1 1,3 ND
Beispiele 0,92 0,83
Beispiel 9 0,17 ND
Beispiel 10 4,4 0,84
Beispiele 2,0 ND
Etoposid 0,45
* ND: nicht bestimmt
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Inhibition von Säugetiertumoren bereit, weiches die Verabreichung einer wirksamen Tumor-inhibierenden Dosis einer Antitumorverbindung der allgemeinen Formel (VIII) an den tumortragenden Wirt umfaßt. Hierzu kann der Wirkstoff auf konventionellen Wegen, wie beispielsweise intravenös, intramuskulär, intratumoral, intraarteriall, intralymphatisch oder oral verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Mittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Die Antitumormittel können in jeder pharmazeutischen Form hergestellt werden, die für den gewünschten Verabreichungsweg geeignet ist. Beispiele für derartige Mittel sind feste Mittel zur oralen Verabreichung, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granula, flüssige Mittel zur oralen Verabreichung, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Sirups oder Elixiere und Präparationen zur parenteralen Verabreichung, wie sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können auch in Form steriler fester Mittel hergestellt werden, die man in sterilem Wasser, physiologischer Saline, oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor deren Verwendung auflöst. Optimale Dosierungen und Kuren für einen bestimmten Säugetier-Wirt können in einfacher Weise vom Fachmann bestimmt werden. Die tatsächliche Dosis ist natürlich abhängig von dem jeweiligen formulierten Mittel, der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der jeweiligen Verabreichungsstelle, dem Wirt und der zu behandelnden Erkrankung. Eine Vielzahl von Faktoren, welche die Wirkung des Wirkstoffes modifizieren, wie z. B. Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährungszustand, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Exkretionsrate, Zustand des Patienten, Wirkstoffkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung sind hierbei zu berücksichtigen.
Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und beschränken nicht den Schutzumfang der Erfindung.
Ausfuhrungtbelsplele Herstellung von 4'-O-Benzyloxycarbonyl-etoposld (4'-CBZ-EtOpOtId) Benzylchlorformiat (1,98ml, 15mMol) g'ht man innerhalb von 30min zu einem Gemisch aus Etoposid (5,88g, 1OmMoI) und Pyridin (10ml) in Methylenchlorid (100 mi* ^ei -150C hinzu. Das Gemisch rührt man bei -150C eine weitere Stunde, wäscht
nacheinander mit 5%iger Salzsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser und trocknet anschließend über wasserfreiem
Natriumsulfat. Das Lösungsmittel dampft man ab, wobei man 8,05g des Rohproduktes erhält, das man über eine Silikagelsäule
(5% Methanol-Methylenchlorid) reinigt, wobei man 6,93g (96%) 4'-O-Benzyloxycarbonyl-etoposid als farblosen Halbfeststoff erhält. SMP 162-1550C.
IR ^m« (Nujol) cm"1:3200-3600 (OH), 1760 (Lacton und 4'-O-Benzyloxycarbonyl), 1600 (aromatisch).
Ή NMR (60MHz, CDCI3) δ7,36 (5Η,s, OCOjCH2Ph), 6,81 (1Η, s, B-H), 6,50 (1H,s, 8-H), 6,25 (2H, s, 2'- und 6'-H), 5,94 (2H, br. s, 0-CH2-O), 6,23 (2H, s, -OCO2CH2Ph), 4,89 (1H, d, J - 4 Hz, 4-H), 3,66 (6H, s, 3',5'-OCH3), 2,8-3,0 (2H, m, 2",3"-OH, D2O ausgetauscht), 1,38 (3H,d, J = 5Hz, 7"-CH3).
Beispiel 1 Herstellung von 2",3"-Di-O-acetyletoposid (VIII, R1 = CH3, R' = H/R? » R4 = CH3CO-)
(a) Herstellung von 4'-O-Benzyloxycarbonyl-etopo»ld-2",3"-dl-O-acetat
Essigsäureanhydrid (1 ml) gibt man zu einer Lösung von 4'-CBZ-etoposld (500mg, 0,69mMol! in Pyridin (1OmI) und rührt das Gemisch 4h bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol (2ml) gequencht mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser, 5%iger HCI und Wasser gewaschen. Die organische Schicht trocknet man über Natriumsulfat, filtriert'und konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei man einen farblosen Feststoff (551 mg, 99%) erhält. Nach Umkristallisation des ungereinigten Feststoffes in Methanol erhält man 4'-0-Benzyloxycarbonyl-etoposid-2",3"-di-0-acetat in Form von farblosen Kristallen (1.; 395mg, 2.; 60mg).
