DE60222515T2

DE60222515T2 - BenzoÄbÜpyranoÄ3,2-hÜacridin-7-on Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60222515T2
Application number: DE60222515T
Authority: DE
Inventors: Michel Koch; Francois Tillequin; Sylvie Michel; Elisabeth Seguin; Abdelhakim El Omri; John Hickman; Alain Pierre; Bruno Pfeiffer; Pierre Renard
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2001-07-25
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2008-07-03
Anticipated expiration: 2022-07-25
Also published as: JP2003055381A; SI1297835T1; CA2395652A1; US20030073841A1; DE60222515D1; AU2002300268B2; HU0202485D0; FR2827864A1; ATE373478T1; PT1297835E; NO20023556D0; AR036346A1; PL355188A1; ZA200205961B; KR20030010513A; CN1231484C; FR2827864B1; EA005374B1; HUP0202485A3; KR100498868B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen der Erfindung sind Derivate von Acronycin, einem Alkaloid, welches antitumorale Wirkungen entfaltet, die bei experimentellen Modellen nachgewiesen worden sind (J. Pharm. Sci. 55(8) (1966), 758-768). Trotz eines sehr breiten Wirkungsspektrums ist Acronycin jedoch wenig wirksam und nur mäßig aktiv. Weiterhin besitzt dieses Produkt eine geringe Löslichkeit, was seine biologische Verfügbarkeit ebenso begrenzt wie seine Anwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, die auf intravenösem Wege verabreicht werden können.
Es wurden verschiedene Modifizierungen an diesem Molekül durchgeführt, wie sie in J. Med. Chem. 39 (1996), 4762-4766 oder der EP 1 042 326 beschrieben sind, und die zu einer signifikanten Verbesserung der Wirkungsstärke, der antitumoralen Wirksamkeit und der Löslichkeit dieser Produkte geführt haben. Dennoch fordern die Bedürfnisse der Antikrebstherapie die ständige Entwicklung neuer antitumoraler Mittel mit dem Ziel, Arzneimittel zu erhalten, die gleichzeitig wirksamer sind und besser vertragen werden. Insbesondere stellen die festen Tumore wegen ihrer gegen die bestehenden Produkten eigenen und/oder erworbenen Resistenz ein großes Problem der Antikrebs-Chemotherapie dar. Weiterhin haben sich diese Verbindungen, die sich gegenüber bestimmten Zelllinien als sehr wirksam erwiesen haben, gegenüber anderen Zelllinien als inaktiv oder sogar toxisch gezeigt. Es ist daher von wesentlicher Bedeutung, eine möglichst große Vielfalt von Produkten zur Verfügung zu haben, die eine starke cytotoxische Wirkung aufweisen, um in dieser Weise wirksamere Behandlungsmöglichkeiten gegenüber der Gesamtheit von Tumorerkrankungen mit geringeren Nebenwirkungen und einer möglichst langen Wirkungsdauer zur Verfügung zu haben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, in vitro und in vivo eine überraschende cytotoxische Wirksamkeit, die der derzeit beobachteten überlegen ist. So besitzen die von der Anmelderin gefundenen Verbindungen Antitumorwirkungen, die sie besonders nützlich machen bei der Behandlung von Krebs und insbesondere von festen Tumoren.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

– X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus:
– Wasserstoff- und Halogenatomen,
– Mercapto-, Cyano-, Nitro-, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkyl-, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl- und geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Trihalogenalkylcarbonylamino-gruppen,
– Gruppen der Formeln ORa, NRaRb, -NRa-C(O)-T₁, -O-C(O)-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -NRa-T₂-NRaRb, -NRa-T₂-ORa und -NRa-T₂-CO₂Ra, in denen:
– Ra eine Gruppe darstellt ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen,
– Rb eine Gruppe darstellt ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, oder Ra + Rb gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls im Rahmen des cyclischen Systems ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält,
– T₁ eine Gruppe darstellt ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₂-C₆)-Alkenyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkyl und einer geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe substituiert ist ausgewählt aus -ORa und -NRaRb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
– T₂ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette darstellt,
– oder X und Y, wenn sie in benachbarten Positionen stehen, gemeinsam eine Methylendioxygruppe oder Ethylendioxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass die Substituenten X und Y an dem einen oder dem anderen der beiden benachbarten Benzolringe vorliegen können,
– R₁ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet,
– R₂ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen und Gruppen ORa, NRaRb, -NRa-C(O)-T₁, -O-C(O)-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -NRa-T₂-NRaRb, -NRa-T₂-ORa und -NRa-T₂-CO₂Ra, worin Ra, Rb, T₁ und T₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– R₃ und R₄, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeuten,
– W eine Gruppe der Formel -CH(R₅)-CH(R₆)- bedeutet, in der:
– R₅ und/oder R₆ eine Gruppe darstellen ausgewählt aus -W₁-C(W₂)-W₃-T₁, -W₁-S(O)_n-W₃-T₁ und -W₁-S(O)_n-T₁, in denen:
– W₁ ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein durch ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellt,
– W₂ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,
– W₃ ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein durch ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellt oder eine Bindung, wenn T₁ eine C₄-Alkenylgruppe bedeutet,
– T₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
– n eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 oder 2 darstellt,

