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Camptothecin
ist eine natürliche
Verbindung, die zum ersten Mal aus den Blättern und aus der Rinde der
chinesischen Pflanze camptotheca acuminata isoliert wurde (vgl.
Wall und Mitarbeiter, J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). Camptothecin
ist eine pentacyclische Verbindung, die aus einem Indolizino[1,2-b]chinolin-Fragment
besteht, das mit einem α-Hydroxylacton
mit sechs Kettengliedern verschmolzen ist. Der Kohlenstoff in Position
20, der die α-Hydroxy-Gruppe
trägt,
ist asymmetrisch und verleiht dem Molekül ein Drehvermögen. Die
natürliche
Form des Camptothecins besitzt die absolute Konfiguration "S" bei dem Kohlenstoff 20 und entspricht
der folgenden Formel:
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Camptothecin
hat eine antiproliferative Wirkung in mehreren Krebszellinien, die
die Zellinien von menschlichen Dickdarm-, Lungen- und Brusttumoren
umfassen (Suffnes, M. und Mitarbeiter: The Alkaloids Chemistry and
Pharmacology, Bross, A., ed. Band 25, S. 73 (Academic Press, 1985)).
Man schlägt
vor, daß die
antiproliferative Wirkung von Camptothecin mit seiner hemmenden
Wirkung gegenüber
der DNA-Topoisomerase
I in Zusammenhang steht.
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Es
wurde gezeigt, daß das α-Hydroxylacton
eine absolute Notwendigkeit für
die Wirkung von Camptothecin in vivo und gleichzeitig in vitro ist
(Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M., und Mitarbeiter,
ed., S. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. und Mitarbeiter, Cancer Res.
55:753 (1995); Hertzberg und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 32:715 (1982)
und Crow und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). Derivate
des Camptothecins mit einem α-Hydroxylacton
sind beispielsweise in der Anmeldung WO 98/35940 beschrieben. Die
Anmelderin hat dann eine neue Klasse von Camptothecin-Analogen entwickelt,
in denen ein β-Hydroxylacton
das natürliche α-Hydroxylacton
des Camptothecins ersetzt (vgl. die Patentanmeldungen WO 97/00876, WO
98/28304 und WO 98/28305).
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Die
vorliegende Anmeldung betrifft neue β-Hydroxylacton-Analoge von Camptothecin,
deren biologische Aktivität,
beispielsweise ausgedrückt
in die Proliferation von Tumorzellenkolonien hemmenden Konzentrationen,
auf unerwartete Weise höher
als die Wirkung der bereits bekannten Verbindungen ist. Gegenstand der
Erfindung sind ferner die oben genannten Verbindungen sowie die
sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von
Medikamenten. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
von erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Gegenstand
der Erfindung sind deshalb die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), dadurch gekennzeichnet, dass sie
entweder der Formel I
A entsprechen
in der:
R
1 einen
Niederalkyl-Rest darstellt;
R
2, R
3, R
4 und R
5 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, einen Halogen-Rest oder einen Rest -OSO
2R
10 darstellen;
R
6 ein Wasserstoffatom, einen linearen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls
mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten
substituiert ist, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylniederalkyl, Nitro, Halogen, -(CH
2)
mSiR
7R
8R
9, substituiertes oder nicht substituiertes
Aryl oder substituiertes oder nicht substituiertes Arylniederalkyl
darstellt, wobei der oder die gleichen oder verschiedenen Substituenten
der Arylgruppen aus den Resten ausgewählt sind: Niederalkyl, Hydroxy,
Halogen, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, CF
3 oder OCF
3;
R
7, R
8 und R
9 unabhängig
voneinander einen Niederalkylrest darstellen;
R
10 einen
Niederalkyl-Rest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen
oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist, oder Aryl darstellt,
das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Niederalkylresten substituiert ist;
m eine ganze Zahl zwischen
0 und 6 ist;
wobei gilt, dass, wenn R
2 H
darstellt, dann
• R
6 einen linearen oder verzweigten Alkylrest
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, -(CH
2)
mSiR
7R
8R
9 oder Aryl darstellt, das mit einem oder
mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert
ist, die aus den Resten Di(niederalkyl)amino oder OCF
3 ausgewählt sind,
und/oder
• mindestens
einer der Reste R
3, R
4 oder
R
5 -OSO
2R
10 darstellt;
oder einer der folgenden
Formeln
(5R)-5-Ethyl-11-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Benzyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-bchinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Cyclohexyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(4-methylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-10-Chlor-5-ethyl-12-(2-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Benzyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino
[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-5-hydroxy-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Chlor-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-hydroxymethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-isobutyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-neopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(3-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-[4-(tert-Butyl)phenyl]-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Ethoxyethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10,11-trifluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
oder
ihre Additionssalze.
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In
den oben stehenden Definitionen stellt der Ausdruck Halogen einen
der Reste Fluor, Chlor, Brom oder Iod und vorzugsweise Chlor, Fluor
oder Brom dar. Unter Niederalkylrest versteht man in der vorliegenden Anmeldung
einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl oder
Isohexyl. Von den Alkylresten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen kann
man die Niederalkyle nennen, wie sie oben definiert sind, aber auch
die Reste Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. Die Niederalkoxyreste
können
den oben angeführten
Alkylresten entsprechen, wie z.B. den Resten Methoxy, Ethoxy, Propyloxy
oder Isopropyloxy, aber auch linearem, sekundärem oder tertiärem Butoxy.
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Der
Begriff Cycloalkyl bezeichnet einen Ring von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Der Begriff Cycloalkylniederalkyl bezeichnet die Reste, bei denen
die Reste Cycloalkyl bzw. Niederalkyl so sind, wie oben definiert
wurde, wie z.B. Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl. Der Begriff Aryl
bezeichnet eine mono-, di- oder tricyclische Kohlenwasserstoffverbindung
mit mindestens einem aromatischen Ring, wobei jeder Ring maximal
7 Glieder enthält,
wie z.B. Phenyl, Naphtyl, Anthracyl, Biphenyl oder Indenyl. Die
Arylniederalkylreste bezeichnen die Reste, bei denen die Reste Aryl
bzw. Niederalkyl so sind, wie oben definiert wurde, wie z.B. Benzyl,
Phenethyl oder Naphthylmethyl.
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Der
Begriff Hydroxyniederalkyl bezieht sich auf Reste, bei denen die
Alkylkette linear oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome
zählen
kann. Die Begriffe Niederalkylamino und Niederdialkylamino bezeichnen
vorzugsweise die Reste, bei denen die Alkylreste so sind, wie oben
definiert wurde, wie z.B. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino,
Diethylamino oder (Methyl)(ethyl)amino.
-
Gegenstand
der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen
Formel (II
A)
in der
R
1 einen
Niederalkyl-Rest darstellt;
R
2, R
3, R
4 und R
5 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, einen Halogenrest oder den Rest
-OSO
2R
10 darstellen;
R
6 ein Wasserstoffatom, einen linearen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls
mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten
substituiert ist, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylniederalkyl, Nitro, Halogen, -(CH
2)
mSiR
7R
8R
9, substituiertes oder nicht substituiertes
Aryl oder substituiertes oder nicht substituiertes Arylniederalkyl
darstellt, wobei der oder die gleichen oder verschiedenen Substituenten
der Arylgruppen ausgewählt
sind aus den Resten: Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino,
Di(niederalkyl)amino, CF
3 oder OCF
3;
R
7, R
8 und R
9 unabhängig voneinander
einen Niederalkylrest darstellen;
R
10 einen
Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen
oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist, oder Aryl darstellt,
das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Niederalkylresten substituiert ist;
m eine ganze Zahl zwischen
0 und 6 ist; oder ein Salz von diesen,
dadurch gekennzeichnet,
dass
- – mindestens
einer der Reste R2, R3,
R4 oder R5 einen
Rest -OSO2R10 darstellt
und/oder
- – R6 einen linearen oder verzweigten Alkylrest
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, – (CH2)mSiR7R8R9 oder Aryl darstellt, das mit einem oder
mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die
aus Di(niederalkyl)amino oder OCF3 ausgewählt ist,
und/oder
- – R2 einen Halogenrest darstellt;
oder
ihre Additionssalze.
-
Besonders
bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung
sind diejenigen, bei denen R1 einen Ethylrest
darstellt, sowie diejenigen, bei denen R3 einen
Halogenrest und insbesondere Fluor darstellt.
-
Die
Verbindungen der Formel IIA entsprechen
vorzugsweise einer der folgenden Formeln:
(5R)-5-Ethyl-8-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2-trimethylsilylethyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2-trimethylsilylethyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Decyl-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Decyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Decyl-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(4-trifluormethoxyphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(4-Dimethylaminophenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10-yl-trifluormethansulfonat,
und
sehr bevorzugt einer der folgenden Formeln:
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2-trimethylsilylethyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2-trimethylsilylethyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion.
-
Gegenstand
der Erfindung sind insbesondere auch Verbindungen der Formel I,
wie sie oben definiert sind, die einer der folgenden Formeln entsprechen:
(5R)-5-Ethyl-11-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Benzyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Cyclohexyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(4-methylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-10-Chlor-5-ethyl-12-(2-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H, 3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Benzyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Chlor-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-hydroxymethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-isobutyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-neopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(3-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-[4-(tert-Butyl)phenyl]-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Ethoxyethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10,11-trifluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
oder
ihre Additionssalze.
-
Die
Verbindungen der Formel I entsprechen vorzugsweise einer der folgenden
Formeln:
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Chlor-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(3-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-k]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-ethoxyethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion,
oder
ihre Additionssalze.
-
Gegenstand
der Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel I, wie sie oben
definiert sind, die einer der folgenden Formeln entsprechen:
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Benzyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2-trimethylsilylethyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Butyl-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5,12-Diethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2,6-difluorphenyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-difluorphenyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Decyl-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6;7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Decyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Decyl-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-Chlor-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-hydroxymethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-isobutyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-neopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(3-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(4-trifluormethoxyphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12(4-Dimethylaminophenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12[4-(tert-Butyl)phenyl]-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-12-(2-Ethoxyethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9,10,11-trifluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion;
(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10-yl-trifluormetansulfonat.