SMP 236-2380C.
IRVmix (KPr) cm"13 500 (br), 1770,1610 UV Knn (MeOH) nm (ε) 290 (3 950)
Analyse berechnet für C41H42Oi7: C 61,04; H 5,25 Gefunden: C 60,64; H 5,36
(b) Herstellung von Z'^'-DI-O-acetyl-etoposld
Eine gerührte Lösung des Produktes aus Schritt (a) (405 mg, 0,5 mMol) in Ethanol/Aceton (4:1,15 ml) wird 1,5 h in Gegenwart von 10% Pd-C (400mg) bei 1 atm hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab. Das Filtrat konzentriert man im Vakuum auf, wobei man einen farblosen Feststoff (360mg, ca. 100%) erhält, den man Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (204mg) in Form farbloser Kristalle erhält. Geschätzte Reinheit: 90% (durch HPLC).
SMP 287-2890C
IR^mi* (KBr) cm"13500(br), 1760,1610 UV λ™ (MeOH) nm (c) 240 (sh, 12 780), 285 (4 060)
Analyse berechnet WrC33H34O16: C58,93; H 5,39 Gefunden: C 58,56; H 5,41
Beispiel 2 Herstellung von 4'-0-Benzyloxycarbonyl-etoposid-2"-0-acetat und -3"-O-acetat
Essigsäureanhydrid (20μΙ, 0,18mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (5mg) gibt man zu einer Lösung von 4'-CBZ-etoposid (142 mg, 0,2 mMol) in Pyridin (8ml) bei -1O0C. Das Gemisch rührt man 30min bei -10°C und gibt anschließend eine weitere Portion Essigsäureanhydrid (20μΙ, 0,18mMol) hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man weitere 30min bei -10°C und verdünnt anschließend mit Dichlormethan, wäscht nacheinander mit Wasser, 5%lger HCI, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische Phase trocknet man über Na2SO4, filtriert und konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei man ein farbloses Pulver (117 mg) erhält, das vier Komponenten enthält (Silikagel, TLC: Rf 0,56,0,46,0,34 und 0,24; Hexan/Aceton = 1 /1). Das Gemisch trennt man durch Silikagelsäulenchromatographie (2,5% Methanol-Dichlormethan). Fraktionen, die einen Peak bei Rf 0,56 zeigen, werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man 1 mg (1 %) 2",3"-Di-O-acetyl-4'-O-benzyloxycarbonyletoposid (4) erhält. In ähnlicher Weise liefern Fraktionen mit Rf 0,46,0,34 und 0,24 die Verbindungen 3"-O-Acetyl-4'-benzyloxycarbonyl-etoposid (3), 2"-0-Acetyl-4'-0-benzyloxycarbonyl-etoposid (2) und 4'-CBZ-etoposid (1,60mg, 42%) in Form farbloser Pulver. Gemische von 3 und 4 (18mg), 2 und 3 (15mg) und 1 und 2 (6mg) erhält man außerdem aus den Zwischenfraktionen.
2"-0-Acetyl-4'-0-benzyloxycarbonyl-etoposld SMP 224-2270C
IR^m« (KBr) cm"13400(br), 1740,1600 UV Xmn (MeOH) nm (ε) 291 (4 200)
Analyse berechnstfür CJvH40O16-1AH2O: C61.25; H5,27 Gefunden: C 60,84; H 5,25
a'-O-Acetyl^'-O-benryloxycarbonvl-etoposld SMP 139-1450C
IR »L· (KBr) cm"13 500 (br). 1770,1600 UV λ™ (MeOH) nm(c)291 (3920)
Analyse berechnetfürCMHwOie· V» H2O: C 60,54; H 5,34 Gefunden: C 60,27; H 5,26
Beispiel 3 Herstellung von 2"-O-Acetyl-etoposld (VIII, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3CO-, R4 = H) Man befolgt das Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b), wobei man 2"-O-Acetyl-4'-O-benzyloxycarbonyl-etoposid (25mg,
0,03mMol) verwendet, um zur Titelverbindung (21 mg, etwa 100%) in Form ein·» farblosen Pulvers zu gelangen. Geschätzte
Reinheit 90% (durch HPLC).