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Unter Aryl versteht man eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten aufweist, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitro, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylamino oder -Dialkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Acyl und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy.
Unter Isomeren versteht man die optischen Isomeren, das heißt die Enantiomeren und die Diastereoisomeren.
Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Lysin, etc...
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
Gemäß einer vorteilhaften Variante der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen die Verbindungen der Formel (IA):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (IA) sind die Verbindungen, bei denen R₅ und R₆ identisch sind und eine Gruppe der Formel -W₁-C(W₂)-W₃-T₁ oder -W₁-S(O)_n-T₁ darstellen, worin W₁, W₂, W₃, T₁ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Gemäß einer besonders interessanten Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Formel (IA) die Verbindungen, bei denen R₅ und R₆ identisch sind und eine Gruppe der Formel -W₁-C(W₂)-W₃-T₁ bedeuten, worin W₁ ein Sauerstoffatom, W₂ ein Sauerstoffatom, W₃ ein Stickstoffatom, welches durch ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe substituiert ist, bedeutet und T₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Formel (IA) die Verbindungen, bei denen R₅ und R₆, die identisch sind, eine Gruppe der Formel -W₁-S(O)_n-T₁ bedeuten, worin W₁ ein Sauerstoffatom darstellt, T₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und n den Wert 2 besitzt.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R₃ und R₄ sind die geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R₂ sind Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, NRaRb, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -NRa-T₂-NRaRb und -NRa-T₂-ORa, worin Ra, Rb, T₁ und T₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen:

– (1S,2S)-1-{[(Dimethylamino)-carbonyl]-oxy}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-dimethylcarbamat und
– (1S,2S)-6-Methoxy-3,3,14-trimethyl-2-{[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-oxy}-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-1-yl-4-methylbenzolsulfonat.

Die Enantiomeren, Diastereoisomeren, N-Oxide sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen sind integraler Bestandteil der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (VI) verwendet:
in der X, Y, R, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher Verbindung der Formel (VI) man gegebenenfalls das Stickstoffatom durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder eines Dialkylsulfats in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder unter Bedingungen des Phasentransfers substituiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (IX):
in der X, Y, R, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'₁ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formel (IX) man der Einwirkung eines Alkylierungsmittels oder eines Acylierungsmittels bei klassischen Bedingungen der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
in der X, Y, R'₁, R3 und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'₂ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus ORa, -O-C(O)-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, worin Ra, Rb, T₁ und T₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (X) man dann, wenn R'₂ eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XI) behandelt: HNRaR₁₀ (XI)in der Ra ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet und R₁₀ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Rb, -C(O)-T₁, -T₂-NRaRb, -T₂-ORa und -T₂-CO₂Ra, in denen Ra, Rb, T₁ und T₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (XII):
in der X, Y, R'₁, R₃, R₄ Ra und R₁₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (VI), (IX), (X) und (XII) die Verbindungen der Formel (XIII) bildet:
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (XIII) man:

a) → entweder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XIV): Hal-C(W₂)-T₁ (XIV)in der Hal ein Halogenatom darstellt und W₂ und T₁ die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, W₂ und T₁ die oben angegebenen Bedeutungen besit zen,
b) → oder der Einwirkung eines Mittels zur Oxidation der Alkenfunktionen unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XV):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XV) man mit einer Verbindung der Formel (XVI) behandelt: Hal-G₁ (XVI)in der Hal ein Halogenatom darstellt und G₁ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -C(W₂)-W₃-T₁, -C(W₂)-T₁, -S(O)_n-W₃-T₁ und -S(O)_n-T₁, worin W₂, W₃, T₁ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/b), (I/c) und (I/d), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/c) und/oder (I/d) man:
– entweder der Einwirkung eines Alkohols der Formel R₂₀-OH, worin R₂ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/c1) bzw. (I/d1):
in denen X, Y, R₁, R₂₀, R₃, R₄, G₁ und R₂₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder der Einwirkung eines Anhydrids der Formel (R₃₀CO)₂O, in der R₃₀ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/c2) bzw. (I/d2):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, G₁ und R₃₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder den Bedingungen der Dehydratisierung in saurem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/c3) bzw. (I/d3), Sonderfällen der Verbindungen der Formel ((I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
c) → oder der Einwirkung einer Persäure oder von Dimethyldioxiran unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVII):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVII) man mit Ammoniak oder mit einem primären Amin behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formeln (XVIII/a) und/oder (XVIII/b):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R_c ein Wasserstoffatom bedeutet und R_a ein Wasserstoffatom bedeutet in dem Fall, da das verwendete Reagens Ammoniak ist, oder eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁- C₆)-alkyl in dem Fall, da das verwendete Reagens ein primäres Amin ist, von welchen Verbindungen der Formeln (XVIII/a) und (XVIII/b) man die Alkoholfunktion mit einer Schutzgruppe für die Hydroxygruppen schützt und dann der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XVI) Hal-G₁, wie sie oben definiert worden ist, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIX/a) bzw. (XIX/b):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P₁ eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktionen darstellt, von welchen Verbindungen der Formeln (XIX/a) und (XIX/b) man die Schutzgruppe der Hydroxygruppe abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/e1) bzw. (I/f1), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/e1) und (I/f1) man:
– entweder der Einwirkung eines Anhydrids der Formel (R₃₀CO)₂O, in der R₃₀ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/e2) bzw. (I/f2), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a, G₁ und R₃₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder Bedingungen der Deshydratation in saurem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e3) bzw. (I/f3), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
d) → oder der Einwirkung von NaN₃ in Gegenwart von Wasserstoffperoxid gefolgt von einer Reduktionsstufe unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XX):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XX) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XVI) Hal-G₁, wie sie oben definiert worden ist, unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
e) → oder der Einwirkung von Kaliumpermanganat in polarem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXI):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XXI) man entweder der Einwirkung eines Alkylierungsmittels oder Acylierungsmittels unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₄₀ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Acylgruppe bedeutet, von welchen Verbindungen der Formel (XXI) man die Hydroxyfunktion durch eine in klassischer Weise in der organischen Synthese verwendete Schutzgruppe schützt und dann der Einwirkung von P₂S₅ unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXII):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P₁ eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktionen darstellt, welche Verbindungen der Formel (XXII) man mit einem Reduktionsmittel behandelt und dann einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxyfunktion unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXIII):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XXIII) man mit einer Verbindung der Formel (XVI), wie sie oben definiert worden ist, umsetzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, G₁, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/i) der Einwirkung eines Alkylierungsmittels, eines Acylierungsmittels oder einer Verbindung der Formel (XVIa): Hal-G'₁ (XVIa)in der Hal ein Halogenatom darstellt und G'₁ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -C(W₂)-W₃-T₁, -C(W₂)-T₁, -S(O)_n-W₃-T₁ und -S(O)_n-T₁, in denen W₂, W₃, T₁ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterworfen werden können, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, G₁, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und G₂ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus G'₁, wie sie oben definiert worden ist, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkylcarbonyloxy, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/j), (I/c₁) bis (I/c₃), (I/d₁) bis (I/d₃), (I/e₁) bis (I/e₃) und (I/f₁) bis (I/f₃) die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren auftrennt, gewünschtenfalls in ihre N-Oxide überführt und gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.