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (IA)
können
auf die folgende Weise hergestellt werden:
- – man koppelt
ein Produkt der allgemeinen Formel (M) in der R1 die
oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (N) in der R2,
R3, R4, R5 und R6 die oben
angegebene Bedeutung haben, um die Verbindung der Formel (O) zu erhalten in der R2,
R3, R4, R5 und R6 die oben
angegebene Bedeutung haben;
- – die
Verbindung (O) wird dann cyclisiert, um die Verbindung der Formel
(I) zu ergeben.
-
Die
Bildung der Verbindungen (O) aus den Verbindungen der allgemeinen
Formeln (M) und (N) geht mit Hilfe einer Be handlung vor sich, die
dem Fachmann unter dem Namen Mitsunobu-Reaktion bekannt ist (vgl.
Mitsunobu, O., und Mitarb., Synthesis, S. 1 (1981)). Hierbei geht
es darum, die Hydroxyl-Funktion der Verbindung (N) durch ein Nucleophil,
wie z.B. die Verbindung (M) oder ein deprotoniertes Derivat davon,
mit Hilfe einer Behandlung mit einem Phosphin, beispielsweise Triphenylphosphin,
und einem Azodicarboxylat-Derivat, beispielsweise
Diethyl- oder Diisopropylazodicarboxylat, in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie z.B. Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, zu verlagern.
Die Cyclisierung der Verbindungen (O) um die Verbindungen der Formel
(I) zu ergeben, findet vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-Katalysators
(beispielsweise Palladiumdiacetat) unter basischen Bedingungen (die
beispielsweise durch ein Alkaliacetat geliefert werden, das gegebenenfalls
mit einem Phasenübertragungsmittel,
wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid kombiniert ist) in einem aprotischen
Lösungsmittel,
wie z.B. Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur
zwischen 50°C
und 120°C
statt (R. Grigg und Mitarbeiter, Tetrahedron 46, S. 4003 (1990)).
-
Gegenstand
der Erfindung ist ferner eine Verbindung der allgemeinen formel
(M), wie sie oben definiert ist, in Form eines neuen Industrieprodukts.
Dieses Produkt (M) kann für
die Herstellung von Medikamenten verwendet werden. R1 stellt
vorzugsweise einen Ethylrest dar.
-
Die
Verbindung der Formel (M) wird gemäß einem neuen Verfahren hergestellt,
das Teil der Erfindung ist und aus den folgenden aufeinander folgenden
Schritten besteht:
- – ein nachstehend dargestellter
racemischer Ester in dem R1 die
oben angegebene Bedeutung hat, R ein Niederalkyl und Z eine Schutzgruppe
der Alkoholfunktion ist (für
ihre Herstellung siehe insbesondere Patentanmeldung WO 97/00876),
wird in die entsprechende Carboxylsäure überführt;
- – dann
unterzieht man diese Verbindung einer Operation der Trennung der
Enantiomere, die dem Fachmann unter dem Namen Aufspaltung bekannt
ist (vgl. Jacques und Mitarbeiter, "Enantiomers, Racemates and Resolution", 2. Ausgabe, Wiley,
New York, 1991) und die Bildung der enantiomerisch angereicherten Verbindung
der allgemeinen Formel (A) gestattet, in der R1 und
Z die oben angegebene Bedeutung haben;
- – die
Alkoholfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (A) wird dann
entschützt,
um das Produkt der allgemeinen Formel (B) zu ergeben in der R1 die
oben angegebene Bedeutung hat,
- – die
Verbindung der allgemeinen Formel (B) wird dann cyclisiert, um die
Verbindung der allgemeinen Formel (C) zu ergeben in der R1 die
oben angegebene Bedeutung hat,
- – schließlich wird
die Methoxygruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (C) in Carbonyl überführt, um eine
Verbindung der allgemeinen Formel (M) zu erhalten in der R1 die
oben angegebene Bedeutung hat.
-
In
dem besonderen Fall, in dem R1 eine Ethyl-Gruppe
darstellt, R ein tert-Butyl darstellt und Z eine Benzyl-Gruppe darstellt,
wird die Verbindung der Formel (M) nach dem Verfahren synthetisiert,
das aus den folgenden aufeinanderfolgenden Schritten besteht:
- – der
nachstehend dargestellte racemische t-Butylester (für seine
Herstellung siehe insbesondere die Patentanmeldung WO 97/00876) wird während 18 h bei Raumtemperatur
mit Trifluoressigsäure
behandelt, um die entsprechende Carbonsäure zu ergeben;
- – man
erhitzt das Chinidinsalz der 3-(3-Benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxypentansäure in Isopropylalkohol
auf eine Temperatur über
30°C und
vorzugsweise von etwa 50°C,
bevor man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen läßt, so daß das Salz
des (+)-Enantiomers der 3-(3-Benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxypentansäure kristallisiert,
während
das Salz des (–)-Isomers, dessen
Anion unten dargestellt ist, in Lösung bleibt:
- – die
Lösung
des Salzes des (–)-Enantiomers
der 3-(3-Benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxypentansäure in Isopropylalkohol
wird konzentriert und mit Salzsäure
behandelt, um die Verbindung der Formel (A') zu ergeben
- – die
Verbindung (A')
wird dann in Gegenwart einer Wasserstoffquelle mit Palladium in
Kontakt gebracht, um das debenzylierte Produkt der Formel (B') zu ergeben
- – dann
cyclisiert man die Verbindung der Formel (B'), um die Verbindung der Formel (C') zu erhalten
- – schließlich überführt man
die Methoxy-Gruppe der Verbindung der Formel (C') in Carbonyl, um das unten dargestellte
(+)-5-Ethyl-5-hydroxy-1,3,4,5,8,9- hexahydraoxepino[3,4-c]pyridin-3,9-dion
(oder (+)-EHHOPD) zu erhalten.
-
Bei
dem oben beschriebenen Verfahren findet die Reaktion, die von der
Verbindung der Formel (A') zur
Verbindung der Formel (B')
führt,
vorzugsweise in Methanol und vorzugsweise unter Erhitzung des Reaktionsgemisches
auf etwa 40°C
nach Zusetzen von Ammoniumformiat statt. Die Cyclisierung der Verbindung der
Formel (B'), um
die Verbindung (C')
zu ergeben, kann in THF vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 50°C stattfinden.
Für die
Reaktion, die von der Verbindung der Formel (C') zu (+)-EHHOPD führt, arbeitet man vorzugsweise
bei Raumtemperatur mit Acetonitril als Lösungsmittel.
-
Die
Verbindungen der Formel (I), in der mindestens einer der Reste R2, R3, R4 und
R5 ein Sulfonat darstellt (wie z.B. Mesylat,
Triflat oder Tosylat), können
mit einem Verfahren erhalten werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
die entsprechende hydroxylierte Verbindung in einem wasserfreien
aprotischen Lösungsmittel
mit einem sulfonylierenden Mittel in Gegenwart einer Base behandelt.
Das aprotische Lösungsmittel
kann Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid
sein, das sulfonylierende Mittel Methansulfonylchlorid, Triflat-Hydrid,
N-Phenyltriflimid oder p-Toluolsulfonylchlorid, und die Base Triethylamin,
Pyridin oder Natriumhydrid. Die Sulfonat-Gruppe kann auch auf Höhe der Zwischenprodukte
eingeführt
werden.
-
Die
Verbindungen der Formel (N), in denen R
6 ein
Wasserstoffatom ist und R
2, R
3,
R
4 und R
5 die oben angegebene
Bedeutung haben, können
aus Anilinen der Formel (P)
in der R
2,
R
3, R
4 und R
5 die oben angegebene Bedeutung haben, nach
dem folgenden Verfahren erhalten werden: ein Anilin der Formel (P)
wird durch Behandlung mit einem acetylierenden Mittel, wie z.B.
Essigsäureanhydrid,
N-acetyliert. Das erhaltene Acetanilid wird bei einer Temperatur
zwischen 50°C
und 100°C,
vorzugsweise bei etwa 75°C,
mit einem dem Fachmann unter dem Namen Vilsmeyer-Reagens bekannten
Reagens (hergestellt durch Einwirkung von Phosphoryloxychlorid auf
N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C) behandelt,
um das entsprechende 2-Chlor-3-chinolincarbaldehyd
zu erhalten (vgl. beispielsweise Meth-Cohn und Mitarbeiter, J. Chem.
Soc., Perkin Trans. I S. 1520 (1981); Meth-Cohn und Mitarbeiter
J. Chem. Soc., Perkin Trans. I S. 2509 (1981); und Nakasimhan und
Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 112, S. 44341 (1990)). Dieses Zwischenprodukt
wird leicht zu dem entsprechenden Chinolylmethanol der Formel (N)
unter herkömmlichen,
dem Fachmann bekannten Bedingungen reduziert, wie z.B. Behandlung
in einem alkoholischen Lösungsmittel
(beispielsweise Methanol) mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur
von 0°C
bis 40°C.
-
Die
Verbindungen der Formel (N), in denen R
2,
R
3, R
4, R
5 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben, können
auch aus carboxylierten Chinolonen der Formel (Q)
in der R
2,
R
3, R
4, R
5 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben, nach dem folgenden Verfahren erhalten werden:
ein Chinolon der Formel (Q) wird chloriert, um das entsprechende
Chlorchinolin zu ergeben, dessen Carboxyl-Funktion reduziert wird,
um die Verbindung der allgemeinen Formel (N) zu ergeben. Die Chlorierung kann
mit einem Chlorphosphinoxid, wie z.B. Phosphoroxychlorid oder Chlordiphenylphosphinoxid,
rein oder in Gegenwart eines inerten aprotischen Cosolvens, wie
z.B. Toluol oder Chloroform, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 120°C durchgeführt werden.
Die Chlorierung findet vorzugsweise mit einem Phosphoroxychlorid-Überschuß bei 80°C statt.
Die Reduzierung kann mit einem Aluminiumhydrid in einem aprotischen
Lösungsmittel,
wie z.B. Diethylether, tert-Butylmethyloxid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan,
Chloroform, Trichlorethan oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen
0°C und
50°C durchgeführt werden.