SMP 144-1470C
IRVm„ (KBr) cm"13 450 (br), 1770,1740,1610 UV JW (MeOH) nm (e) 240 (sh 12 900), 284 (4 030)
Analyse berechnetfür C3,H34Oi4: C 59,04; H 5,43 Gefunden: C 58,65; H 5,46
Beispiel 4 Herstellung von e'-O-Acetyl-etoposid (VIII, R' = CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = CH3CO) Man befolgt das Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b) unter Verwendung von 3"-O-Acetyl-4'-O-benzyloxycarbonyl-etoposid
(10mg, 0,01 mMol), wobei man die Titelverbindung (9mg, etwa 100%) in Form eines farblosen Pulvers erhält. Geschätzte
Reinheit: 85% (durch HPLC).
SMP 226-2280C
IR ^m« (KBr) cm"' 3450 (br), 1760,1610 UV λ™ (MeOH) nm (ε) 240 (sh, 12 610), 285 (3 960)
Analyse berechnet für C3IH34O14 V2 H2O: C 58,21; H 5,52 Gefunden: C 58,22; H 5,42
Beispiel 5 Herstellung von 2"-O-Acetyl-etoposid und 3"-O-Acetyl-etoposid aus einem Gemisch aus 2 und 3 Eine gerührte Lösung eines Gemisches aus 2 und 3 (60mg, 0,08mMol) in Ethanol/Aceton (4:1,5ml) hydriert man 1,5h in Gegenwart von 10% Pd-C (30 mg) bei 1 atm und filtriert anschließend den Katalysator ab. Das Piltrat konzentriert man auf, wobei
man ein Gemisch der regio-isomeren Verbindungen (50mg, etwa 100%) erhält, welches man mit Hilfe einer Silikagelsäule trennt, wobei man 2"-O-Acetyl-etoposid (10mg, 20%), 3"-O-Acetyl-etoposid (4mg, 8%) und ein Gemisch davon (30mg, 61 %) in
Form eines farblosen Pulvers erhält.
Beispiel β
Herstellung von 2\3"-Di-O-formyl-etoposid (VIII; R1 = CH3, F.2 = H, R3 = R4 = HCO-)
(a) Herstellung von 4'-O-Benzyloxycarbonyl-etoposld-2",3' -di-O-formiat
Zu einer Lösung von 4'-CBZ-etoposid (100mg, 0,14mMol) in Pyridin (0,7ml) gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 99%iger Ameisensäure (1,4ml) und Essigsäureanhydrid (0,56ml) bei O0C hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man 4h bei Zimmertemperatur und verdünnt anschließend mit Dichlormethan und wäscht mit Wasser. Die organische Phase trocknet man über Na2SO4, filtriert anschließend ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum auf, wobei man einen farblosen Feststoff (122mg) erhält, den man mit einer Silikagelsäule (MeOH:CH2CI2 = 1:50) reinigt, wobei man4'-0-Benzyloxycarbonyl-etoposid-2",3"-di-0-formiat (91 mg, 84%) in Form eines amorphen Pulvers erhält.
1H NMR (CDCI3) δ 8,04 & 7,80 (jeweils 1H, s, CHO), 7,36 (5H, s, PhCH2CO), 6,72 (1H, s, H-5), 6,53 (1H, s, H-8), 6,23 (2H, s, 2',6'-H), 5,97 (2H, s, OCH2O), 5,23 (2H, s, PhCH2CO), 5,4-4,0 (9H, m), 3,66 <6H, s, 3',5'-OCH3), 3,6-2,6 (6H, m), 1,35 (3H, d, J = 5Hz, 8"-CH3).
(b) Herstellung von 2"^"-DI-0-formyl-etopo»ld
Eine gerührte Lösung des Produktes aus Stufe (a) (71 mg, 0,009mMol) in Ethanol/Aceton (4:1,2,5ml) hydriert man 1,5h in Gegenwart von 10% Pd-C (50 mg) bei 1 atm. Den Katalysator filtriert man ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum auf, wobei man die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers (59 mg, etwa 100%) erhält. Geschätzte Reinheit 80% (durch HPLC).