Die Verbindungen der Formel (VI) können mit Vorteil erhalten werden:

– entweder ausgehend von Derivaten der 3-Amino-2-naphthalin-carbonsäure (II):
in der X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Phloroglucinolderivat der Formel (III):
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
in der X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man anschließend unter basischen Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkin der Formel (V):
in der Hal ein Halogen bedeutet und R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI), wie sie oben definiert worden ist,
– oder ausgehend von 3-Halogen-2-naphthalincarbonsäure-Derivaten der Formel (VII):
in der X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, welche man mit einem Aminochromen-Derivat der Formel (VIII):
in der R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, umsetzt, so dass man ebenfalls die Verbindungen der Formel (VI) erhält, wie sie oben definiert worden ist.

Die Verbindungen der Formel (XIII) sind Synthesezwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Unter den Verbindungen der Formel (XIII) unterscheidet man:

– Die Verbindungen der Formel (IB₁):
in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (IB) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Aminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppe substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Acyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkylcarbonyl,
– und die Verbindungen der Formel (IB₂):
in der R₁, R₃, R₄, T₂, Ra, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Verbindungen der Formeln (IB₁) und (IB₂) sind neu und besitzen eine cytotoxische Wirkung. Sie sind daher nützlich bei der Behandlung von Krebs.
Die Verbindungen der Formel (XXI) sind ebenfalls Synthesezwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), namentlich die Verbindungen der Formel (IC). Diese Verbindungen der Formel (XXI) besitzen ebenfalls eine cytotoxische Wirkung. Ihre Anwendung als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen macht diese nützlich zur Behandlung von Krebs.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VII), (VIII), (XI), (XIV) und (XVI) sind handelsübliche Produkte und werden mit Hilfe von klassischen Methoden der organischen Chemie, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen besonders interessante Antitumorwirkungen. Sie entfalten gegenüber Zelllinien, die aus murinen und menschlichen Tumoren gewonnen worden sind, eine ausgezeichnete in vitro-Cytotoxizität als Folge einer spezifischen Blockierung des Zellzyklus und sie sind in vivo bei Mäusen gegenüber transplantierbaren murinen und menschlichen Tumoren wirksam. Die charakteristischen Wirkungen dieser Verbindungen ermöglichen ihre Verwendung in der Therapie als Antitumormittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), ihre Enantiomeren, Diastereoisomeren, N-Oxide oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen oder Trägermaterialien enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, intravaginalem, rektalem, nasalem, perlingualem, bukkalem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die parenterale Injektion umfassen insbesondere wässrige und nichtwässrige sterile Lösun gen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver, aus denen injizierbare Lösungen oder Dispersionen bereitet werden können.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung von Festsubstanzen umfassen insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Gelkapseln, Granulate und für die orale, nasale, bukkale oder Okulare flüssige Verabreichung insbesondere Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Sirupe und Aerosolpräparate.
Die pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, während die Präparate für die per- oder transkutane Verabreichung insbesondere Pulver, Aerosole, Cremes, Salben, Gele und Pflaster umfassen.
Die oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Als inerte, nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien oder Hilfsstoffe kann man insbesondere und in nicht einschränkender Weise nennen Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Bindemittel, Quellmittel, Sprengmittel, Verzögerungsmittel, Gleitmittel, Absorptionsmittel, Suspendiermittel, Farbstoffe, Aromastoffe, etc...
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängig von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg der verwendeten pharmazeutischen Zubereitung, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen. Die Dosierung erstreckt sich von 0,1 mg bis 1000 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrenweisen hergestellt. Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
Die Strukturen der in den Beispielen und den Herstellungsbeispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum,...) bestimmt.
Die Schmelzpunkte wurden entweder auf der Kofler-Heizplatte oder auf der Heizplatte unter dem Mikroskop gemessen. Wenn die Verbindung in Form eines Salzes existiert, entspricht der Schmelzpunkt jenem des Produkts in der Salzform.
Herstellungsbeispiel 2: (±)-cis-1,2-Dihydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
Man gibt zu einer Lösung von 2 g des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 und 0,9 g 4-Methylmorpholin-N-Oxid-monohydrat in 40 ml einer t-Butanol/Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung (10/3/1) 2,5 % Osmiumtetroxid in Lösung in 3,8 ml 2-Methyl-2-propanol. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur gibt man 105 ml einer gesättigten NaHSO₃-Lösung zu, rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde und extrahiert dann mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) führt zu 1,3 g des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 194°C.
Herstellungsbeispiel 5: (±)-cis-1,2-Dihydroxy-6-(diethylaminopropylamino)-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 verwendet.
Herstellungsbeispiel 6: (±)-1-Amino-2-hydroxy-6-methoxy-3‚3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on