Die Reduzierung findet vorzugsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Dichlormethan bei Raumtemperatur statt.
-
Die
Verbindung der Formel (Q), in der R
6 ein
Wasserstoffatom ist und R
2, R
3,
R
4 und R
5 die oben
angegebene Bedeutung haben, können
aus Anthranilsäure
der Formel (R)
in der R
1,
R
2, R
3, R
4 und R
5 die oben
angegebene Bedeutung haben, nach dem folgenden Verfahren erhalten werden:
eine Säure
der Formel (R) wird reduziert, um den entsprechenden Benzylalkohol
zu ergeben. Die Alkoholfunktion des auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukts
wird selektiv geschützt,
um die Aminfunktion intakt zu lassen. Das gebildete Anilin wird
mit einem Derivat der Malonsäure
acyliert. Die zuvor geschützte
Alkoholfunktion wird entschützt
und dann oxidiert, um die entsprechende Carbonylfunktion zu ergeben,
und das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt wird gemäß einer
dem Fachmann unter dem Namen Knoevenagel-Kondensation bekannten Reaktion einem
intramolekularen Prozeß ausgesetzt,
um carboxylierte Chinolone der Formel (Q) zu ergeben, in der R
6 ein Wasserstoffatom ist und R
2,
R
3, R
4 und R
5 die oben angegebene Bedeutung haben. Die
Reduzierung der Säure
zu Alkohol kann mit einem Metal1hydrid in einem inerten aprotischen
Lösungsmittel
bei einer Temperatur zwischen 0°C
und 50°C
und vorzugsweise mit gemischtem Lithium- und Aluminiumhydrid in
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Schützung des Benzylalkohol-Zwischenprodukts
kann nach allgemeinen, dem Fachmann bekannten Methoden (Greene T. und
Mitarbeiter, "Protective
groups in Organic Synthesis",
2. Ausgabe, Wiley, New York, 1991) oder mit einem Silylchlorid in
Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
zwischen 0°C und
50°C und
vorzugsweise mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid
in Gegenwart von Imidazol in Dimethylformamid bei Raumtemperatur
durchgeführt
werden. Die Acylierung kann mit einem Malon-Derivat, wie z.B. Ethylmalonylchlorid
oder Methylmalonat, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin
oder 4-Dimethylaminopyridin, in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Toluol, bei einer Temperatur
zwischen 0°C
und 110°C
und vorzugsweise mit Ethylmalonylchlorid in Acetonitril bei Raumtemperatur
in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt werden. Die Entschützung kann
je nach der oben gewählten
Schutzgruppe des Benzylalkohols (Greene, T.) durchgeführt werden,
und zwar im Fall von silyliertem Ether mit einer Fluoridionen-Quelle,
wie z.B. Cäsium-
oder Kaliumfluorid, in Gegenwart eines Phasentransfermittels oder
Tetrabutylammoniumfluorid, in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C und vorzugsweise
bei Raumtemperatur. Die Oxidation kann in Gegenwart von Pyridyl-Liganden
tragenden Chrom(VI)-salzen mit dem Swern-Reagens oder mit dem Komplex
Pyridin-Schwefeltrioxid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Triethylamin
und vorzugsweise mit Pyridiniumdichromat in die Dichlormethan bei
Raumtemperatur durchgeführt
werden. Die intramolekulare Knoevenagel-Kondensation kann von selbst
oder in Lösung
in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Dichlormethan in Gegenwart
von Triethylamin bei Raumtemperatur stattfinden.
-
Die
Verbindungen der Formel (Q), in der R
2,
R
3, R
4, R
5 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben, können
aus Aminoketonen der Formel (S)
in der R
2,
R
3, R
4, R
5 und R
6 die oben
angegebene Bedeutung haben, nach dem folgenden Verfahren erhalten werden:
ein Aminoketon (S) wird mit einem Malonsäure-Derivat acyliert und das
auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt wird einem intramolekularen
Prozeß nach
einer dem Fachmann unter dem Namen Knoevenagel-Kondensation bekannten
Reaktion unterzogen, um carboxylierte Chinolone der Formel (Q) zu
ergeben. Die Acylierung kann mit einem Malon-Derivat, wie z.B. Ethylmalonylchlorid
oder Methylmalonat, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin
oder 4-Dimethylaminopyridin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie
z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Toluol, bei einer Temperatur
zwischen 0°C
und 110°C
und vorzugsweise mit Ethylmalonylchlorid in Acetonitril bei Raumtemperatur
in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt werden. Die intramolekulare
Knoevenagel-Kondensation kann von selbst oder in Lösung in
Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Acetonitril in Gegenwart
von Natriumethylat bei Raumtemperatur stattfinden.
-
Die
Aminoketone der Formel (S), in der R
2, R
3, R
4, R
5 und
R
6 die oben angegebene Bedeutung haben, können aus
orthoaminierten Benzonitrilen der Formel
in der R
2,
R
3, R
4 und R
5 die oben angegebene Bedeutung haben, durch
Behandlung mit einem Grignard-Reagens der Formel R
6-MgX,
in der X ein Halogen ist und R
6 die vorstehende
Bedeutung hat, gemäß dem Fachmann
bekannten Methoden erhalten werden.
-
Die
Aminoketone der Formel (S), in der R6 ein
Aryl-Rest ist und R2, R3,
R4 und R5 die oben
angegebene Bedeutung haben, können
aus Anthranilsäuren
der oben beschriebenen Formel (R) durch Behandlung mit Benzoylchlorid
unter Rückfluß erhalten
werden, um ein Benzoxazon zu ergeben, das in Gegenwart eines Grignard-Reagens
der Formel R6-MgX, in der X ein Halogen
ist und R6 ein Aryl-Rest ist, in das entsprechende ortho-aminierte
Benzophenon überführt werden
kann, das durch Reagenzien, wie z.B. Wasserstoffbromid in Lösung in
Wasser oder in Eisessigsäure,
debenzoyliert werden kann.
-
Die
Aminoketone der Formel (S), in der R2, R3, R4, R5 und
R6 die oben angegebene Bedeutung haben, können aus
Anilinen der Formel (P), in der R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, nach dem
folgenden Verfahren erhalten werden: das Stickstoffatom eines Anilins
der Formel (P) wird mit einem Mittel acyliert, das bei der Reaktion
der Metallierung der Aryle einen in ortho-Stellung lenkenden Charakter
verleiht, und die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird metalliert
und dann mit einem Aldehyd der Formel R6-CHO
behandelt, in der R6 die oben angegebene
Bedeutung hat. Das Verfahren wird dann durch eine Oxidierung des
auf diese Weise erhaltenen alkoholischen Zwischenprodukts und dann
durch eine Freisetzung der Stickstoffunktion ergänzt, um ein Aminoketon der
Formel (S) zu ergeben. Bei diesem Verfahren kann man den Übergang
auf die in ortho-Stellung
lenkende Funktion durch Behandlung eines Anilins (P) mit einem "tert.-Butoxy-Carboxylierungs"-Mittel und vorzugsweise
durch Di-tert-butyldicarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, bei Rückflußtemperatur
erhalten. Die Metallierung kann durch Behandlung mit einem lithiumhaltigen
Reagens, wie z.B. tert-Butyllithium, sek-Butyllithium, Mesityllithium,
oder – in
Gegenwart von Tetramethylethylendiamin – n-Butyllithium und vorzugsweise
n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin in einem
aprotischen Lösungsmittel,
wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, bei einer
Temperatur zwischen –80°C und 0°C erhalten
werden. Die Oxidation kann in Gegenwart von Pyridyl-Liganden tragenden
Chrom(VI)-salzen mit dem Swern-Reagens
oder mit dem Komplex Pyridin-Schwefeltrioxid in Dimethylsulfoxid
in Gegenwart von Triethylamin und vorzugsweise durch Pyridiniumdichromat
in Dichlormethan unter Rückfluß durchgeführt werden.
Die Stickstoffunktion kann durch eine Behandlung in saurem Medium
und vorzugsweise durch Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur
erhalten werden.
-
Analoge
der Zwischenverbindungen von Typ (N) wurden oben und insbesondere
in der Anmeldung WO 95/05427 beschrieben.
-
Die
Verbindungen der Formel (III)
in der:
R
1 einen
Niederalkyl-Rest darstellt;
R
2, R
3, R
4 und R
5 unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, einen Rest Halogen oder -OSO
2R
10 darstellen;
R
6 einen Rest lineares oder verzweigtes Alkyl
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem oder
mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert
ist, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Cycloalkylniederalkyl,
-(CH
2)
mSiR
7R
8R
9 oder
Arylniederalkyl darstellt, das nicht substituiert oder mit einem
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert
ist, die ausgewählt
sind aus: Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino,
Di(niederalkyl)amino, CF
3 oder OCF
3;
R
7, R
8 und R
9 unabhängig voneinander
einen Niederalkylrest darstellen;
R
10 einen
Niederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen
oder verschiedenen Halogenresten substituiert ist, oder Aryl darstellt,
das gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen
Niederalkyl-Resten substituiert ist;
m eine ganze Zahl zwischen
0 und 6 ist;
können
auch durch ein neues Verfahren erhalten werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man eine Verbindung der Formel (IV)
in der R
1,
R
2, R
3, R
4 und R
5 die oben
angegebene Bedeutung haben, in einem stark sauren Medium in Gegenwart
eines Eisen(III)salzes und eines Vorläufers des freien Radikals R
6 mit einer Hydroxid- oder Alkoxid-Reste enthaltenden
Lösung
behandelt.