SMP 278-2800C
(KBr) cm"13400,1760,1740,1610 (MeOH) nm (e) 236 (sh, 14,000), 285 (4,230)
1H NMR (CDCI3) δ 8,04 & 7,83 (jeweils 1H, s, CHO), 6,72 (1H, s, H-5), 6,53 (1H, s, H-8), 6,23 (2H, s, 2',6'-H), 5,98 (2H, s, OCH2O), 5,6-4,1 (9H, m), 3,76 (6H, 8,3',5'-OCH3), 3,7-2,6 (6H, m), 1,35 (3H, d, J = 5Hz, 8"-CH3).
Analyse berechnet für C31H32Oi6: C 57,26; H 5,00 Gefunden: C 57,09; H 5,00
Beispiel 7 Herstellung von 4'-Benzyloxycarbonyl-etoposid-2"-O-benzoat, -3"-benzoat und -2",3"-di-O-benzoat Senzoylchlorid (100μΙ, 0,86mMol) gibt man zu einer Lösung von 4'-O-CBZ-etoposid (500mg, 0,7mMol) in Pyridin (5ml). Das Reaktionsgemisch rührt man 3 Tage bei Zimmertemperatur, verdünnt mit Dichlormethan und wäscht nacheinander mit Wasser,
5%iger HCI und Wasser. Die organische Phase trocknet man über Na2SO4, filtriert und konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei
man ein blaßgelbes Öl erhält, welches drei neue Komponenten enthält (Silikagel-TLC: Rf 0,50,0,38 und 0,21; Dichlormethan/
Methanol = 100/1). Das Gemisch wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (40% Hexan-Aceton) aufgetrennt, wobei man
2",3"-D!-O-benzoat 7 (Rf 0,50,30mg, 5%), 3"-O-Benzoat 6 (Rf 0,38,227 mg, 40%), 2"-O-Benzoat 5 (Rf 0,21,70mg, 12%) und verbleibendes 4'-CBZ-etoposid 1 (215mg, 43%) erhält.
ν.
4'-Benzyloxycarbonyl-etoposid-2"-O-benzoat(5)
IR^mix (KBr) cm"13 400 (br), 1700,1720,1600 UV X011x (MeOH) nm (ε) 281 (4,050)
1H NMR (CDCI3) δ 7,3-7,9 (10H, m, 2x C8H6), 5,17 (1H, t, J = 8Hz, 2"-HO), 5,01 (1H, d, J = 8Hz, 1"-H), 4,77 (1H, q, J - 5Hz,V-K),3,2-3,8(1 H,m,3"-H),2,75(1 H,br,3"-OH), 1,31 (3H,d,J = 5Hz,7"-CH3).
Analyse be.-echnetfür C44H42O18: C63,92; H5,12 GeV'inden: C 63,80; H5,17
4'-O-Benzyloxycarbony l-etoposld-3 "-0-benzoat (6)
IRVm„ (KBr) cm"13 500'(br), 1770,1600 UV λ™, (MeOH) nm (ε) 225 (sh, 30,890), 281 (4,300)
1HNMR(CDCI3)57,4-8,0(10H,m,2xCeH6),5,34(1H,t, J = 9 Hz, 3"-H), 4,74(1 H, d, J = 8 Hz, 1"-H), 4,68(1 H, q, J = 5Hz, 7"-H), 3,60 (1H, m, 2"-H), 1,28 (3H, d, J = 5 Hz, 7"-CH3).
Analyse berechnet für C44H42O18: C 62,55; H 5,25 Gefunden: C 62,73; H 5,29
4'-0-Benzyloxycarbonyl-etoposld-2",3"· Jl-O-benzoat (7) IR Vn,« (KBr) cm"11770,1730,1600 UV A1111x (MeOH) nm (ε) 227 (sh, 40,270), 282 (4,550)
1H NMR (CDCI3) δ 7,3-7,9 (10H, m,2x C6H6), 5,55(1ΗΛ J = 8Hz,3"-H),5,32(1H,t,J = 8 Hz, 2"-H), 4,93(1 H, d, J = 8Hz, 1 "-H), 4,50(1 H, q, 7"-H), 1,31 (3H,d,J = 5Hz,7"-CH3).