Stufe A: (±)-1-Azido-2-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano(3,2-h]acridin-7-on

Man gibt zu einer Lösung von 0,15 g der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung und 0,5 g NaN₃ in 6 ml Chloroform langsam bei Raumtemperatur 3 ml Trifluoressigsäure. Nach dem Rühren während 12 Stunden gibt man 1 Äquivalent NaN₃ zu und setzt die Reaktion während weiterer 12 Stunden bei Raumtemperatur fort. Anschließend wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, chromatographiert über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) und isoliert das erwartete Produkt.

Stufe B: (±)-1-Amino-2-hydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on

Man rührt eine Lösung, die 0,2 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung und 0,09 g Pd/C in 5 ml Ethanol enthält, während 48 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) und isoliert das gewünschte Produkt.
Herstellungsbeispiel 8: 1,2-Diamino-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
Durch Chromatographie über Kieselgel isoliert man dieses Nebenprodukt, das sich bei der Synthese der Verbindung des Herstellungsbeispiels 6 bildet.
Beispiel 7: (±)-cis-1,2-Dipentenoyloxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
Man gibt eine Lösung von 1,48 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in 15 ml wasserfreiem Pyridin zu 14,8 mMol Pentenoylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur und extrahiert dann mit Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: Gradient von 0,2 bis 2 %) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 152°C
Beispiel 8: (±)-cis-1-Hydroxy-6-methoxy-2-pentenoyloxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-on
Man isoliert das Coprodukt durch Chromatographie der Verbindung von Beispiel 7 über Kieselgel.
Schmelzpunkt: 194°C
Beispiel 11: (1S,2S)-1-{[(Dimethylamino)-carbonyl]-oxy}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-dimethylcarbamat
Man wäscht in einem Kolben 0,698 mMol Natriumhydrid dreimal mit Hexan, kühlt dann auf –10°C ab und gibt eine Lösung von 0,123 mMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach der tropfenweisen Zugabe von 0,327 mMol N,N-Dimethylcarbamoylchlorid bei –10°C setzt man das Rühren während 3 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur fort. Man unterbricht die Reaktion durch Zugabe von 50 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten NaHCO₃-Lösung, um einen pH-Wert von 8 zu erzielen. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erwartete Produkt aus Ethylacetat um.
Schmelzpunkt: 173°C
Beispiel 13: (1S,2S)-6-{[3-(Diethylamino)-propyl]-amino}-1-{[(dimethylamino)-carbonyl]-oxy}-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-dimethylcarbamat
Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 11, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 5 verwendet.
Beispiel 14: (1S,2S)-1-{[(Dimethylamino)-carbonyl]-amino}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-dimethylcarbamat
Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 11, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 6 verwendet.
Beispiel 15: N'-((1S,2S)-1-{[(Dimethylamino)-carbothioyl]-amino}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzolb]pyrano [3,2-h]acridin-2-yl)-N,N-dimethylthioharnstoff
Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 11, Stufen 1 bis 2, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 8 und als Reaktionsteilnehmer Dimethylthiocarbamoylchlorid verwendet.
Beispiel 23: (±)-cis-{[(Diethylamino)-carbonyl]-oxy}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-diethylcarbamat
Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 11, wobei man das Reaktionsteilnehmer N,N-Diethylcarbamoylchlorid verwendet.
Schmelzpunkt: 193°C