-
Obwohl
der Stand der Technik die Anwendung einer ähnlichen Reaktion auf die Analoge
von Camptothecin, die ein α-Hydroxylacton
enthalten, erwähnt
(Sawada, S. und Mitarbeiter, Chem. Pharm. Bull. (1991), Bd. 39,
S. 2574); Anmeldung PCT WO 98/35940), war ihre Verwendung für Camptothecin-Analoge
wie die Verbindungen der Formel (IV), die ein β-Hydroxylacton enthalten, nicht
vorhergesehen und ist unerwartet, da in einem stark sauren Medium
eine ternäre
und benzylische Hydroxylfunktion in Position β bezüglich einer Carboxylfunktion
im allgemeinen entfernt wird, um das entsprechende Olefin zu ergeben
(Nagasawa und Mitarbeiter, He terocycles 1989, Bd. 28, S. 703; Kimura,
H. und Mitarbeiter, Chem. Pharm. Bull. 1982, Bd. 30, S. 552; Fujita,
T. und Mitarbeiter, J. Appl. Chem. Biotechnol. 1982, Bd. 32, S.
421; Miller, R. E. und Mitarbeiter, J. Chem. 1950, Bd. 15, S. 89;
Fieser, L.F., und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 1948, Bd. 70, S.
3209).
-
In
diesem Verfahren kann das stark saure Medium durch wäßrige oder
nicht-wäßrige Säuren, wie
z.B. Trifluoressigsäure
oder Schwefelsäure,
und vorzugsweise durch wäßrige Schwefelsäure geliefert
werden. Das Eisen(III)-salz ist vorzugsweise Eisen(III)-sulfatheptahydrat
und der Vorläufer
des freien Radikals ein Aldehyd der Formel R6-CHO,
worin R6 einen Rest lineares oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit einem
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenresten substituiert
ist, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Cycloalkylniederalkyl,
-(CH2)mSiR7R8R9 oder
Arylniederalkyl darstellt, das nicht substituiert ist oder mit einem
oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist,
die ausgewählt
sind aus: Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino,
Di(niederalkyl)amino, CF3 oder OCF3. Die Hydroxid- oder Alkoxid-Radikale enthaltende
Lösung
kann von Wasserstoffperoxid oder tert-Buty1hydroperoxid und vorzugsweise
von Wasserstoffperoxid (30 Vol.) geliefert werden.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen interessante pharmakologische
Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
besitzen eine die Topoisomerase I und/oder II hemmende Wirkung und
eine antitumorale Wirkung. Der Stand der Technik legt nahe, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
antiparasitäre
und/oder eine antivirale Wirkung besitzen. Die Verbindungen der
Erfindung können
auf diese Weise in verschiedenen therapeutischen Anwendungsbereichen
verwendet werden.
-
Man
findet nachfolgend, im experimentellen Teil, eine Veranschaulichung
der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Die
Verbindungen können
die Topoisomerase beispielsweise vom Typ I und/oder II bei einem
Patienten, beispielsweise einem Säuger, wie dem Menschen, durch
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
hemmen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
besitzen eine antitumorale Wirkung. Sie können für die Behandlung von Tumoren,
beispielsweise von eine Topoisomerase exprimierenden Tumoren, bei
einem Patienten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet
werden. Beispiele von Tumoren oder Krebsarten sind Krebs des Ösophagus,
des Magens, der Därme,
des Rektums, der Mundhöhle,
des Pharynx, des Larynx, der Lunge, des Dickdarms, der Brust, des
Cervix uteri, des Corpus endometrium, der Eierstöcke, der Prostata, der Hoden,
der Blase, der Nieren, der Leber, des Pankreas, der Knochen, der
Bindegewebe, der Haut, beispielsweise Melanome, der Augen, des Gehirns
und des zentralen Nervensystems sowie Schilddrüsenkrebs, Leukämie, Hodgkin,
andere Lymphome als Hodgkin, multiple Myelome und andere.
-
Sie
können
auch zur Behandlung von parasitären
Infektionen durch Inhibition der Hämoflagellaten (beispielsweise
bei Trypanosomie oder Leishmania-Infektionen) oder durch Inhibition
der Plasmodie (z.B. bei der Malaria), jedoch auch bei der Behandlung
von viralen Infektionen oder Krankheiten verwendet werden.
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Aufgrund
dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine pharmazeutische Verwendung
geeignet.
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Gegenstand
der vorliegenden Anmeldung sind auch die erfindungsgemäßen Verbindungen
und insbesondere die Produkte der oben definierten allgemeinen Formel
(I), (IIA) oder (III) in Form von Medikamenten. Die Erfindung betrifft
ferner die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff
mindestens eines der oben definierten Medikamente enthalten.
-
Die
Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die
eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz
von ihr in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
enthalten, und zwar je nach der gewählten Verabreichungsart (beispielsweise
oral, intravenös,
intraperitoneal, intramuskulär,
transdermal oder subkutan). Die pharmazeutische (beispielsweise
therapeutische) Zusammensetzung kann in fester Form, flüssiger Form,
in Form von Liposomen oder Lipidmicellen vorliegen.
-
Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann in fester Form vorliegen, wie
z.B. in Form von Pulvern, Pillen, Granulat, Tabletten, Liposomen,
Gelatinekapseln oder Suppositorien. Pillen, Tabletten oder Gelatinekapseln
können
mit einer Substanz umhüllt
sein, die die Zusammensetzung gegenüber der Wirkung der Magensäure oder
der Enzyme im Magen des Patienten während einer Zeit schützen kann,
die ausreicht, damit diese Zusammensetzung unverdaut in den Dünndarm des
Patienten gelangen kann. Die Verbindung kann lokal, beispielsweise
an der Stelle des Tumors selbst, verabreicht werden. Die Verbindung
kann auch nach dem Langzeitfreigabeverfahren verabreicht werden
(z.B. eine Zusammensetzung mit Langzeitfreigabe oder mittels Infusionspumpe).
Geeignete feste Träger
können
beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat,
Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
Die eine erfindungsgemäße Verbindung
enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können also
auch in flüssiger
Form vorliegen, wie z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen
oder als Formulierung mit Langzeitfreigabe. Geeignete flüssige Träger sind
beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie z.B. Glycerin
oder Glykole, wie z.B. Polyethylenglykol, sowie ihre Mischungen
in Wasser in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen.
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Gegenstand
der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
für die Herstellung
von Medikamenten zur Hemmung von Topoisomerasen, und zwar insbesondere
der Topoisomerasen vom Typ I oder Typ II, von Medikamenten zur Behandlung
von Tumoren, von Medikamenten zur Behandlung von parasitären Infektionen
sowie von Medikamenten zur Behandlung von viralen Infektionen oder
Krankheiten.
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Die
für die
Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Beschwerden vorzusehende
Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung
variiert je nach Verabreichungsart, Alter und Körpergewicht des zu behandelnden
Patienten sowie dessen Zustand und wird endgültig durch den behandelnden
Arzt oder Tierarzt festgelegt. Eine solche durch den behandelnden
Arzt oder Tierarzt festgelegte Menge wird im vorliegenden Text "therapeutisch wirksame
Menge" genannt.
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Sofern
sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen
wissenschaftlichen Begriffe die Bedeutung, unter der ein normaler
Fachmann des Gebiets, zu dem die Erfindung gehört, sie gewöhnlich kennt. Ebenso gelten
alle Veröffentlichungen,
Patentanmeldungen, alle Patente und alle anderen hier erwähnten Texte
als durch Bezug aufgenommen.
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der oben beschriebenen
Verfahren und dürfen keinesfalls
als Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
-
Experimenteller Teil:
-
Beispiel 1: (5R)-5-Ethyl-11-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15dion
-
Schritt 1a: (3R)-3-(3-Benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-chinidinpentanoat
-
3-(3-Benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)-3-hydroxy-tertbutylpentanoat
(hergestellt nach der in der Patentanmeldung PCT WO 97/00876 beschriebenen
Methode; 40 g; 100 mmol) wird mit Trifluoressigsäure (150 ml) behandelt und
das Reaktionsgemisch wird während
18 h bei 20°C
gerührt
und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der in einer mit
Natriumbicarbonat gesättigten
wäßrigen Lösung (200
ml) aufgenommene Rückstand
wird mit Dichlormethan (2 × 100
ml) gewaschen, und die sich ergebende Lösung wird mit 6N Salzsäure auf
pH = 1 angesäuert
und dann mit Dichlormethan extrahiert (2 × 200 ml). Die kombinierten
Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Die auf diese Weise erhaltene racemische
Säure (31,1
g; 90 mmol) wird in Isopropylalkohol (30 ml) aufgenommen und mit
einer Lösung
von Chinidin (29,2 g; 90 mmol) in Isopropylalkohol (30 ml) behandelt
und die gebildete Mischung wird bei 50°C bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Man
läßt dann die
Temperatur auf 40°C
sinken, man bricht das Rühren
ab und läßt auf Raumtemperatur
abkühlen.
Das Medium wird ohne Rühren
auf 0°C
gebracht und dann während
16 h auf dieser Temperatur gehalten. Dann läßt man die Temperatur auf 20°C ansteigen
und rührt
bis zur Kristallisation. Das Medium wird mit Isopropylalkohl verdünnt und
dann filtriert. Der Niederschlag wird mit Isopropylalkohol gespült. Das
rechtsdrehende Salz fällt aus,
während
das linksdrehende Salz in dem Isopropylalkohol in Lösung bleibt.
Man gewinnt das Filtrat, das konzentriert wird, um das erwartete
Produkt zu ergeben. Eine HPLC-Analyse (Säule CHIRAL-AGP 5 μ (10 cm × 4 mm),
eluiert durch eine Mischung Isopropylalkohol/Wasser/Phosphatpuffer
pH 6,5 30/920/50, mit einem Durchsatz von 1,2 ml/min, UV-Erfassung
bei 280 nm) ergibt Retentionszeiten von 6,4 min bei dem linksdrehenden
Salz und von 2,8 min bei dem rechtsdrehenden Salz und ein Diastereoisomer-Verhältnis von
83/17.
-
Schritt 1b: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-1,3,4,5,8,9-hexahydrooxepino[3,4-c]pyridin-3,9-dion
oder (+)-EHHOPD
-
Der
in Schritt 1a erhaltene Rückstand
wird während
16 h bei 20°C
in einer Mischung von Dichlormethan (270 ml) und Salzsäure 1N (270
ml) gerührt.
Nach Dekantieren wird die organische Phase konzentriert, und der
Rückstand
wird in Methanol (87 ml) aufgenommen, um in der folgenden Phase
eingesetzt zu werden. Diese Lösung
läßt man unter
Stickstoff auf 10 % Palladium auf zu 50 % feuchter Kohle (27,7 g;
13 mmol) fließen.