Analyse berechnet für C61H48O17: C 65,80; H 4,55 Gefunden: C 65,28; H 4,98
Beispiel 8 Herstellung von 2"-0-Benzoyl-etoposid (VIII, R1 = CH3, R2 = H, R3 = PhCO-, R4 - H) Eine gerührte Lösung von 4'-Benzyloxycarbonyl-etoposid-2"-O-benzoat (54 mg, 0,07 mMol) In Ethanol/Aceton (2:1, 3n;l) hydriert
man 2 h In Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle (50 mg) bei 1 atm. Den Katalysator filtriert man ab und konzentriert das Filtrat auf, wobei man die Titelverbindung (40mg, 88%) in Form eines farblosen Pulvers erhält. Geschätzte Reinheit: 95% (durch HPLC).
SMP 289-2920C.
IR^m,x (KBr) cm"13450,1760,1730
UVX1111x (MeOH) nm (ε) 283 (4,470)
1H NMR (CDCI3) δ 7,4-7.8 (5H, m, COC6H6), 5,07 (1H, dd, J = 7,7 & 9,2Hz, 2"-H), 4,89 (1H, d, J = 7,7 Hz, 1 "-H), 4,80 (1H, q,J = 5,1 Hz, 7"-H), 4,23(1 H, dd, J = 4,8 8(10,3 Hz, 6"-Heq), 3,98(1 H, dt, J = 3,3 & 9,2 Hz, 3"-H), 3,64(1 H, t, J = 10,3Hz, 6"-Hax), 3,47 (1H, t, J = 9,2Hz, 4"-H), 3,40 (1H, dt, J = 4,8 & 10Hz, 5"-H), 2,74 (1H, d, J = 3,3Hz, 3"=OH), 1,41 (3H, d, J = 5,1 Hz, 7"-CH3).
Analyse berechnet für C36H34O14 · H2O: C60.84; H 5,11 Gefunden: 061,10; H 5,40
Beispiel 9 Herstellung von 3"-O-Benzoyl-etoposid (VIII, R1 = CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = PhCO) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 werden 34 mg (0,04 mMol) 4'-O-Benzyloxycarbonyl-etoposid-3"-0-benzoat hydriert,
wobei man die Titelverbindung (27 mg, 95%) in Form eines farblosen Feststoffes erhält, den man durch Säulenchromatographie reinigt, wobei man farblose Kristalle erhält. Geschätzte Reinheit 95% (durch HPLC).
SMP188-1910C.
IRiLx (KBr) cm"13 400 (br), 1730 UV λπ,» (MeOH) nm (ε) 223 (35,900), 280 (4,030)
1H NMR (CDCI3) δ 7,4-7,8 (5H, m, COPh), 5,38 (1H, t, J = 9,2Hz, 3"-H), 4,79 (1H, d, J = 7,7Hz, V-H), 4,72 (1H, q, J = 5,1 Hz,7"-H),4,22(1 H,dd,J = 5&10Hz,6"-Heq),3,67(1H,brt,J « 8Hz,2"-H),3,61 (1H,t,J = 10Hz,6"-Hax),3,59 (1H,t,J = 9,4Hz,4"-H),3,47(1H,m,5"-H),2,58<1H,br,2"-OH), 1,31 (3H,d,J - 5,1 Hz,7"-CH3).
Annlyse berechnet für C38H38Ou-2 H2O: C 59,31, H 4,98 Gefunden: . C 59,14; H 5,10
Beispiel 10 Herstellung von 2",3"-O-Di-benzoyl-etoposld (VIII, R1 = CH3, R2 » H, R3 = R4 = PhCO-) Eine gerührte Lösung von 4'-0-Ben2yloxycarbonyl-etoposid-2",3"-di-0-benzoat (130mg, 0,14mMol) in Ethylacetat/Ethanol/ Aceton (4:4:1; 4,5ml) wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 hydriert, wobei man die Titelverbindung (112 mg, etwa 100%)
in Form eines farblosen Pulvers erhält. Geschätzte Reinheit: 90% (durch HPLC).