Beispiel 24: (±)-cis-1-{[(Diisopropylamino)-carbonyl]-oxy}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-diisopropylcarbamat
Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 11, wobei man als Reagens N,N-Diisopropylcarbamoylchlorid verwendet.
Schmelzpunkt: 149,5°C
Beispiel 25: (±)-cis-1-{[(Dibutylamino)-carbonyl]-oxy}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-dibutylcarbamat
Man erhält das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 11, wobei man als Reaktionsteilnehmer N,N-Dibutylcarbamoylchlorid verwendet.
Schmelzpunkt: 138°C
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
BEISPIEL 27: in vitro-Aktivität
Man verwendet murine Leukämie L1210 in vitro. Man züchtet die Zellen in dem vollständigen Kulturmedium RPMI 1640, das 10 % Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 5 E/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält, pH: 7,4. Man verteilt die Zellen in Mikronäpfchenplatten und behandelt sie während 4 Verdoppelungszeiten, das heißt während 48 Stunden mit den cytotoxischen Verbindungen. Anschließend bestimmt man die Anzahl der lebensfähigen Zellen quantita tiv durch kolorimetrische Untersuchung, nämlich dem Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res., 47 (1987), 936-942). Die Ergebnisse sind als IC₅₀-Werte, das heißt die cytotoxische Konzentration, die die Vermehrung der behandelten Zellen um 50 % inhibiert, angegeben. Beispielsweise zeigen die Verbindungen der Beispiele 11 bzw. 7 IC₅₀-Werte von 0,78 μM bzw. 0,52 μM und besitzen demzufolge eine stärkere Wirkung als die Vergleichssubstanz Acronycin.
BEISPIEL 28: in vivo-Aktivität
1-Antitumorale Wirkung gegenüber der Leukämie P 388
Die Zelllinie P388 (murine Leukämie) wurde vom National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Man inokuliert die Tumorzellen (10⁶ Zellen) am Tag 0 in dem Peritonealraum von weiblichen Mäusen B6D2F1 (Iffa Credo, Frankreich). Man verwendet pro Versuchsgruppe sechs Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 20 g. Man verabreicht die zu untersuchenden Produkte auf intraperitonealem Wege am Tag 1.
Die antitumorale Wirkung ist in % T/C angegeben:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei diesem Modell mit einem T/C-Wert von > 150% sehr wirksam, während Acronycin nur eine marginale Wirkung zeigt.
2 – Antitumorale Wirkung auf das Kolonadenokarzinom C38
Man implantiert Tumorfragmente des Kolonadenokarzinoms C38 mit einem Gewicht von etwa 30 mg am Tag 0 unter die Haut von B6D2F1-Mäusen (Iffa Credo, Frankreich).
Nach dem Wachsen des Tumors trennt man die Tiere in Kontrollgruppen (18 Tiere) und behandelte Gruppen (6 bis 7 Tiere), die im Hinblick auf die Tumorgröße homogen sind. Man verabreicht die Produkt auf intravenösem Wege einmal wöchentlich während 3 Wochen (an den Tagen 10, 17 und 24) in ihrer maximal verträglichen Dosis (MTD), MTD/2 und MTD/4.
Man misst die Tumoren zweimal pro Woche und berechnet die Tumorvolumina mit der folgenden Formel: Volumen (mm3) = Länge (mm) × Breite (mm2)/2.
Die Tumoraktivität ist in % T/C angegeben:
wobei VO und Vt für das Anfangsvolumen des Tumors und sein Volumen zum Messzeitpunkt t bedeuten.
Die optimale Dosis ist die Dosis, die ohne einen toxischen Effekt (vorzei tiger Tod oder Gewichtsverlust von mehr als 20 %) den geringsten T/C-Wert ergibt.
Beispielsweise zeigen die Verbindungen der Beispiele 7 und 11 eine Antitumorwirkung von 30 % bei einer optimalen Dosis von 12,5 mg/kg bzw. 41 % bei einer optimalen Dosis von 25 mg/kg, während Acronycin eine Antitumorwirkung von 27 % ergibt bei einer optimalen Dosis von 100 mg/kg, was auf das starke therapeutische Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist. BEISPIEL 29: Pharmazeutische Zubereitung: injizierbare Lösung