Das Reaktionsgemisch wird während
5 min gerührt
und dann läßt man eine
Lösung
von Ammoniumformiat (11,5 g; 183 mmol) in Methanol (135 ml) einfließen. Das
Reaktionsgemisch wird während
30 min gerührt, indem
man die Temperatur sich entwickeln läßt, und dann während 30
min auf 40°C
erwärmt.
Das Medium wird dann über
ein Clarcel-Bett filtriert und konzentriert. Man läßt Toluol
(40 ml) einfließen,
das man abdampft, und diese Operation wird wiederholt, um die Methanolspuren
zu entfernen. Der in Tetrahydrofuran (45 ml) aufgenommene Rückstand
wird mit einer Lösung
von Dicyclohexylcarbodiimid (7,18 g, 34,5 mmol) in Tetrahydrofuran
(20 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h auf 50°C erhitzt
und dann auf 20°C
gebracht, und der Dicyclohexy1harnstoff wird filtriert. Das Filtrat
wird zur Trockene konzentriert und der in Acetonitril (46 ml) aufgenommene
Rückstand
wird mit Natriumiodid (6,0 g; 40,5 mmol) und Trimethylsilylchlorid
(5,13 ml; 40,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 5
h unter Rühren
auf Raumtemperatur gehalten und dann mit Acetonitril (28 ml) und
Wasser (5,6 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird durch
Filtrieren gewonnen und dann in Wasser (10 ml) aufge nommen, und
die erhaltene Mischung wird mit Hilfe einer Ammoniak-Lösung neutralisiert.
Der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen und dann in Aceton
(40 ml) aufgenommen, dem man Wasser (150 ml) zusetzt. Die gebildeten
Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und getrocknet, um 3
g (+)-EHHOPD mit einem Enantiomerverhältnis von 99,4/0,6 zu ergeben.
1H-NMR (DMSO-d66, δ): 0,8 (t,
3H); 1,65 (m, 2H); 3,00 – 3,35
(q, 2H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 11,7
(s, 1H).
-
Schritt 1c: 2-Amino-6-fluorphenylmethanol
-
Eine
Lösung
von 2-Amino-6-fluorbenzoesäure
(5 g, 32 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Argon
wird bei Raumtemperatur mit Lithiumaluminiumhydrid (1M in Tetrahydrofuran;
64 ml, 64 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3
h gerührt
und dann bei 0°C
mit einer mit Ammoniumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung (100 ml) hydrolysiert.
Die erhaltene Mischung wird mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die kombinierten
Extrakte werden mit Wasser und mit einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung extrahiert,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 3,8 g des gewünschten
Produkts, eines Feststoffs (Schmelzpunkt: 93°C) zu ergeben.
IR (KBr):
784, 1001, 1471, 1591, 1624 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
4,44 (dd, 2H); 4,93 (t, 1H); 5,27 (s, 2H); 6,27 (t, 1H); 6,45 (d,
1H); 6,96 (q, 1H).
-
Schritt 1d: 2-(3-Fluor-2-hydroxymethylphenylcarbamoyl)ethylacetat
-
Eine
Lösung
von Aminobenzylalkohol (erhalten im Schritt 1c; 3,8 g, 27 mmol)
und Imidazol (4,3 g; 64 mmol) in N,N-Dimethylformamid (52 ml) wird mit tert-Butyldiphenylsilyl chlorid
(8,37 ml; 32 mmol) behandelt. Die gebildete Mischung wird während 2
h bei Raumtemperatur gerührt,
dann mit Wasser (100 ml) versetzt und mit Ethylacetat (2 × 60 ml)
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit
einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das auf diese Weise
erhaltene silylierte Zwischenprodukt (10 g) wird in Acetonitril
(52 ml) aufgenommen, dann wird der Lösung Triethylamin (4,5 ml;
32,4 mmol) zugesetzt und die gebildete Mischung wird tropfenweise
mit Ethylmalonylchlorid (4,15 ml; 32,4 mmol) behandelt. Die gebildete
Mischung wird während
2 h bei Raumtemperatur gerührt,
dann mit Wasser (100 ml) versetzt und mit Ethylacetat (2 × 60 ml)
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit
einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
(16 g) wird mit Tetrahydrofuran (50 ml) aufgenommen und tropfenweise
mit Tetrabutylammoniumfluorid (1M in Tetrahydrofuran; 27 ml, 27
mmol) behandelt. Die gebildete Mischung wird während 1 h bei Raumtemperatur
gerührt,
dann mit Wasser versetzt (100 ml) und mit Ethylacetat (2 × 60 ml)
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit
einer hinsichtlich Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Chromatographie
bei mittlerem Druck (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5) ergibt 4,8 g eines weißen Feststoffs
(Schmelzpunkt: 91°C).
IR
(KBr): 1472, 1542, 1589, 1657, 1719, 3286, 3482 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,19 (t, 3H); 3,54 (s, 2H);
4,14 (q, 2H); 4,55 (dd, 2H); 5,21 (t, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,31 (dd,
1H); 7,53 (d, 1H).
-
Schritt 1e: 5-Fluor-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinethylcarboxylat
-
Eine
Lösung
von Malon-Derivat (erhalten im Schritt 1d; 4,8 g; 19 mmol) in Dichlormethan
(280 ml) wird mit Pyridiniumdichromat (8,3 g; 22 mmol) behandelt.
Die gebildete Suspension wird während
4 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Triethylamin (30 ml; 220 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird während
16 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Chromatographie bei mittlerem Druck (SiO2,
CH2Cl2/MeOH, 95/5)
ergibt 2,1 g eines gelben Feststoffs (Schmelzpunkt: 180°C).
IR
(KBr): 1441, 1498, 1655, 1747 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,31 (t, 3H); 4,28 (q, 2H);
7,06 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H); 8,43 (s, 1H); 12,27 (s,
1H).
-
Schritt 1f: 2-Chlor-5-fluor-3-chinolinethylcarboxylat
-
Chinolin
(erhalten im Schritt 1e; 2,1 g) wird in Phosphoroxychlorid (14 ml)
auf 80°C
bis zur vollständigen
Reaktion erhitzt (CCM-Kontrolle: SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5).
Die gebildete Lösung
wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand
wird mit Wasser aufgenommen. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag
wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser bis zu einem neutralen
pH gewaschen und unter vermindertem Druck in Gegenwart von Phosphorpentoxid
getrocknet, um 1,8 g eines weißen
Feststoffs zu ergeben (Schmelzpunkt: 97°C).
IR (KBr): 1268, 1631,
1723 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,38 (t, 3H); 4,42 (q, 2H);
7,60 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,92 (s, 1H).
-
Schritt 1g: 2-Chlor-5-fluor-3-chinolylmethanol
-
Eine
Lösung
von Chinolincarboxylat (erhalten in Schritt 1f; 1,8 g; 6,7 mmol)
in Dichlormethan (40 ml) unter Argon wird tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid
(1M in Dichlormethan; 20 ml; 20 mmol) bei einer durch ein Eiswasserbad
auf 10°C
gehaltenen Temperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h
bei Raumtemperatur gerührt
und dann auf eine 20%ige Natrium- und Kaliumtartrat-Lösung (200
ml) gegossen. Das gebildete Gemisch wird während 1 h kräftig gerührt und
dann über
Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (2 × 100 ml)
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit
einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Chromatographie
bei mittlerem Druck (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98/2) ergibt 450 mg eines weißen Feststoffs
(Schmelzpunkt: 176°C).
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 4,71 (d, 2H); 5,78 (t, 3H);
7,51 (t, 1H); 7,75 – 7,83
(m, 2H); 8,50 (s, 1H).
-
Schritt 1h: (5R)-5-Ethyl-11-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Eine
Lösung
von Chinolylmethanol (erhalten im Schritt 1g; 422 mg; 2 mmol), (+)-EHHOPD
(erhalten im Schritt 1b; 446 mg; 2 mmol) und Triphenylphosphin (292
mg; 2,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wird tropfenweise mit
Isopropylazodicarboxylat (0,43 ml; 2,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird während
16 h bei Raumtemperatur gerührt,
mit Wasser (100 ml) versetzt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml)
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit
einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird durch Chromatographie bei mittlerem Druck gereinigt (SiO2, AcOEt/Heptan, 30/70). Eine unter Argon
gehaltene Mi schung des erhaltenen Zwischenprodukts (325 mg; 0,78
mmol), Triphenylphosphin (42 mg; 0,156 mmol), Kaliumacetat (114
mg, 1,17 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (276 mg, 0,86 mmol) und
Palladiumacetat (0,078 mmol) wird während 16 h in wasserfreiem
Acetonitril zum Rückfluß gebracht,
dann auf Raumtemperatur gekühlt
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie
bei mittlerem Druck gereinigt (SiO2, MeOH/CH2Cl2, 5/95), um 80
mg des erwarteten Feststoffs zu ergeben (Schmelzpunkt > 250°C).
IR
(KBr): 1659, 1734, 3386 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,28 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,55
(t, 1H); 7,85 (q, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
-
Beispiel 2: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Diese
Verbindung wird erhalten, indem auf die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure die
Schritte 1c bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 angewandt werden. Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H);
3,04 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H);
6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,22 (dd,
1H); 8,71 (s, 1H).
-
Beispiel 3: (5R)-5-Ethyl-8-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Diese
Verbindung erhält
man, indem man auf die 2-Amino-3-fluorbenzoesäure (hergestellt
gemäß Muchowski
u. Mitarb., J. Org. Chem., Band 45, Seite 4798) die Schritte 1c
bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels 1 anwendet.
Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
IR
(KBr): 1659, 1731, 3344 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,88 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s,
2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,69
(m, 2H); 7,96 (m, 1H); 8,75 (s, 1H).