SMP > 2950C IR^m« (KBr) cm"11770,1730
UV A011x (MeOH) nm (ε) 226 (sh, 24,200), 281, (3,470)
1HNMR (CDCI3) δ 7,3-8,0 (10H, m, 2x COC6H6), 5,67 (1H, t, J = 9,5Hz, 3"-H), 5,35 (1H, dd, J = 8,1 & 9,7Hz, 2"-H),498 (1H, d, J = 8,1 Hz, 1"-H), 4,73 (1H, q, J = 4,8Hz, 7"-H), 4,28 (1H, dd, J = 4,4 & 10,3 Hz, 6"-Heq), 3,69 (1H, t, J = 9,5 Hz, 4"-H), 3,67 (1H, t, J = 10Hz, 6"-Hax), 3,56 (1H, dt, J = 9,5 & 10Hz, 5"-H), 1,33 (3H, d, J = 4,8Hz, 7"-CH3).
AnalyseberechnetfürC«HwO,6· H2O: C63,39; H5,20 Gefunden: C 62,99; H 4,99
Beispiel 11 Unter Befolgung des in Beispiel 1 angegebenen allgemeinen Verfahrens und bei Verwendung von 4'-CBZ-teniposid anstelle von
4'-CBZ-etoposid erhält man 2",3"-Di-O-acetyl-teniposid.
Beispiel 12 Bei Wiederholung der allgemeinen Verfahren gemäß den Beispielen 2 bis 4 und Verwendung von 4'-CBZ-teniposid anstelle von
4'-CBZ-etoposid erhält man 2"-O-Acetyl-teniposld und S'-O-Acetyl-teniposid.
Beispiel 13 Bei Befolgung des allgemeinen Verfahrens gemäß Beispiel 6 und Verwendung von 4'-CBZ-tenlposld anstelle von 4'-CBZ-
etoposid erhält man 2",3"-Di-O-formyl-teniposid.
Beispiel 14 Bei Befolgung der allgemeinen Verfahren gemäß den Beispielen 7 bis 10 und Verwendung von 4'-CBZ-teniposid anstelle von
4'-CBZ-etoposid erhält man 2"-O-Benzoyl-teniposid, 3"-O-Benzoyl-tenlposid und 2",3"-Di-O-benzoyl-tenlposid.

Claims (10)

  1. R1 ausgewählt ist unter einem (C^^J-Alkyl-, (C2_2o)-Alkenyl-, (Ce-^-Cycloalkyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl-, (Ce.10)-Aryl- und (C7_14)-Aralkylrest; oder R1 und R2 jeweils eine (C^o^Alkylgruppe bedeuten;
    oder
    ' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C^-Cycloalkylgruppe
    bedeuten;
    einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere Rest eine (C1^)-Alkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet; oder
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter einem (C^-Alkanoyl- und
    Benzoylrest; und R5 ein Wasserstoffatom oder ein Phosphatgruppe bedeutet, dadurch
    gekennzeichnet, daß man
    a) eine Phenolschutzgruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel IXb einführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXa erhält
    IXa: Y IXb: Y
    Schutzgruppe H
    b) die 4'-phenolgeschützte Verbindung der allgemeinen Formel IXa mit einer geeigneten
    Carbonsäure oder einem acylierenden Derivat davon umsetzt, wobei man ein acylieites Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IXa erhält;
    c) die Schutzgruppe aus dem in Stufe Verhaltenen Produkt entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält, worin R6 ein Wasserstoffatom bedeutet; und gegebenenfalls
    d) das in Stufe c) erzeugte Produkt in das entsprechende 4'-Phosphat überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 ausgewählt ist unter einem Methyl-, 2-Thienyl- und einem Phenylrest.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R3 und R4 jeweils eine (C^-Alkonoylgruppe bedeuten.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin
    einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere Rest eine (C^-Alkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Veroindung erhält, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 ausgewählt ist unter einem Methyl- und einem 2-Thienylrest.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet, R3 und R4 jeweils eine Formylgruppe bedeuten und R5 ein
    Wasserstoffatom bedeutet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R1 ein Methylgruppe bedeutet, R3 und R4 jeweils eine Acetylgruppe bedeuten und R6 ein
    Wasserstoffatom bedeutet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R3 und R4 jeweils eine Benzoylgruppe bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der
    andere Rest eine (C^-Alkanoylgruppe bedeutet.
    11 Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der
    andere Rest eine Benzoylgruppe bedeutet.
    12. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man
    eine antitumorwirksame Menge einer Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger miteinander kombiniert.
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