Verbindung von Beispiel 11 10 mg

Destilliertes Wasser für Injektionszwecke 25 ml

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: – X und Y, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus: – Wasserstoff- und Halogenatomen, – Mercapto-, Cyano-, Nitro-, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkyl-, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl- und geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Trihalogenalkylcarbonylamino-gruppen, – Gruppen der Formeln ORa, NRaRb, -NRa-C(O)-T₁, -O-C(O)-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -NRa-T₂-NRaRb, -NRa-T₂-ORa und -NRa-T₂-CO₂Ra, in denen: – Ra eine Gruppe darstellt ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, – Rb eine Gruppe darstellt ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppen, oder Ra + Rb gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls im Rahmen des cyclischen Systems ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff enthält, – T₁ eine Gruppe darstellt ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₂-C₆)-Alkenyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkyl und einer geradkettigen oder verzweigten -(C₁-C₆)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe substituiert ist ausgewählt aus ORa und -NRaRb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und – T₂ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylenkette darstellt, – oder X und Y, wenn sie in benachbarten Positionen stehen, gemeinsam eine Methylendioxygruppe oder Ethylendioxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass die Substituenten X und Y an dem einen oder dem anderen der beiden benachbarten Benzolringe vorliegen können, – R₁ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, – R₂ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen und Gruppen ORa, NRaRb, -NRa-C(O)-T₁, -O-C(O)-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -NRa-T₂-NRaRb, -NRa-T₂-ORa und -NRa-T₂-CO₂Ra, worin Ra, Rb, T₁ und T₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – R₃ und R₄, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeuten, – W eine Gruppe der Formel -CH(R₅)-CH(R₆)- bedeutet, in der: – R₅ und/oder R₆ eine Gruppe darstellen ausgewählt aus -W₁-C(W₂)-W₃-T₁, -W₁-S(O)_n-W₃-T₁ und -W₁-S(O)_n-T₁, in denen: – W₁ ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein durch ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellt, – W₂ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, – W₃ ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein durch ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellt oder eine Bindung, wenn T₁ eine C₄-Alkenylgruppe bedeutet, – T₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und – n eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 oder 2 darstellt, wobei dann, wenn eine der beiden Gruppen R₅ und R₆ eine Gruppe der oben definierten Art darstellt, die andere der genannten Gruppen R₅ oder R₆ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkylcarbonyloxy und gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiertem Amino, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, dass man unter Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe versteht, die gegebenenfalls einen oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten aufweist, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitro, Amino, Alkylamino oder geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Dialkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Acyl und geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, und man unter Isomeren die optischen Isomeren versteht.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ und R₆, die identisch sind und eine Gruppe der Formel -W₁-C(W₂)-W₃-T₁ oder -W₁-S(O)_n-T₁ darstellen, in der W₁, W₂, W₃, T₁ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ und R₆, die identisch sind und eine Gruppe der Formel -W₁-C(W₂)-W₃-T₁ darstellen, in der W₁ ein Sauerstoffatom, W₂ ein Sauerstoffatom, W₃ ein Stickstoffatom, welches durch ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe substituiert ist, bedeuten und T₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ und R₆, die identisch sind und eine Gruppe der Formel -W₁-S(O)_n-T₁ bedeuten, in der W₁ ein Sauerstoffatom darstellt, T₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und n den Wert 2 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ und R₄, die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, NRaRb, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, -NRa-T₂-NRaRb und -NRa-T₂-ORa, in denen Ra, Rb, T₁ und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: – (1S,2S)-1-{[(Dimethylamino)-carbonyl]-oxy}-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-2-yl-dimethylcarbamat und – (1S,2S)-6-Methoxy-3,3,14-trimethyl-2-{[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-oxy}-7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-1-yl-4-methylbenzolsulfonat, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (VI) verwendet:
in der X, Y, R, R₃ und R₄ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher Verbindung der Formel (VI) man gegebenenfalls das Stickstoffatom durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder eines Dialkylsulfats in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels in einem aprotischen polaren Lösungsmittel oder unter Bedingungen des Phasentransfers substituiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (IX):
in der X, Y, R, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R', eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formel (IX) man der Einwirkung eines Alkylierungsmittels oder eines Acylierungsmittels bei klassischen Bedingungen der organischen Synthese unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
in der X, Y, R'₁, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'₂ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus ORa, -O-C(O)-T₁, -O-T₂-NRaRb, -O-T₂-ORa, worin Ra, Rb, T₁ und T₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (X) man dann, wenn R'₂ eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XI) behandelt: HNRaR₁₀ (XI)in der Ra ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet und R₁₀ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Rb, -C(O)-T₁, -T₂-NRaRb, -T₂-ORa und -T₂-CO₂Ra, in denen Ra, Rb, T₁ und T₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XII):