-
Beispiel 4: (5R)-12-Benzyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Schritt 4a: 1-(2-Aminophenyl)-2-phenyl-1-ethanon
-
Eine
Lösung
von 2-Aminobenzonitril (4,25 g, 36 mmol) in wasserfreiem Diethylether
(40 ml) bei 0°C wird
unter Argon mit Benzylmagnesiumchlorid (2M in Tetrahydrofuran; 50
ml; 100 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1
h bei Raumtemperatur unter Rühren
gehalten, dann bei 0°C
durch Zusetzen von 10%iger Salzsäure
hydrolysiert, während
1 h gerührt
und mit Soda neutralisiert. Die gebildete Mischung wird mit Ethylacetat
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit
einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 3,5 g des gerührten Produkts
in Form eines weißen
Feststoffs zu ergeben (Schmelzpunkt: 100-101°C).
IR (KBr): 1469, 1612,
1725 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
4,25 (s, 2H); 6,53 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,2 – 7,35 (m, 8H); 7,90 (d, 1H).
-
Schritt 4b: 4-Benzyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinethylcarboxylat
-
Eine
Lösung
von Aminoketon (erhalten im Schritt 4a; 13,5 g; 16 mmol) und Triethylamin
(3,9 ml, 28 mmol) in Acetonitril (66 ml) wird bei 10°C tropfenweise
mit Ethylmalonylchlorid (3,64 ml; 28 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Natriumethoxid behandelt, das durch Auflösen von
Natrium (0,4 g; 17 mmol) in Ethanol (25 ml) erhalten wurde. Die
gebildete Mischung wird während
16 h bei Raumtemperatur gerührt,
dann wird Wasser (200 ml) zugesetzt, und man extrahiert mit Dichlormethan
(2 × 100
ml). Die kombinierten Extrakte werde mit Wasser und mit einer mit
Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylether
aufgenommen, um einen Niederschlag zu ergeben, der durch Filtrieren
gewonnen wird und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet
wird, um den erwarteten Feststoff zu ergeben (Schmelzpunkt: 230°C).
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,19 (t, 3H); 4,17 (s, 2H);
4,27 (q, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,15 – 7,20 (m, 1H); 7,20 – 7,40 (m,
5H); 7,49 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).
-
Schritt 4c: (5R)-12-Benzyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
wendet auf das gemäß dem Schritt
4b erhaltene Chinolon die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise
des oben stehenden Beispiels 1 an. Man erhält einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
IR
(KBr): 1578, 1655, 1751 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,65 (d,
1H); 4,70 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52
(d, 1H); 6,06 (d, 1H); 7,15 – 7,30
(m, 5H); 7,41 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,16 (d, 1H);
8,28 (d, 1H).
-
Beispiel 5: (5R)-12-Butyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit n-Butylmagnesiumbromid gemäß einer
Vorgehensweise, die dem Schritt 4a ähnlich ist, und das gebildete
Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an. Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt 220-221°C):
IR (KBr): 1611; 1655;
1725 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 0,96 (t, 3H),
1,49 (q, 2H); 1,67 (q, 2H); 1,86 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (t, 2H);
3,49 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,05 (s,
1H); 7,39, (s, 1H); 7,72 (t, 1H), 7,85 (t, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,26
(d, 1H).
-
Beispiel 6: (5R)-5,12-Diethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit Ethylmagnesiumbromid gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an. Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 280°C).
IR
(KBr): 1652, 1758, 3329 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,85 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,24 (q,
2H); 3,54 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06
(s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H), 8,15 (d, 1H);
8,28 (d, 1H).
-
Beispiel 7: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy--12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminophenyl-phenylmethanon gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise. Man wendet auf das erhaltene Chinolon die Schritte
1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels 1 an.
Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H);
3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,09 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,50 (d, 1H);
6,07 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,60 – 7,75 (m, 6H); 7,82 (d, 1H);
7,90 (t, 1H); 8,25 (d, 1H).
-
Beispiel 8: (5R)-12-Cylohexyl-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit Cyclohexylmagnesiumchlorid
gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an. Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
IR
(KBr): 1655, 1728, 3500 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,86 (t, 3H); 1,42 (t, 1H); 1,59 (t, 2H); 1,84 (m, 9H); 3,04 (d,
1H); 3,48 (d, 1H); 3,69 (m, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,53
(d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,83 (t, 1H);
8,13 (d, 1H); 8,37 (s, 1H).
-
Beispiel 9: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12(4-methylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminophenyl-4-methylphenylmethanon gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen Vorgehensweise.
Man wendet auf das erhaltene Chinolon die Schritte 1f bis 1h der
Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels 1 an. Man erhält einen
Feststoff (Schmelzpunkt > 280°C).
IR
(KBr): 1655, 1754, 3407 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d,
1H), 5,07 (d, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,45
(s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,85 (m, 2H);
8,22 (d, 1H).
-
Beispiel 10: (5R)-10-Chlor-5-ethyl-12-(2-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Amino-5-chlorphenyl-2-fluorphenylmethanon gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise. Man wendet auf das erhaltene Chinolon die Schritte
1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels 1 an.
Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
IR
(KBr): 1656, 1744, 3397 cm–1
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,86 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,93 (d,
1H); 5,17 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,46
(s, 1H); 7,50 – 7,65
(m, 3H); 7,65 – 7,80
(m, 2H); 7,91 (d, 1H); 8,27 (d, 1H).
-
Beispiel 11: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Schritt 11a: 6,7-Difluor-2-phenyl-4H-benzo[d][3,1]oxazin-4-on
-
Eine
Mischung von 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure (3,46 g; 20 mmol) und Benzoylchlorid
(56 ml; 480 mmol) wird während
16 h zum Rückfluß gebracht,
dann auf eine mit Natriumbicarbonat gesättigte wäßrig Lösung (200 ml) gegossen und
während
2 h bei 80°C
gerührt.
Die gebildete Mischung wird mit Dichlormethan (2 × 100 ml)
extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit
einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird mit Ethylether aufgenommen, und der gebildete Niederschlag
wird durch Filtrieren gewonnen, mit Ethylether gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet, um 3,2 g eines weißen Feststoffs zu
ergeben (Schmelzpunkt: 154°C).
IR
(KBr): 1613, 1657, 3341, 3467 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 7,5 – 7,8 (m, 3H); 7,8 – 7,9 (m,
1H); 8,1 – 8,3
(m, 1H).
-
Schritt 11b: 2-Benzoyl-4,5-difluor-1-phenylcarboxamidobenzol
-
Eine
Suspension von Benzoxazin (erhaltenen gemäß Schritt 11a; 6,78 g; 26 mmol)
in Dichlormethan (260 ml) wird tropfenweise unter Argon bei –78°C mit Phenylmagnesiumbromid
(3 M) in Ethylether; 22 ml, 66 mmol) behandelt. Die gebildete Mischung
wird während
1 h bei –78°C gerührt, dann
durch Zusetzen einer mit Ammoniumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung (200 ml) hydrolysiert
und mit Dichlormethan (2 × 100
ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und
mit einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der in Isopropylether aufgenommene Rückstand ergibt weiße Kristalle,
die durch Filtrieren gewonnen werden und getrocknet werden. Man
erhält
7,3 g des Produkts (Schmelzpunkt: 58-59°C).
IR (KBr): 1423, 1537,
1599, 1682 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 7,4 – 7,6 (m, 9H); 7,69 (d, 2H);
7,88 (dd, 1H).
-
Schritt 11c: 2-Amino-4,5-difluorphenylphenylmethanon
-
Eine
Lösung
von N-benzoyliertem Aminoketon (erhalten gemäß Schritt 11b; 7,3 g; 21,7
mmol) in Eisessig (300 ml) wird mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (150
ml) behandelt und das Reaktionsgemisch wird während 10 h zum Rückfluß gebracht.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die gebildete Mischung unter vermindertem
Druck konzentriert, dann in einer mit Natriumbicarbonat gesättigten
wäßrigen Lösung (200
ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert.
-
Die
kombinierten Extrakte werden mit Wasser und mit einer mit Natriumchlorid
gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird mit Pentan aufgenommen und der auf diese Weise gebildete Niederschlag
wird durch Filtrieren gewonnen, um 4 g eines hellgelben Feststoffs
zu ergeben (Schmelzpunkt: 100-101°C).
IR
(KBr): 1514, 1563, 1645, 3372, 3482 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6,83 (dd, 1H); 7,1 – 7,4 (m,
3H); 7,5 – 7,7
(m, 5H).
-
Schritt 11d: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das im Schritt 11c erhaltene Aminoketon nach einem dem
Verfahren von Schritt 4b ähnlichen
Verfahren. Man wendet auf das erhaltene Chinolon die Schritte 1f
bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels 1 an. Man
erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
IR
(KBr): 1659, 1734, 3386 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,85 (t, 3H); 1,80 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,00 (d,
1H); 5,35 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,55 – 7,75 (m,
6H); 8,24 (dd, 1H).
-
Beispiel 12: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzosäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, und das erhaltene Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an. Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt > 250°C).
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H);
3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,37 (d, 1H);
5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,50 – 7,80 (m, 6H); 7,85 (t, 1H);
7,96 (d, 1H).
-
Beispiel 13: (5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Schritt 13a: N-(3,4-Difluorphenyl)acetamid
-
Eine
Mischung von 3,4-Difluoranilin (50 ml; 500 mmol) und Triethylamin
(70 ml; 500 mmol) in Dichlormethan (1,5 1) wird mit Hilfe eines
Eisbades gekühlt.
Essigsäureanhydrid
(71,5 ml; 750 mmol) wird tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung
wird während
1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die erhaltene Mischung wird dann nacheinander mit Wasser, mit einer
10%igen Natriumbicarbonat-Lösung
und mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen. Die organische
Fraktion wird über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird in Pentan in Suspension gebracht, filtriert und unter vermindertem
Druck getrocknet, um das erwartete Anilid zu ergeben, einen beigen
Feststoff (Schmelzpunkt: 126-127,5°C).
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
2,15 (s, 3H); 7,10 – 7,65
(m, 2H); 7,65 – 8,10
(m, 1H); 10,30 (breiter Peak, 1H).