in der X, Y, R'₁, R₃, R₄ Ra und R₁₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (VI), (IX), (X) und (XII) die Verbindungen der Formel (XIII) bildet:
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XIII) man: a) → entweder der Einwirkung eines Mittels zur Oxidation der Alkenfunktionen unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XV):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XV) man mit einer Verbindung der Formel (XVI) behandelt: Hal – G₁ (XVI)in der Hal ein Halogenatom darstellt und G₁ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -C(W₂)-W₃-T₁, -C(W₂)-T₁, -S(O)_n-W₃-T₁ und -S(O)_n-T₁, worin W₂, W₃, T₁ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/b), (I/c) und (I/d), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/c) und/oder (I/d) man: – entweder der Einwirkung eines Alkohols der Formel R₂₀-OH, worin R₂ eine ge radkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/c1) bzw. (I/d1):
in denen X, Y, R₁, R₂₀, R₃, R₄, G₁ und R₂₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder der Einwirkung eines Anhydrids der Formel (R₃₀CO)₂O, in der R₃₀ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/c2) bzw. (I/d2):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, G₁ und R₃₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder den Bedingungen der Dehydratisierung in saurem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/c3) bzw. (I/d3), Sonderfällen der Verbindungen der Formel ((I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, b) → oder der Einwirkung einer Persäure oder von Dimethyldioxiran unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVII):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVII) man mit Ammoniak oder mit einem primären Amin behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formeln (XVIII/a) und/oder (XVIII/b):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R_c ein Wasserstoffatom bedeutet und R_a ein Wasserstoffatom bedeutet in dem Fall, da das verwendete Reagens Ammoniak ist, oder eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkyl in dem Fall, da das verwendete Reagens ein primäres Amin ist, von welchen Verbindungen der Formeln (XVIII/a) und (XVIIIb) man die Alkoholfunktion mit einer Schutzgruppe für die Hydroxygruppen schützt und dann der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XVI) Hal-G₁, wie sie oben definiert worden ist, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIX/a) bzw. (XIX/b):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P₁ eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktionen darstellt, von welchen Verbindungen der Formeln (XIX/a) und (XIX/b) man die Schutzgruppe der Hydroxygruppe abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/e1) bzw. (I/f1), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/e1) und (I/f1) man: – entweder der Einwirkung eines Anhydrids der Formel (R₃₀CO)₂O, in der R₃₀ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe, Arylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe bedeutet, unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/e2) bzw. (I/f2), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a, G₁ und R₃₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder Bedingungen der Deshydratation in saurem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e3) bzw. (I/f3), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, c) → oder der Einwirkung von NaN₃ in Gegenwart von Wasserstoffperoxid gefolgt von einer Reduktionsstufe unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XX):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XX) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XVI) Hal-G₁, wie sie oben definiert worden ist, unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und G₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, d) → oder der Einwirkung von Kaliumpermanganat in polarem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXI):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (XXI) man die Hydroxyfunktion durch eine in klassischer Weise in der organischen Synthese verwendete Schutzgruppe schützt und dann der Einwirkung von P₂S₅ unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXII):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und P₁ eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktionen darstellt, welche Verbindungen der Formel (XXII) man mit einem Reduktionsmittel behandelt und dann einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxyfunktion unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (XXIII):
in der X, Y, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XXIII) man mit einer Verbindung der Formel (XVI), wie sie oben definiert worden ist, umsetzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, G₁, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/i) der Einwirkung eines Alkylierungsmittels, eines Acylierungsmittels oder einer Verbindung der Formel (XVIa): Hal-G'₁ (XVIa)in der Hal ein Halogenatom darstellt und G'₁ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus -C(W₂)-W₃-T₁, -C(W₂)-T₁, -S(O)_n-W₃-T₁ und -S(O)_n-T₁, in denen W₂, W₃, T₁ und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterworfen werden können, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der X, Y, G₁, R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und G₂ eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus G'₁, wie sie oben definiert worden ist, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C₁-C₆)-alkylcarbonyloxy, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/j), (I/c₁) bis (I/c₃), (I/d₁) bis (I/d₃), (I/e₁) bis (I/e₃) und (I/f₁) bis (I/f₃) die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren auftrennt, gewünschtenfalls in ihre N-Oxide überführt und gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, nützlich als Arzneimittel zur Behandlung von Krebs.
Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (XXI), wie sie in Anspruch 8 definiert ist, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend als Wirkstoff 2-Hydroxy-6-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-1,7(14H)-dion allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, nützlich als Arzneimittel für die Behandlung von Krebs.