-
Schritt 13b: 2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolincarbaldehyd
-
Ein
Vilsmeyer-Reagens, das unter Argon mit wasserfreiem N,N-Dimethylformamid
(34 ml; 440 mmol) erhalten wurde, durch ein Eisbad gekühlt wurde,
tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (103 ml; 1,1 mol) behandelt
und dann während
0,5 h gerührt
wurde, bevor man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen ließ, wird
mit dem gemäß Schritt
13a erhaltenen Acetanilid (32 g, 220 mmol) versetzt. Die auf diese
Weise erhaltene Mischung wird bei 70°C während 16 h gerührt und
dann auf Raumtemperatur gekühlt.
Dann läßt man das
Reaktionsgemisch tropfenweise auf eine Eis-Wasser-Mischung (400 ml)
fließen,
und die gebildete Mischung wird während 2 h gerührt. Der
erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser bis zu einem neutralen
pH gewaschen und dann unter vermindertem Druck in Gegenwart von
Phosphorpentoxid getrocknet, um einen gelben Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt: 226-229°C).
IR
(KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd,
1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).
-
Schritt 13c: 2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolylmethanol
-
Eine
Suspension von gemäß Schritt
13b erhaltenem Chinolincarbaldehyd (9 g; 39 mmol) in Methanol (400
ml) wird 0,5 h bei Raumtemperatur mit Natriumborhydrid (2 g; 53
mmol) behandelt. Der Borhydridüberschuß wird durch
Essigsäure
(2 ml) zerstört
und das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert.
Der in Ethylacetat (500 ml) aufgenommene Rückstand wird nacheinander mit
einer 10%igen wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung, mit
Wasser und mit einer mit Natriumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen. Die organische
Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wird in 1,2-Dichlorethan umkristallisiert, um das erwartete Chinolylmethanol,
einen beigen Feststoff, zu ergeben (Schmelzpunkt: 166,5-167°C).
IE
(KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H);
8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).
-
Schritt 13d: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das in Schritt 13c erhaltene Chinolylmethanol mit (+)-EHHOPD
nach der Vorgehensweise von Schritt 1h. Man erhält einen weißen Feststoff.
IR
(KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H);
3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d,
1H); 5,99 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68
(s, 1H).
-
Schritt 13e: (5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Schritt 13d (100 mg; 0,25 mmol) wird in einer Mischung
von Wasser (1,33 ml) und 95%iger Schwefelsäure (1 ml) gelöst. Man
setzt dieser Lösung
Eisen(II)-sulfatheptahydrat (28 mg; 0,10 mmol) und Valeraldehyd
(0,17 ml; 1,60 mmol) zu und kühlt
die gebildete Lösung
mit einem Eisbad. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit
30%igem Wasserstoffperoxid (0,38 ml; 1 mmol) behandelt, während 5
h bei Raumtemperatur gerührt,
mit Wasser (50 ml) verdünnt
und mit Dichlormethan (4 × 50
ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser und
mit einer mit Natriumchlorid gesättigten
wäßrigen Lösung gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird
durch Chroma tographie bei mittlerem Druck (SiO2,
MeOH/CH2Cl2, 5/95)
gereinigt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben (Schmelzpunkt > 275°C).
IR
(KBr): 1656, 1748, 3385 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,85 (t, 3H); 0,94 (t, 3H); 1,47 (q, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,83 (q,
2H); 3,05 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,39
(d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (m, 1H);
8,32 (m, 1H).
-
Beispiel 14: (5R)-12-Benzyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit Phenylacetaldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt 275°C
(Zersetzung)).
IR (KBr): 1656, 1707, 1749 cm–1
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H),
3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,64 (s, 2H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (d, 1H);
5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,37 (s,
1H); 8,15 (t, 1H); 8,31 (t, 1H).
-
Beispiel 15: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit Butyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Verfahrensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt 250°C.
IR
(KBr): 1656, 3425 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d,
1H); 3,15 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52
(d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 8,34 (m, 1H).
-
Beispiel 16: (5R)-5,12-Diethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit Propionaldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Verfahrensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt > 275°C).
IR
(KBr): 1656, 1725, 3308 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,85 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (q,
2H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06
(s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,35 (m, 1H).
-
Beispiel 17: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2-trimethylsilylethyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Schritt 13d wird mit 3-Trimethylsilylpropanol (erhalten gemäß Sarkar,
T.K., und Mitarbeiter, Tetrahedron (1990), Bd. 46, S. 1885) gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt 276°C).
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,14 (s, 9H); 0,86 (m, 5H);
1,83 (q, 2H); 3,07 (m, 3H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H);
5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (m, 2H).
-
Beispiel 18: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
geht mit 3,5-Difluoranilin gemäß den Schritten
13a bis 13c vor und behandelt das auf diese Weise erhaltene Chinolylmethanol
mit (+)-EHHOPD gemäß der Vorgehensweise
des Schritts 1h. man erhält
einen weißen
Feststoff (Schmelzpunkt 227°C
(Zersetzung)).
IR (KBr): 1638, 1748, 3310 cm–1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H);
3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H);
6,03 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,82 (s,
1H).
-
Beispiel 19: (5R)-12-Butyl-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit Valeraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt 190°C).
IR
(KBr): 1657, 1751, 3385 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,86 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,66 (q, 2H); 1,84 (q,
2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53
(d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,78 (d, 1H).
-
Beispiel 20: (5R)-5,12-Diethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit Propionaldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt 255°C.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,33 (t, 3H);
1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,57 (d, 1H), 5,28 (s, 2H);
5,35 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,69 (m,
1H); 7,80 (m, 1H).
-
Beispiel 21: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
(erhalten gemäß der in
der Patentanmeldung PCT WO 97/00876) beschriebenen Vorgehensweise)
wird mit Butyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt 265°C
(Zersetzung)).
IR (KBr): 1590, 1653, 3287 cm–1.
1H-NMR (DMOS-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,06 (t, 3H);
1,73 (q, 2H); 1,82 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,48 (d, 1H);
5,24 (s, 2H); 5,31 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s,
1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).
-
Beispiel 22: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2-trimethylsilylethyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
(5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
(erhalten gemäß der in
der Patentanmeldung PCT WO 97/00876 beschriebenen Vorgehensweise)
wird mit 3-Trimethylsilylpropanol (erhalten gemäß Sarkar, T. K., und Mitarbeiter,
Tetrahedron (1990), Bd. 46, S. 1885) gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben (Schmelzpunkt > 250°C).
IR
(KBr): 1655, 1753, 3420 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,11 (s, 9H); 0,88 (t, 3H); 0,91 (m, 3H); 1,89 (q, 2H); 3,07 (d,
1H); 3,12 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,41
(d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,73 (t, 1H);
7,82 (t, 1H); 8,15 (s, 1H).
-
Beispiel 23: (5R)-12-Butyl-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 2 wird mit Valeraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben
(Schmelzpunkt 235-236°C).
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 0,95 (t, 3H);
1,48 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,85 (g, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,20 (t,
2H); 3,46 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,02
(s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,36 (dd, 1H).
-
Beispiel 24: (5R)-5,12-Diethyl-8-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 2 wird mit Propionaldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,31 (t, 3H);
1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,22 (q, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t,
1H); 7,87 (d, 1H); 8,37 (dd, 1H).
-
Beispiel 25: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit Isopentylmagnesiumbromid gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltenen Chinolon
die Schritt 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an. Man erhält
einen Feststoff (Schmelzpunkt 263°C).
IR
(KBr): 1655, 1743, 3343 cm–1.
1H-NMR
(DMSO-d6, δ):
0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 1,82 (m,
2H); 3,06 (4, 1H); 3,14 (m, 2H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,38
(d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,70 (t, 1H);
7,82 (t, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
-
Beispiel 26: (5R)-5-Ethyl-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit 4-Fluorphenylmagnesiumbromid
gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das gebildete Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 27: (5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit 2,6-Difluorphenylmagnesiumbromid
gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 28: (5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit 3,5-Difluorphenylmagnesiumbromid
gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das gebildete Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 29: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid
gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 30: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit 2,4,6-Trifluorphenylmagnesiumbromid gemäß einer
dem Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 31: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit 2,3,5,6-Tetrafluorphenylmagnesiumbromid gemäß einer dem
Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 32: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt das 2-Aminobenzonitril mit 2,3,4,5,6-Pentafluorphenylmagnesiumbromid gemäß einer dem
Schritt 4a ähnlichen
Vorgehensweise, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 33: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-12(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 4-Fluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d,
1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,52 (t, 2H); 7,60
(t, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,97 (d, 1H).
-
Beispiel 34: (5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 2,6-Difluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 35: (5R)-12-(3,5-Difluorphenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 3,5-Difluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,15 (dd, 2H); 5,37 (d,
1H); 5,50 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 3H); 7,55 (t, 1H); 7,63
(t, 1H); 7,87 (t, 1H); 7,98 (d, – 1H).
-
Beispiel 36: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 37: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 2,4,6-Trifluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 38: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 2,3,5,6-Tetrafluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 39: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4-fluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 2,3,4,5,6-Pentafluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt.
-
Man
wendet auf das erhaltene Chinolon die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise
des oben stehenden Beispiels 1 an.
-
Beispiel 40: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 4-Fluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 41: (5R)-12-(2,6-Difluorphenyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 2,6-Difluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 42: (5R)-12-(3,5-difluorphenyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 3,5-Difluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 43: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 44: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 2,4,6-Trifluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 45: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 2,3,5,6-Tetrafluorphenylmagnesium bromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 46: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 2,3,4,5,6-Pentafluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 47: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-12-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 4-Fluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 48: (5R)-12-(2,6-difluorphenyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
in dem man im Schritt 11b 2,6-Difluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 49: (5R)-12-(3,5-difluorphenyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 3,5-Difluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 50: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(3,4,5-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 51: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,4,6-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 2,4,6-Trifluorphenylmagnesiumbromid verwendet,
und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 52: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 2,3,5,6-Tetrafluorphenylmagnesiumbromid
im Schritt 11b verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer
dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 53: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt die 2-Amino-4,6-difluorbenzoesäure gemäß einer den Schritten 11a bis
11c ähnlichen Vorgehensweise,
indem man im Schritt 11b 2,3,4,5,6-Pentafluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
-
Beispiel 54: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit Butyraldehyd gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 55: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit 4,4,4-Trifluorbutyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen Vorgehensweise
behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 56: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit 4-Methylpentanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 57: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit Hexanal gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 58: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit 3-Phenylpropanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H);
3,02 (m, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 3,51 (m, 2H); 5,01 (dd, 2H);
5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,22 (m, 5H); 7,37 (s,
1H); 7,62 (m, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,40 (m, 1H).
-
Beispiel 59: (5R)-12-Decyl-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit Undecanal gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 60: (5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit 3-Cyclohexylpropanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 61: (5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt von Beispiel 2 wird mit 4,4-Dimethylpentanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 62: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit Butyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 63: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit 4,4,4-Trifluorbutyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 64: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit 4-Methylpentanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 65: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit Hexanal gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 66: (5R)-5-Ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit 3-Phenylpropanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 67: (5R)-12-Decyl-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit Undecanal gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 68: (5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit 3-Cyclohexylpropanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen Vorgehensweise
behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 69: (5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9,10-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Schritts 13d wird mit 4,4-Dimethylpentanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen Vorgehensweise
behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 70: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit Butyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 71: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit 4,4,4-Trifluorbutyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 72: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-isopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit 4-Methylpentanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 73: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-pentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit Hexanal gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 74: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-phenethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit 3-Phenylpropanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 75: (5R)-12-Decyl-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit Undecanal gemäß einer dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 76: (5R)-12-(2-Cyclohexylethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit 3-Cyclohexylpropanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen Vorgehensweise
behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 77: (5R)-12-(3,3-Dimethylbutyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels 18 wird mit 4,4-Dimethylpentanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen Vorgehensweise
behandelt, um den erwarteten Feststoff zu ergeben.
-
Beispiel 78: (5R)-12-Chlor-5-ethyl-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
wendet auf 2,4-Dichlor-3-chinolinethylcarboxylat (erhalten gemäß J. Heterocyclic
Chem., 35, 627 (1998)) die Schritte 1g bis 1h der Vorgehensweise
des oben stehenden Beispiels 1 an.
1H-NMR
(DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H);
5,27 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,41 (s,
1H); 7,86 (t, 1H); 7,97 (t, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,30 (d, 1H).
-
Beispiel 79: (5R)-5-Ethyl-5-hydroxy-12-hydroxymethyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
(5R)-5-Ethyl-12-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
(erhalten gemäß der in
der Patentanmeldung PCT WO 97/00876 beschriebenen Vorgehensweise)
wird mit Methanol gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um das erwartete Produkt zu ergeben.
1H-NMR (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H);
3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (m, 3H); 5,52 (d,
1H); 5,80 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,23
(m, 1H).
-
Beispiel 80: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-isobutyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels wird mit 3-Methylbutanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um das erwartete Produkt zu ergeben.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H); 0,98 (d, 6H);
1,84 (q, 2H); 2,11 (m, 1H); 3,05 (d, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,46 (d,
1H); 5,25 (dd, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39
(s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,37 (m, 1H).
-
Beispiel 81: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-neopentyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Das
Produkt des Beispiels wird mit 3,3-Dimethylbutanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um das erwartete Produkt zu ergeben.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,01 (s, 9H);
1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (dd,
2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60
(m, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,46 (m, 1H).
-
Beispiel 82: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-12-(3-fluorphenyl)-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt 2-Amino-4-fluorbenzoesäure
gemäß einer
den Schritten 11a bis 11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 3-Fluorphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,08 (m, 2H); 5,37 (d,
1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,61
(m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,97 (m, 1H).
-
Beispiel 83: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(4-trifluormethylphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-6]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt 2-Amino-4-fluorbenzoesäure
gemäß einer
den Schritten 11a bis 11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 4-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das gebildete Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d,
1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,52 (t, 2H); 7,60
(t, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,97 (d, 1H).
-
Beispiel 84: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-12-(4-trifluormethoxyphenyl)-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt 2-Amino-4-fluorbenzoesäure
gemäß einer
den Schritten 11a bis 11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 4-Trifluormethoxyphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d,
1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,68
(m, 2H); 7,81 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H).
-
Beispiel 85: (5R)-12-(4-Dimethylaminophenyl)-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt 2-Amino-4-fluorbenzoesäure
gemäß einer
den Schritten 11a bis 11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 4-Dimethylaminophenylmagnesiumchlorid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,84 (q, 2H); 3,04 (s, 6H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,10 (dd,
2H); 5,36 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,40
(s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,01 (t, 1H).
-
Beispiel 86: (5R)-2-[4-(tert-Butyl)phenyl]-5-ethyl-9-fluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
-
Man
behandelt 2-Amino-4-fluorbenzoesäure
gemäß einer
den Schritten 11a bis 11c ähnlichen
Vorgehensweise, indem man im Schritt 11b 4-tert-Butylphenylmagnesiumbromid
verwendet, und das gebildete Aminoketon wird gemäß einer dem Schritt 4b ähnlichen
Vorgehensweise behandelt. Man wendet auf das erhaltene Chinolon
die Schritte 1f bis 1h der Vorgehensweise des oben stehenden Beispiels
1 an.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H);
1,40 (s, 9H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,08 (dd,
2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,60
(m, 3H); 7,69 (d, 2H); 7,89 (m, 1H); 7,96 (m, 1H).
-
Beispiel 87: (5R)-5-Ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-12-propyl-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
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Das
Produkt von Beispiel 18 wird mit Butyraldehyd gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um das erwartete Produkt zu ergeben.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H);
1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,14 (m, 2H); 3,47 (d,
1H); 5,25 (dd, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,07 (s, 1H); 7,38
(s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,78 (m, 1H).
-
Beispiel 88: (5R)-12-(2-Ethoxyethyl)-5-ethyl-9,11-difluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
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Das
Produkt von Beispiel 18 wird mit 3-Ethoxypropanal gemäß einer
dem Schritt 13e ähnlichen
Vorgehensweise behandelt, um das erwartete Produkt zu ergeben.
1H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,05 (t, 3H);
1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,43 (m, 5H); 3,77 (t, 2H); 5,26 (dd,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67
(m, 1H); 7,79 (dd, 1H).
-
Beispiel 89: (5R)-5-Ethyl-9,10,11-trifluor-5-hydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
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Man
geht mit 3,4,5-Trifluoranilin gemäß den Schritten 13a bis 13c
vor und man behandelt das auf diese Weise erhaltene Chinolylmethanol
mit (+)-EHHOPD gemäß der Vorgehensweise
des Schritts 1h, um das erwartete Produkt zu erhalten.
1H-NMR (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,83 (q, 2H);
3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,
1H); 6,03 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,86 (s, 1H).
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Beispiel 90: (5R)-5-Ethyl-9-fluor-5-hydroxy-3,15-dioxo-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-10-yl-trifluormethansulfonat
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(5R)-5-Ethyl-9-fluor-5,10-dihydroxy-4,5,13,15-tetrahydro-1H,3H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-dion
(28 mg, erhalten gemäß der in
der Patentanmeldung PCT WO 98/28304) beschriebenen Herstellung 20)
in Lösung
in wasserfreien DMF (5 ml) wird bei 0°C mit 1,1 Äquivalent Natriumhydrid und
dann mit 1,1 Äquivalent
N-Phenyltrifluorsulfonimid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
während
2 h unter Rühren auf
Raumtemperatur gehalten, dann auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft,
dann wird der Rückstand
mit Ether aufgenommen und durch Filtrieren gewonnen, um das erwartete
Produkt zu ergeben.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0,87 (t,
3H); 1,86 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,40
(d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 8,31 (d, 1H);
8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
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Pharmakologische
Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
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Vorgehensweise
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Man
kultiviert Adenokarzinom-Zellen HT29 des menschlichen Kolon in einer
Monoschicht bei 37°C
in einer feuchten Atmosphäre,
die 95 % Luft und 5 % CO2 enthält, in einem
modifizierten essentiellen Earle-Medium zu 4,5 g/l (Gibco, Paisley,
Großbritannien),
ergänzt
mit 10 % inaktiviertem Kalbs fötusserum,
2 mM Glutamin und 50 μg/ml
Gentamycin (Gibco, Paisley, Großbritannien).
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Etwa
2000 Zellen werden mit dem oben stehenden Kulturmedium in den Vertiefungen
einer Mikroplatte (96 Vertiefungen, flacher Boden) beimpft und während 24
h inkubiert. Lösungen
jedes der Beispiele der Erfindung in N,N-Dimethylacetamid (DMA),
die in dem Kulturmedium so verdünnt
sind, daß die
DMA-Endkonzentration 0,1 % (V/V) beträgt, werden den Kulturen in
der Platte zugesetzt, um Endkonzentrationsbereiche von 1 × 10–13 bis
1 × 10–5 M
zu erreichen, und die Zellen werden während 72 h inkubiert.
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Dann
wird das Markierungs-Reagens WST1 (Boehringer Mannheim, Deutschland)
in jeder Vertiefung mit einer Endkonzentration von 9 % zugesetzt,
und die Zellen werden während
2 h bei 37°C
inkubiert. Dieser Schritt gestattet der mitochondrialen Deshydrogenase
der lebenden Zellen, das orangefarbene Tetrazolium-Salz WST1 in
purpurfarbenes Formazan umzuwandeln. Die erhaltenen gefärbten Lösungen werden
durch Erfassung mit Doppelstrahl (450 und 690 nm) mit Hilfe eines
Mehrschalen-Spektrophotometers mit Abtastung quantifiziert.
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Ergebnisse
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Die
in der folgenden Tabelle angeführten
Ergebnisse sind ausgedrückt
in zu 50 % hemmender Konzentration (IC50,
in nM) begleitet von einem Vertrauensintervall. Die Wirkungen der
Hemmung der Proliferation der Adenokarzinom-Zellen HT29 des menschlichen
Kolon, die mit den erfindungsgemäßen Beispielen
erhalten werden, sind bemerkenswert, wobei diese Wirkungen unerwarteterweise
höher sind
als die Wirkung der Bezugsverbindung, die in der Patentanmeldung
PCT WO 97/000876 beschrieben wird (und der Verbindung IA entspricht,
in der R1 = Et, R2 =
R3 = R4 = R5 = H, R6 = H).
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